張巖，付玥玥，李麗敏，周晉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

造血干細(xì)胞在細(xì)胞因子等作用下分化為成熟巨核細(xì)胞并釋放血小板。血小板正常范圍為(125～300)×109/L,低于正常值下限即為血小板減少癥。常見的血小板減少的病因有血小板生成減少、血小板破壞增加、血小板成熟障礙等，目前的治療包括控制原發(fā)病、免疫抑制劑、輸注血小板、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等。血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是一種主要由肝臟細(xì)胞產(chǎn)生的肽類細(xì)胞因子，通過Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT)信號(hào)通路作用于巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的每個(gè)階段，是血小板生成過程中最重要的調(diào)節(jié)劑[1-2]。1994年第一代TPO制劑聚乙二醇化人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子問世，但因其將人類TPO中332個(gè)氨基酸截?cái)酁?65個(gè)氨基酸，成為另一種非糖基化的TPO，導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了中和抗體，最終停止試驗(yàn)[3]。2005年第一代TPO制劑重組人TPO上市，重組人TPO與內(nèi)源性TPO氨基酸的結(jié)構(gòu)和功能一致，對(duì)治療血小板減少疾病均有一定效果,但該藥使用存多次注射操作不便、長(zhǎng)期使用價(jià)格昂貴等弊端。2008年第二代TPO受體激動(dòng)劑艾曲波帕、羅米司亭上市，艾曲波帕與內(nèi)源性TPO結(jié)合位點(diǎn)不同，不與其競(jìng)爭(zhēng)受體并協(xié)同TPO發(fā)揮作用,可有效升高血小板計(jì)數(shù)[4]。艾曲波帕目前用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、再生障礙性貧血、丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少，其他疾病應(yīng)用少見?，F(xiàn)就艾曲波帕在血小板減少中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 艾曲波帕的作用機(jī)制

艾曲波帕是一種小分子口服非肽類化合物，與TPO功能相似但結(jié)合位點(diǎn)不同，TPO與TPO受體胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過激活JAK2/STAT1、JAK2/STAT3、JAK2/STAT5、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、Ras/促分裂原活化的蛋白激酶等信號(hào)通路促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化及血小板生成，艾曲波帕與跨膜結(jié)構(gòu)域的TPO受體結(jié)合激活JAK2-STAT3、JAK2-STAT5信號(hào)通路促進(jìn)血小板生成，但不能激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路[5-6]，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路對(duì)血小板聚集功能起重要作用[7]，艾曲波帕不影響血小板聚集等功能。艾曲波帕不與內(nèi)源性TPO競(jìng)爭(zhēng)TPO受體、不產(chǎn)生TPO抗體且能增加TPO的效應(yīng)[8]。羅米司亭是一種TPO模擬肽，與內(nèi)源性TPO競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合巨核細(xì)胞表面的TPO受體，從而起到促進(jìn)血小板生成的作用[9]。雖然這兩種TPO受體激動(dòng)劑均能刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進(jìn)巨核細(xì)胞生成，但有研究表明艾曲波帕對(duì)下游信號(hào)通路的活化能力高于內(nèi)源性TPO及羅米司亭，并可增強(qiáng)巨核細(xì)胞的存活及抗凋亡作用[10]。

2 艾曲波帕的臨床應(yīng)用

2.1ITP ITP是一種自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是血小板生成減少、破壞增加，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少。目前一線治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白沖擊治療，如果患者對(duì)一線治療無效或需要持續(xù)治療被稱為難治性ITP，二線治療包括利妥昔單抗、TPO受體激動(dòng)劑、脾切除、細(xì)胞毒性藥物等。艾曲波帕作為第一種被批準(zhǔn)用于ITP治療的口服血小板受體激動(dòng)劑，因不產(chǎn)生TPO抗體且不影響血小板的聚集和活化,可安全有效地升高血小板而被廣泛應(yīng)用。

?ekdemir等[11]對(duì)285例成人慢性ITP患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整艾曲波帕劑量：起始劑量為50 mg/d,治療2周后，若血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，劑量增加至75 mg/L；若血小板計(jì)數(shù)為(150～250)×109/L，劑量減少至25 mg/d；若血小板計(jì)數(shù)>250×109/L則停藥，共監(jiān)測(cè)8周。結(jié)果顯示，治療總有效率為86.7%(247/285)：60歲以上總有效率為89.7%(61/68)、80歲以上總有效率為83%(10/12)，常見的不良反應(yīng)為頭痛、無力、肝毒性、血栓,在治療過程中患者的膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶會(huì)有短暫性升高，但無須停藥治療。表明艾曲波帕可有效治療成人慢性ITP,治療后的最大血小板計(jì)數(shù)越高，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性越大。

李豪[12]對(duì)兒童慢性ITP患者療效進(jìn)行Meta分析，共納入261例1～17歲的ITP患者，分為189例艾曲波帕與安慰劑對(duì)照組及102例羅米司亭與安慰劑對(duì)照組，艾曲波帕組有效率為62%，其安慰劑為23.5%；羅米司亭組總有效率為77.46%，安慰劑組為12.9%，表明艾曲波帕及羅米司亭治療兒童慢性ITP均有效，羅米司亭的有效率略高于艾曲波帕。羅米司亭在治療過程中不良反應(yīng)較多，如惡心、頭痛、嘔吐等，但不影響臨床治療。艾曲波帕的不良反應(yīng)包括貧血、肝功能損害、牙齦炎等，但未發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化、血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)，艾曲波帕及羅米司亭的不良反應(yīng)無明顯差異，但納入文獻(xiàn)量少，樣本量小，且全部試驗(yàn)地點(diǎn)均在國外，存在地區(qū)局限性，對(duì)于我國的臨床數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步收集及分析。

以上試驗(yàn)證明，艾曲波帕可以安全有效地治療兒童及成人慢性ITP，最常見的不良反應(yīng)為輕度肝功能損害，無須藥物治療，雖然血小板計(jì)數(shù)升高并未促進(jìn)血栓形成，但為了降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，W?rmann[13]建議患者血小板計(jì)數(shù)維持在(50～100)×109/L,無須達(dá)到正常范圍。

2.2骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS) MDS是一種惡性克隆性疾病，其特征是骨髓增生異常、造血功能低下、外周血細(xì)胞減少，有轉(zhuǎn)化為急性白血病的傾向。低危MDS患者血小板減少的發(fā)生率約為12%，高危難治MDS患者的血小板減少發(fā)生率為40%～65%[14]。去甲基化藥物作為MDS的標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物，在化療期間常因?yàn)檠“鍦p少而減量或停用藥物，血小板減少被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立不良的預(yù)后影響因素。

Komrokji[15]將90例低危組患者按2∶1隨機(jī)分為艾曲波帕組(59例)和安慰劑組(31例)(輸注血小板)，艾曲波帕的劑量為50～300 mg/d，治療終點(diǎn)是使用艾曲波帕第24周時(shí)的血小板計(jì)數(shù)>100×109/L、無出血。治療結(jié)束后艾曲波帕組及安慰劑組分別有28例及1例發(fā)生血小板反應(yīng)(48%比3%)。治療過程中艾曲波帕組的出血事件少于安慰劑，證實(shí)該藥治療有效、可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。艾曲波帕組59例患者中4例發(fā)生急性髓系白血病轉(zhuǎn)化、3例發(fā)生細(xì)胞遺傳學(xué)改變：安慰劑組分別為1例和4例，雖然未檢測(cè)到艾曲波帕增加MDS患者進(jìn)展及轉(zhuǎn)化的證據(jù)，但對(duì)于艾曲波帕作為TPO受體激動(dòng)劑是否會(huì)促進(jìn)髓系白血病細(xì)胞上TPO受體發(fā)生增殖導(dǎo)致疾病進(jìn)展等問題，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

Svensson等[16]對(duì)12例高危MDS患者通過艾曲波帕與阿扎胞苷聯(lián)合治療，所有患者血小板計(jì)數(shù)<75×109/L，艾曲波帕劑量為50～200 mg/d，治療3個(gè)周期，治療結(jié)束后9例患者血小板減少得到改善、4例患者達(dá)到完全緩解，當(dāng)艾曲波帕劑量在200 mg/d以內(nèi)時(shí)，無不良反應(yīng)發(fā)生，包括3例有深靜脈血栓病史患者也未出現(xiàn)血栓事件。2例患者因病情需要，藥物劑量增加到300 mg/d,分別出現(xiàn)皮疹及深靜脈血栓，所有患者均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展、骨髓纖維化表現(xiàn)。表明艾曲波帕(每日劑量<200 mg)聯(lián)合阿扎胞苷治療高危MDS患者安全有效，但試驗(yàn)中未檢測(cè)骨髓中網(wǎng)硬蛋白是否增加及其與骨髓纖維化疾病進(jìn)展的關(guān)系，血栓形成與血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系均需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步討論。

另一項(xiàng)研究將29例去甲基化藥物治療失敗的MDS患者分為兩組：A組(7例)采用艾曲波帕單藥治療，B組(22例)采用去甲基化藥物聯(lián)合艾曲波帕治療，艾曲波帕劑量為200 mg/d,連續(xù)治療28 d。結(jié)果顯示，B組1例患者出現(xiàn)細(xì)菌性敗血癥無法納入，共3例血小板減少得到明顯改善，A組有6例、B組15例患者病情穩(wěn)定無反應(yīng)，剩余4例患者在8周內(nèi)疾病有進(jìn)展，28例患者的中位生存為12個(gè)月[17]。艾曲波帕聯(lián)合地西他濱較單純地西他濱治療效果更佳的機(jī)制可能是艾曲波帕主要誘導(dǎo)S期或G0/G1期細(xì)胞周期停滯，而地西他濱阻止S期或G2/M期細(xì)胞周期,艾曲波帕聯(lián)合地西他濱對(duì)細(xì)胞周期停滯具有協(xié)同作用，且艾曲波帕協(xié)同促進(jìn)地西他濱對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)的活性氧類作用，加劇白血病細(xì)胞的死亡[18]。

以上試驗(yàn)表明，艾曲波帕可以安全有效地改善低危、高危、難治MDS患者的血小板減少，隨著疾病進(jìn)展，治療效果逐漸下降。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，艾曲波帕劑量范圍與安全性、有效性的關(guān)系需要進(jìn)一步臨床探究。

2.3再生障礙性貧血 再生障礙性貧血是一種免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭疾病，其特點(diǎn)是骨髓造血抑制、外周血細(xì)胞減少。目前主要治療方法是免疫抑制劑、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢素、造血干細(xì)胞移植等。雖然這些治療方案有很好的效果，但仍存在局限性，如患者不能耐受免疫抑制劑、約有30%的患者經(jīng)抗胸腺球蛋白和環(huán)孢素治療后復(fù)發(fā)、因年齡等因素不能接受造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)等，輸血是最常見的支持治療，長(zhǎng)期輸血帶來許多隱患，安全有效地提高血常規(guī)成為主要問題。艾曲波帕因分子量小于內(nèi)源性TPO,促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖效果更顯著[19]，于2014年被批準(zhǔn)用于治療重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA)。

Yamazaki等[20]對(duì)21例難治性SAA患者給予艾曲波帕治療，所有入組患者治療前平均血小板計(jì)數(shù)為11.5×109/L,并且均接受過一次以上的再生障礙性貧血治療，艾曲波帕劑量25～100 mg/d，觀察6個(gè)月后各系血細(xì)胞改善情況。6個(gè)月后，21例患者中有18例患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中10例患者至少有一系細(xì)胞得以改善。9例患者繼續(xù)治療6個(gè)月，在第12個(gè)月所有患者均有一系以上細(xì)胞的改善。試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎(38.1%)和肝功能異常(28.3%)。輕度不良反應(yīng)較為常見，不影響疾病的治療。另有幾例患者連續(xù)骨髓活組織檢查中的造血干細(xì)胞數(shù)量逐漸趨于正常，驗(yàn)證了NIH試驗(yàn)[21]假設(shè)：艾曲波帕可能通過刺激靜止的干細(xì)胞促進(jìn)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖，從而恢復(fù)骨髓造血，這意味著停用藥物治療后，存在長(zhǎng)期血液學(xué)改善的可能。

Ecsedi等[22]回顧性統(tǒng)計(jì)了134例復(fù)發(fā)/難治的SAA患者，艾曲波帕劑量為25～450 mg/d,藥物的總體有效率為62%，其中17.9%完全緩解、26.8%部分緩解、17.3%最低有效,并未發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞遺傳學(xué)改變,但該項(xiàng)統(tǒng)計(jì)未能顯示SAA患者艾曲波帕劑量與其療效的關(guān)系，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

上述研究證明，艾曲波帕可以增加SAA患者造血干細(xì)胞數(shù)量、改善SAA患者的血液學(xué)完全緩解率[23]，對(duì)SAA患者療效顯著，但艾曲波帕聯(lián)合免疫抑制劑是否可以作為復(fù)發(fā)難治SAA患者的挽救手段及艾曲波帕安全范圍內(nèi)的有效劑量仍需要深入探究。

2.4HSCT HSCT后血小板減少的發(fā)生率為5%～37%[24-25]，與移植相關(guān)死亡率呈正相關(guān)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療指南。移植后血小板減少大體分為兩種：①持續(xù)性血小板減少，HSCT后外周血中除血小板外其余血細(xì)胞均恢復(fù)正常，沒有明確原因的情況下，血小板計(jì)數(shù)≤80×109/L持續(xù)超過3個(gè)月；②繼發(fā)性血小板恢復(fù)失敗，HSCT后無輸血支持下連續(xù)7 d 血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，其后出現(xiàn)連續(xù)7 d以上血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L或需要輸注血小板[26]。

Mahat等[27]總結(jié)了121例造血干細(xì)胞移植后患者應(yīng)用艾曲波帕的治療效果，包括自體移植與同種異體移植，艾曲波帕劑量12.5～150 mg/d。121例患者中有85例在連續(xù)7 d無血小板輸注的情況下，血小板計(jì)數(shù)連續(xù)50 d上升至50×109/L以上，總緩解率為70%。在反應(yīng)者中，有56例為持續(xù)性血小板減少患者，29例為繼發(fā)性血小板恢復(fù)失敗患者,無嚴(yán)重的3或4級(jí)不良反應(yīng)，表明艾曲波帕可安全、有效地治療HSCT后的血小板減少。

移植后血小板減少的主要原因包括巨細(xì)胞病毒感染，移植后巨細(xì)胞感染率約為58.5%[28]。研究表明，艾曲波帕通過鐵螯合作用使細(xì)胞內(nèi)缺少鐵離子，抑制了人巨細(xì)胞病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制，并增加了抗病毒藥物更昔洛韋的抗人巨細(xì)胞病毒活性[29]，這對(duì)移植后血小板減少的治療有重要意義。

上述結(jié)果表明，艾曲波帕對(duì)于移植后血小板減少治療效果良好、安全性高、不良反應(yīng)少。未來需深入研究艾曲波帕對(duì)不同病因(如移植物抗宿主病、配型類別、抗病毒類藥物)導(dǎo)致移植后血小板減少治療的效果。

2.5自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡ITP的發(fā)生率為10%～20%，其發(fā)病機(jī)制與原發(fā)性ITP機(jī)制相似，治療方式也大體相同。Shobha等[30]統(tǒng)計(jì)12例因系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生ITP的患者，所有患者平均血小板計(jì)數(shù)為19×109/L,艾曲波帕治療劑量為50～75 mg/d，所有患者均獲得完全緩解,中位到達(dá)完全緩解時(shí)間為8 d，中位療程為22(10.25～43) d,使用艾曲波帕1個(gè)月后隨訪，平均血小板計(jì)數(shù)為241×109/L，使用艾曲波帕6個(gè)月后隨訪，11例患者的平均血小板計(jì)數(shù)為229×109/L，1例患者的血小板計(jì)數(shù)下降至65×109/L，12例患者中有1例檢測(cè)出狼瘡抗凝物陽性，但未發(fā)生血栓，證明了艾曲波帕治療的有效性，這與González-López[31]對(duì)其他自身免疫疾病的試驗(yàn)結(jié)果一致，且艾曲波帕可以間接減少免疫抑制劑的劑量，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于自身免疫疾病并發(fā)癥包括血栓栓塞，在艾曲波帕治療過程中則需要謹(jǐn)慎的評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)。

2.6慢性肝臟疾病 慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少是一個(gè)常見問題，發(fā)病率為0.16%～45%，主要與自身免疫原性、骨髓抑制、脾功能亢進(jìn)有關(guān)。血小板減少的丙型病毒性肝炎患者難以開始抗病毒治療，所以安全有效地提高丙型病毒性肝炎患者的血小板計(jì)數(shù)成為重要問題，目前艾曲波帕已被批準(zhǔn)用于慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少的治療。

國外一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)130例因慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者血小板計(jì)數(shù)<50×109/L,艾曲波帕起始劑量為25 mg/d,每2周以25 mg增量調(diào)整劑量，終點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)為(50～100)×109/L，其中111例患者治療有效，研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少患者，骨髓抑制、脾切除是艾曲波帕治療無效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在使用艾曲波帕前應(yīng)進(jìn)行骨髓檢查，尤其是脾切除患者[32]。

一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)選取了1 520例慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少患者并給予艾曲泊帕治療，隨機(jī)按2∶1分為艾曲波帕組和安慰劑組，治療終點(diǎn)為第24周時(shí)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，治療結(jié)束后Enable-1組艾曲波帕與安慰劑組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為23%(103/450)、14%(32/232),Enable-2組艾曲波帕與安慰劑組分別為19%(96/506)、13%(33/253)，艾曲波帕組明顯優(yōu)于安慰劑組；兩組不良反應(yīng)相似，但艾曲波帕組肝功能失代償及血栓發(fā)生率高于安慰劑組[33]，表明艾曲波帕可以有效治療慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致的血小板減少，并使之能夠接受抗病毒治療。但是艾曲波帕對(duì)慢性丙型病毒性肝炎導(dǎo)致血小板減少患者肝功能的影響強(qiáng)度及是否增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)需要深入研究。

3 小 結(jié)

艾曲波帕作為一類小分子口服TPO受體激動(dòng)劑，與第一代TPO模擬肽不同，不產(chǎn)生TPO抗體，可安全有效地應(yīng)用于ITP及各種原因繼發(fā)性的血小板減少。艾曲波帕不僅可以升高血小板計(jì)數(shù)，還可增加造血干細(xì)胞數(shù)量，對(duì)造血干細(xì)胞移植后血小板減少的治療極為重要。但是艾曲波帕作為TPO受體激動(dòng)劑，是否會(huì)促進(jìn)髓系白血病細(xì)胞表達(dá)的TPO受體，繼而促進(jìn)髓系白血病進(jìn)展以及艾曲波帕嚴(yán)重的不良反應(yīng)(包括骨髓纖維化和血栓形成)，如何在劑量范圍內(nèi)達(dá)到最大的有效性且避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)，仍需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。