于曉迪 李紅巖 李 舸 趙南南 張洪亮

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154000

急性心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生率大大提升，由于當(dāng)今胸痛中心的建立，多數(shù)急性心肌梗死患者可以得到早期診療，但由于患者忽視了后期并發(fā)癥的發(fā)生，這也導(dǎo)致了5年生存率并沒(méi)有得到很好的改善。如今急性心肌梗死后心力衰竭的早期預(yù)測(cè)已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者大量研究，本文通過(guò)對(duì)大量國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)歸納，分別對(duì)miRNA與該疾病的關(guān)系和其他因素對(duì)該疾病的影響進(jìn)行闡述，最后通過(guò)大量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析展望未來(lái)該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)。

1 急性心肌梗死與心力衰竭

心血管疾病是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)死亡的首要原因，其中冠狀動(dòng)脈病變占據(jù)了重要的位置。在心血管疾病中，急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)起到主要作用，其中與發(fā)展成左室重構(gòu)導(dǎo)致心功能障礙和心力衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。AMI是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管管腔狹窄或阻塞，由于不穩(wěn)定斑塊發(fā)生糜爛或破裂，導(dǎo)致循環(huán)中血小板發(fā)生凝聚進(jìn)而導(dǎo)致受累血管閉塞，從而引起的心肌損傷或壞死[1]。然而心肌損傷時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或壞死，可導(dǎo)致AMI后心力衰竭的發(fā)病率增加。盡管與過(guò)去幾十年相比醫(yī)療大有進(jìn)步，但AMI后心力衰竭仍是一個(gè)關(guān)鍵的臨床問(wèn)題。目前，一些體內(nèi)循環(huán)生物標(biāo)記物已經(jīng)被證實(shí)可以預(yù)測(cè)急性心肌梗死后的一些不良心血管事件，如氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和心源性肌鈣實(shí)可以預(yù)測(cè)蛋白(cTns)。然而，最近有研究報(bào)道這些經(jīng)典的心血管疾病診斷標(biāo)記物的預(yù)后價(jià)值有限，其因受肝腎功能、重度感染所影響，AMI早期此標(biāo)記物循環(huán)水平波動(dòng)也較大。因此探尋出一個(gè)具有高度進(jìn)化保守性且特異性高的循環(huán)診斷標(biāo)記物至關(guān)重要。因此早期預(yù)測(cè)AMI后心力衰竭的發(fā)展是必要的，并可能通過(guò)一個(gè)識(shí)別新的診斷標(biāo)記物或輔助檢查指標(biāo)的變化來(lái)改善。事實(shí)上，能夠較早預(yù)測(cè)出AMI后患者的心功能危險(xiǎn)系數(shù)，并與之進(jìn)行分層，進(jìn)而針對(duì)患者個(gè)人進(jìn)行醫(yī)療服務(wù)調(diào)整，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，新型藥物的應(yīng)用，并完善密切隨訪(fǎng)，減少患者再入院情況。因此，AMI后需要一種或多種新型診斷生物標(biāo)記物來(lái)幫助實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)患者生活質(zhì)量。

2 MicroRNA與AMI后心力衰竭

MicroRNA(miRNA)是一種內(nèi)源性非編碼約22個(gè)核苷酸的小RNA，能夠調(diào)節(jié)許多導(dǎo)致翻譯抑制或RNA不穩(wěn)定的基因表達(dá)[2]。1993年Lee在線(xiàn)蟲(chóng)發(fā)育調(diào)控研究中發(fā)現(xiàn)了miRNA，并命名為L(zhǎng)in-4。目前在心力衰竭與miRNA的表達(dá)及功能研究少有在臨床患者中研究，大部分的研究集中于動(dòng)物模型。Tian等人通過(guò)臨床角度對(duì)AMI后HF患者的循環(huán)miRNA水平變化來(lái)進(jìn)行研究，通過(guò)數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果中發(fā)現(xiàn)AMI后HF患者中miRNA-132與正常體檢人群水平相比是降低的，miRNA-31水平升高，并通過(guò)hs-CRP、NT-proBNP等相關(guān)指標(biāo)證實(shí)出與之有相關(guān)性[3]，并且miRNA-132+miRNA-31的聯(lián)合檢驗(yàn)更能提高診斷該疾病的準(zhǔn)確性。Lv等人通過(guò)連續(xù)招募359名符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，入院時(shí)采取血漿標(biāo)本，并在入院期間和AMI后6個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖研究，以左室重構(gòu)為指標(biāo)來(lái)反應(yīng)是否發(fā)生心力衰竭。分為重塑組與非重塑組，并將年齡、性別、總膽固醇、甘油三酯、血壓、糖尿病等基本臨床特征納入實(shí)驗(yàn)研究組別。后由SPSS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件及Logistic回歸模型等多種統(tǒng)計(jì)學(xué)手段分析出：重構(gòu)患者血漿中miRNA-208b及miRNA-34a水平明顯高于對(duì)照組。其研究結(jié)果也將說(shuō)明血漿miR-208b與miR-34a可以作為AMI后心力衰竭的預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。Lin等研究者通過(guò)臨床性試驗(yàn)，在通過(guò)超聲心動(dòng)圖比較分出患病組與健康組，并應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法篩選出8種miRNA，分析AMI后HF患者組與健康體檢對(duì)照組得出的數(shù)據(jù)，揭示AMI后HF組血清miRNA-150明顯低于對(duì)照組。在運(yùn)用受試者工作特征曲線(xiàn)(ROC)時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)應(yīng)用BNP預(yù)測(cè)AMI后HF時(shí)，其AUG面積相比應(yīng)用miRNA-150時(shí)要小很多，而兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)AUG面積達(dá)到最大[5]。此前也曾有報(bào)道稱(chēng)，miRNA-150是通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控介導(dǎo)，達(dá)到預(yù)防心肌損傷、肥厚或纖維化的保護(hù)因子。在心肌梗死大鼠模型中，miRNA-150通過(guò)靶向CXCR4在單核細(xì)胞遷移和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用，從而對(duì)心肌梗死心肌損壞產(chǎn)生保護(hù)作用[6]。另一項(xiàng)研究表明在心肌損傷過(guò)程中miRNA-150作為細(xì)胞死亡的潛在調(diào)節(jié)因子，其與長(zhǎng)鏈非編碼RNAZFAS1相互作用，通過(guò)靶向C反應(yīng)蛋白對(duì)心肌損傷發(fā)揮抗凋亡作用[7]。并且還可通過(guò)下調(diào)血清反應(yīng)因子抵抗心肌肥厚與纖維化。

3 其他因素與心力衰竭

近些年血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值的研究已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注，血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值簡(jiǎn)稱(chēng)PLR，目前在多種疾病中扮演著重要角色。國(guó)內(nèi)外有大量研究報(bào)道其AMI患者血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值有可能影響AMI預(yù)后并預(yù)測(cè)出心力衰竭發(fā)生發(fā)展[8]。由于PLR被多項(xiàng)研究證實(shí)為一種新型炎性標(biāo)志物，可通過(guò)體內(nèi)血小板與淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)比值來(lái)反映其平衡狀態(tài)。AMI患者心力衰竭的發(fā)生率也受其體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)所影響，當(dāng)體內(nèi)中性粒細(xì)胞被激活時(shí)可增加氧自由基水平和分泌過(guò)多的基質(zhì)金屬蛋白酶，從而破壞或?qū)е虏糠中募乃?，因血小板可影響白?xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)一步誘導(dǎo)單核細(xì)胞的黏附、遷移，最終激活中性粒細(xì)胞。從冠狀動(dòng)脈硬化開(kāi)始進(jìn)展到斑塊不穩(wěn)定時(shí)都有淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)。淋巴細(xì)胞可表達(dá)白介素-10，在單核細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶1的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用[9]。馮彩玲等[10]通過(guò)收集232例AMI患者的臨床資料，經(jīng)入院時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo)以及出院后密切跟蹤隨訪(fǎng)來(lái)探討其對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值，經(jīng)過(guò)單因素、多因素回歸分析結(jié)果顯示PLR是AMI患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且其PLR≥169.7可對(duì)AMI后心力衰竭的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)。Toprak等[11]對(duì)急診ST段抬高型心肌梗死接受入院直接行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PPCI)的患者進(jìn)行出院后密切隨訪(fǎng)，探究出高水平PLR可作為PPCI術(shù)后STEMI患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Temiz等[12]在一項(xiàng)研究中也探究出當(dāng)PLR≥144時(shí)可以預(yù)測(cè)溶栓STEMI患者的住院病死率；另一項(xiàng)研究表明甲狀腺激素水平在AMI患者體內(nèi)的變化也可預(yù)測(cè)出該患者的預(yù)后以及心力衰竭的發(fā)生率，體內(nèi)甲狀腺激素水平發(fā)生變化多是被危重癥疾病所影響，如呼吸功能衰竭、休克等多種疾病，其中總T3及游離T3變化最為顯著[13]。目前也有大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在一部分慢性心功能不全患者中 , 甲狀腺功能也會(huì)隨著疾病的發(fā)生發(fā)展而變化，當(dāng)出現(xiàn)慢性心功能不全時(shí)，甲狀腺激素所產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)明顯的下調(diào)情況,多見(jiàn)血 TT3、FT3水平降低,TT4、FT4、TSH水平正常[14]。劉海燕等[15]將募集130例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者作為研究對(duì)象，分組后通過(guò)入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查及出院后密切隨訪(fǎng)得出實(shí)驗(yàn)組的總T3、游離T3和TSH水平明顯低于對(duì)照組,而TT4、FT4無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)也證明TT3、FT3對(duì)AMI后心力衰竭具有一定的預(yù)測(cè)作用。其他可以作為預(yù)測(cè) AMI后心力衰竭的指標(biāo)也被大量學(xué)者相繼報(bào)道出，胡勇軍等[16]采用了收集80例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)3個(gè)月、6個(gè)月和1年時(shí)的肺動(dòng)脈壓力的方法，分析出是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并通過(guò)ROC曲線(xiàn)得出當(dāng)肺動(dòng)脈壓力≥35mmHg(1mmHg=0.133kPa)時(shí)可以作為預(yù)測(cè)AMI后心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，在AMI后心力衰竭的研究中，已證實(shí)有多種因子可以作為早期預(yù)測(cè)，正因目前多種因子所具有的這些潛在的獨(dú)特性質(zhì)，為今后深入研究AMI后心力衰竭的早期診療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。由于能夠及時(shí)判斷出AMI患者預(yù)后，可對(duì)其早期應(yīng)用個(gè)體化治療，以降低LVR和HF的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存質(zhì)量。若是能夠?qū)⑿滦驮\斷標(biāo)記物與傳統(tǒng)經(jīng)典標(biāo)記物相結(jié)合診療，將會(huì)大大提升檢出率。由于目前miRNA分子生物技術(shù)剛剛起步，還有大量的困難需要我們克服，完全應(yīng)用于臨床還需要眾多科研工作者共同努力。