張增瑞 劉小燕 張 潔 馬 麗 付文廣 江 鳳 陳正君

研究者發(fā)起的臨床研究(investigator-initiated clinical trial,IIT)是指由研究者作為申辦方主導(dǎo)發(fā)起的臨床研究，其研究范圍通常是制藥企業(yè)申辦的研究(industry-sponsored trial,IST)未涉及的領(lǐng)域，例如上市藥物新用途、診斷或治療手段比較、罕見病研究等，高質(zhì)量的IIT可為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)[1-2]。同IST相比，IIT形式更加復(fù)雜，倫理跟蹤審查更為困難。本文就IIT的倫理跟蹤審查進行探究。

1 IIT倫理跟蹤審查的意義

倫理跟蹤審查[2]是指倫理委員會為了充分保護受試者的權(quán)益，對已經(jīng)通過初始審查的項目，按照倫理準則進行的倫理學(xué)審查、評價和監(jiān)督的過程[3]，是保護臨床研究受試者權(quán)益的核心環(huán)節(jié)。自從 2015年7月22日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告以來[4]，國內(nèi)各藥物臨床試驗機構(gòu)均加大了IST的管理，在臨床試驗機構(gòu)資格認定和復(fù)核檢查等活動中對倫理跟蹤審查和監(jiān)管狀況都有檢查要求，因此其倫理跟蹤審查狀況相對有保障。而IIT由于缺乏強硬的倫理跟蹤審查要求，研究者又缺乏重視，其倫理跟蹤審查狀況不容樂觀。

2 IIT倫理跟蹤審查的實施難點及原因分析

2.1 法律法規(guī)和政策支持不足

雖然原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》要求涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究均需進行倫理跟蹤審查，但該法規(guī)尚不夠完善[5-6]。該辦法考慮的重點是IST，如新藥、新的診斷試劑或新的醫(yī)療器械，這幾種研究對前置于倫理審查的科學(xué)性審查無需過多考慮(如具備國家藥品監(jiān)督管理局的《藥物臨床試驗批件》)，而對IIT的科學(xué)性審查未做具體規(guī)定，現(xiàn)有IIT的科學(xué)性監(jiān)管松懈。此外，近年來國家和省級的藥品監(jiān)督管理部門對IST加強了倫理監(jiān)管，如筆者所在醫(yī)院倫理委員會每年均會接受四川省藥品監(jiān)督管理局的現(xiàn)場檢查，IST的倫理跟蹤審查情況是檢查重點內(nèi)容。而省衛(wèi)健委對倫理工作的要求并無實施細則和有效的檢查手段，各單位倫理委員會對IIT的跟蹤審查重視度不夠。

2.2 審查標(biāo)準參差不齊

我國的相關(guān)法規(guī)僅規(guī)定臨床研究應(yīng)進行跟蹤審查，雖然一些地區(qū)(如上海、重慶)建立了倫理審查標(biāo)準，但未從國家層面提出具體的操作規(guī)范[7-8]。各倫理委員會雖然建立了自己的標(biāo)準操作規(guī)程，但更傾向于IST的跟蹤審查，而各倫理委員會對IIT的審查方式、審查要素、審查意見等的差異較大。例如：IIT的跟蹤審查形式相對單一，主要是被動的跟蹤審查，僅僅由研究者提供研究報告，倫理委員會極少進入現(xiàn)場進行監(jiān)督，對于項目存在的風(fēng)險未能及時發(fā)現(xiàn)。此外，IST申辦方多在項目實施前購買了保險，而IIT申辦方為研究者，因資金等原因，很少購買保險，倫理委員會在跟蹤審查中承擔(dān)壓力較大。同IST相比，IIT知情同意的簽署問題較多。李會娟等[9]對北京市三甲醫(yī)院的IIT的調(diào)查顯示，有43.4%的知情同意書存在簽署問題，其中24.8%的研究未簽署知情同意書，可見IIT的跟蹤審查狀況不容樂觀。

2.3 倫理培訓(xùn)不到位，委員審查能力欠缺

藥物臨床試驗要求研究者必須接受藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)培訓(xùn)，但基于倫理專題培訓(xùn)的內(nèi)容則較為缺乏。雖然國家藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院等部門會定期舉行倫理培訓(xùn)，但其主要是針對IST的培訓(xùn)，培訓(xùn)對象主要為倫理委員會委員及秘書。而國家及省級衛(wèi)生管理部門以及相關(guān)法規(guī)對IIT的倫理培訓(xùn)未做出硬性要求，研究者及倫理委員的倫理知識無法滿足實際需求。研究者在通過倫理初始審查并獲得倫理批件后，對倫理跟蹤審查的配合度降低，主動申請跟蹤審查的意識不強。

2.4 跟蹤審查工作量大，缺乏激勵措施

近年來IIT越來越受到國家和地方的關(guān)注，跟蹤審查材料越來越多。同國外相比，我國的倫理審查制度建立時間較短，只有部分倫理委員會配備了專職秘書，而配備專門工作人員的倫理委員會更是缺乏，面對逐年遞增的倫理跟蹤審查需求，人力資源及硬件設(shè)備的缺乏導(dǎo)致審查效率低下。另外，同IST相比，IIT審查缺乏相應(yīng)的經(jīng)費支持，倫理委員往往是“義務(wù)勞動”，倫理委員面對龐大的跟蹤審查工作積極性不足。管理部門面對龐大的工作而得不到相關(guān)的激勵，也容易使該類項目在部分醫(yī)療機構(gòu)的科研管理部門和藥物臨床試驗機構(gòu)之間出現(xiàn)互相推諉的現(xiàn)象。

2.5 信息化平臺欠缺

在IIT的跟蹤審查過程中，年度/定期進展報告是一項重要內(nèi)容。隨著IIT的大量增長，這部分的工作也越來越大。僅通過人工的電話、短信、郵件等傳統(tǒng)方式需占用辦公室人員的大量時間，費時費力，且容易出現(xiàn)遺漏。此外，在IIT的倫理跟蹤審查中，常常存在報告書寫不規(guī)范的問題，如嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)報告、年度進展報告，因此亟需信息化平臺對報告的書寫進行規(guī)范。

3 對策思考

3.1 規(guī)范頂層制度設(shè)計

目前各國對IIT的意義日益重視。跟蹤審查是倫理監(jiān)管的重要手段，其意義甚至超過了初始審查，迫切需要國家層面采取措施提高各方對IIT倫理跟蹤審查重要性的認識，并成立人體研究保護辦公室類似的機構(gòu)來對IIT進行監(jiān)管，以改變跟蹤審查流于形式的基本狀況[10]。

3.2 規(guī)范倫理跟蹤審查程序

目前IIT的倫理審查的工作重心是初始審查。IIT因上級倫理監(jiān)督不足，各方不夠重視，同時又缺乏國家層面的標(biāo)準操作流程，各醫(yī)院的倫理委員會都是按照自身相關(guān)規(guī)定來進行跟蹤審查，審查決策不免帶有主觀性。因此應(yīng)當(dāng)從國家層面建立IIT的倫理跟蹤審查操作指南，明確審查要求、審查要點、審查流程等關(guān)鍵要素，同時加強倫理跟蹤審查的獨立性。

3.3 加強倫理培訓(xùn)，提高研究者倫理意識和自律

在現(xiàn)實中僅靠研究者往往是不夠的。倫理委員會承擔(dān)著臨床研究“守門人”的角色，不僅應(yīng)當(dāng)做好倫理審查和倫理監(jiān)督工作，還應(yīng)加強在醫(yī)學(xué)倫理培訓(xùn)中的作用。首先要建立完善的倫理培訓(xùn)制度，可通過課堂講座、網(wǎng)絡(luò)互動、案例討論等不同的形式來實施，其次可利用崗前培訓(xùn)、住院醫(yī)師規(guī)范化教育等不同平臺開展醫(yī)學(xué)倫理教育，以達到提高研究者的倫理意識的目的。此外，醫(yī)學(xué)作為專業(yè)化程度極高的領(lǐng)域，受試者在臨床研究中處于相對弱勢的地位，維護自身權(quán)益的能力受到限制，因此，迫切需要提高研究者的倫理自律[11]。在IIT的跟蹤審查中，通過強化倫理培訓(xùn)，從而提高研究者的倫理意識和自律，以促進倫理跟蹤審查的順利實施。

3.4 加強倫理委員會建設(shè)

倫理委員會秘書是各方的聯(lián)絡(luò)樞紐，其角色在跟蹤審查中尤為重要。在IIT的實施中，研究者很難配備臨床協(xié)調(diào)員，在跟蹤審查相關(guān)材料的書寫上往往不夠規(guī)范。這加重了倫理委員會秘書的工作。因此，為保障項目的規(guī)范實施，倫理委員會應(yīng)當(dāng)配備專職秘書。此外，醫(yī)院應(yīng)當(dāng)保證倫理委員會具有完善的辦公室設(shè)施和檔案儲存點，這是倫理委員會運行的基本保障。倫理委員多數(shù)都是各個學(xué)科的帶頭人或者科室主任，出席會議實屬不易。因此，建議倫理委員會在委員的設(shè)置過程中，可在對倫理委員會工作感興趣以及可以兼顧自身工作和倫理委員會工作的人員中選擇，同時，對于IIT醫(yī)院應(yīng)當(dāng)適當(dāng)給予一些激勵措施。

3.5 搭建倫理信息化平臺

目前全國已有多家醫(yī)院使用了倫理審查信息化管理系統(tǒng)，通過建立倫理信息化平臺，使用平臺代替人力提醒研究者及時提交進展報告，規(guī)范書寫SAE報告、年度進展報告等工作，可大量節(jié)約人力資源同時避免遺漏，使倫理跟蹤審查工作更加精準、高效、便捷。

4 總結(jié)及展望

IIT的倫理跟蹤審查工作作為倫理委員會工作的一個薄弱環(huán)節(jié)，應(yīng)得到更多的關(guān)注。這是保護受試者權(quán)益的重要措施，也是倫理委員會審查能力的重要體現(xiàn)，同時也能更好地對研究者進行保護。因此，應(yīng)學(xué)習(xí)國際先進經(jīng)驗，同時結(jié)合我國工作實際，通過各方共同努力來規(guī)范IIT的跟蹤審查工作，進而提高臨床研究的質(zhì)量，促進醫(yī)學(xué)研究健康發(fā)展。