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產(chǎn)前診斷中HNF1β基因與胎兒腎異常關(guān)系的研究

2020-02-16 20:24:22孫婷婷張萍萍綜述李亞麗審校
關(guān)鍵詞:腎囊腫腎小管羊水

孫婷婷,張萍萍綜述,李亞麗審校

0 引 言

在胚胎發(fā)育過(guò)程中,妊娠11~14周時(shí),體節(jié)外側(cè)的中胚層分化成胎兒的泌尿系統(tǒng),泌尿系統(tǒng)是發(fā)現(xiàn)胎兒先天性畸形發(fā)生率較高的系統(tǒng)之一,如果處理不及時(shí)會(huì)影響胎兒發(fā)育,增加出生胎兒畸形率,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān),所以提高產(chǎn)前診斷的效率意義重大,在泌尿系統(tǒng)中,腎在胎兒正常發(fā)育的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用,腎的發(fā)育是在第3~10周,如果在這個(gè)時(shí)間段出現(xiàn)異常,將會(huì)導(dǎo)致多種多樣的腎先天畸形;另外,妊娠10周以后羊水的主要來(lái)源是腎產(chǎn)生的尿液,在14周左右,腎將維持整個(gè)孕期液體的容量,如果腎在結(jié)構(gòu)和(或)功能方面出現(xiàn)異常,有可能出現(xiàn)羊水過(guò)少而影響胎兒肺的發(fā)育[1]。胎腎異常的超聲表現(xiàn)以腎積水(或腎盂增寬)、腎多囊性病變以及腎發(fā)育不良較為常見(jiàn),其中10.1%的產(chǎn)前超聲顯示泌尿系統(tǒng)異常的胎兒中具有陽(yáng)性遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果,腎異常的種類不同,預(yù)后也不相同,嚴(yán)重的胎兒將無(wú)法存活。因此產(chǎn)前診斷胎腎異常變的尤為重要,可以為臨床診斷提供信息,為胎兒的父母提供選擇依據(jù)。致使泌尿系統(tǒng)畸變的機(jī)制比較多,其中的染色體異常以及基因突變起著重要的作用[2]。

HNF1β基因在肝、腎、生殖道、胰腺、消化道和腦的胚胎發(fā)育上發(fā)揮著非常重要的作用,其中該基因所致的腎方面的疾病較為常見(jiàn),腎疾病中腎的多發(fā)囊腫相對(duì)多見(jiàn)。HNF1β定位于染色體17q12上,可以調(diào)節(jié)腎上皮細(xì)胞的功能以及發(fā)育;HNF1β作為一種同源域的轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)腎、胰腺、肝以及其他上皮組織特異性的基因表達(dá),在調(diào)節(jié)成人腎方面,HNF1β只在形成集合管和腎小管的上皮細(xì)胞中表達(dá)。HNF1β基因在發(fā)育中的腎也起作用,在胎兒腎中表達(dá)能夠幫助腎單位以及它的分支、輸尿管芽產(chǎn)生腎收集系統(tǒng),是輸尿管芽早期分化的必須因子,對(duì)于腎小管功能以及正常腎的發(fā)育極其重要。在處于發(fā)育過(guò)程中的小鼠腎HNF1β消融能夠抑制輸尿管芽的分支形態(tài)形成,對(duì)腎單位的形成以及腎發(fā)生造成破壞。在人類發(fā)育中,HNF1β基因的突變被當(dāng)作一種常染色體顯性遺傳病,又被稱作年輕人的成熟型糖尿病;該基因由9個(gè)外顯子組成,全長(zhǎng)大約23.8kb。HNF1β基因突變包括移碼突變、整碼突變、無(wú)義突變及錯(cuò)義突變,該基因缺失和突變與廣泛性的腎異常有關(guān)[3-4]。

1 HNF1β基因發(fā)揮作用的機(jī)制

HNF1β基因在胎腎中表達(dá),在胚胎腎發(fā)育的多個(gè)階段,包含有腎發(fā)生、分支形態(tài)形成、腎小管和腎單位的形成都需要該基因的參與。HNF1β基因可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路、參與胎兒腎的腎小管以及腎單位節(jié)段的形成,HNF1β基因突變可致囊性腎疾病。

1.1HNF1β基因能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路比如:HNF1B基因可以轉(zhuǎn)錄激活鈣敏感腺苷酸環(huán)化酶AC5以及磷酸二酯酶pde4c結(jié)合構(gòu)成的復(fù)合物中的多囊蛋白-2鈣通道抑制環(huán)磷酸腺苷依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);在以上對(duì)HNF1β靶基因的研究分析過(guò)程中,Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是呼聲最高的一種途徑。Wnt屬于一種分泌糖蛋白,在干細(xì)胞更新、胚胎發(fā)育、細(xì)胞存活、分化以及增殖等方面起著關(guān)鍵的作用。通過(guò)全基因研究分析揭示了HNF1β基因能夠與β-catenin/LEF染色質(zhì)結(jié)合直接競(jìng)爭(zhēng)抑制Wnt靶基因的相關(guān)機(jī)制[4]。Wnt信號(hào)通路也參與了急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)向慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)的轉(zhuǎn)變,研究發(fā)現(xiàn)在腎發(fā)育過(guò)程中,腎發(fā)育完成后,Wnt配體的表達(dá)減少,典型的Wnt信號(hào)通路會(huì)受到抑制,相反的,在損傷過(guò)程中,間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞均表達(dá)Wnt信號(hào),而慢性過(guò)表達(dá)Wnt信號(hào)會(huì)誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞及間質(zhì)纖維化的增殖,可導(dǎo)致AKI向CKD進(jìn)展[5]。

1.2HNF1β基因?qū)诵」艿挠绊慔NF1β基因是腎小管生成并發(fā)揮功能的重要調(diào)節(jié)因子。模式生物斑馬魚(yú)已經(jīng)廣泛用于腎發(fā)育及腎疾病的研究中,斑馬魚(yú)腎細(xì)胞組成、結(jié)構(gòu)及功能均與人類腎相似,另外,斑馬魚(yú)腎發(fā)育較快且基因編輯技術(shù)成熟,是腎發(fā)育及腎疾病研究的理想生物。對(duì)斑馬魚(yú)的胚胎腎進(jìn)行研究,進(jìn)一步了解斑馬魚(yú)腎發(fā)育過(guò)程中HNF1β起的作用,HNF1β基因通過(guò)調(diào)節(jié)編碼溶質(zhì)載體(solute carrier,SLC)上游影響近端小管的功能。SLC基因能夠編碼各種溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體,比如:氨基酸、糖、脂肪酸、磷酸鹽、肽、肉堿以及硫酸鹽,SLC基因有超過(guò)基因總數(shù)的四分之一在近端小管中表達(dá)。因此,HNF1β基因是近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能的主要調(diào)節(jié)因子,在HNF1β基因缺陷的動(dòng)物中,近端小管特異性基因表達(dá)缺失或減少。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚(yú)與哺乳動(dòng)物在近端小管功能方面具有相似的保守性,并證實(shí)斑馬魚(yú)可以當(dāng)作哺乳動(dòng)物有關(guān)近端小管生理相關(guān)模型[6-7]。

1.3HNF1β基因參與腎節(jié)段的形成Notch以及Wnt都參與腎單位模式的建立,缺乏Wnt4的腎小泡不能形成S形小體,HNF1β基因只限于S形小體的內(nèi)側(cè)段,在已形成的腎單位中消除該基因?qū)?dǎo)致Notch調(diào)節(jié)因子Jag以及Dll1下調(diào),然后導(dǎo)致內(nèi)側(cè)腎單位節(jié)段以及近端腎節(jié)段明顯丟失[8]。

1.4NHF1β對(duì)腎囊腫形成的機(jī)制HNF1β在胚胎腎中表達(dá),腎的發(fā)育過(guò)程兩個(gè)主要的細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和相互作用:后腎間充質(zhì)以及輸尿管芽;囊性腎的囊腫來(lái)自所有腎單位的收集系統(tǒng)和腎節(jié)段;通過(guò)條件滅活輸尿管芽以及其衍生物來(lái)檢測(cè)HNF1β在腎分支中的功能,發(fā)現(xiàn)HNF1β的缺失對(duì)處于有絲分裂細(xì)胞期間的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)也有影響。HNF1β不僅要在尖端區(qū)域而且在輸尿管芽干細(xì)胞都是維持細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸,用來(lái)促進(jìn)收集系統(tǒng)和上皮細(xì)胞的正常組織的進(jìn)一步分化。正常情況下HNF1β在發(fā)育的腎單位以及輸尿管芽的分支中均可檢測(cè)出,但是當(dāng)HNF1β發(fā)生突變后,HNF1β只在發(fā)育中的腎單位中檢測(cè)到。在小鼠的胚胎模型中,HNF1β在小鼠胚胎第9.5天沃爾夫管上皮表達(dá),并且貫穿于腎后期的分支輸尿管芽的表達(dá)發(fā)育。HNF1β通過(guò)調(diào)節(jié)Pax-2以及Ret/GDNF/Wnt11自調(diào)節(jié)環(huán)對(duì)腎分支的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用。人類HNF1β基因突變可形成囊性腎疾病,其中有多囊性發(fā)育異常腎、腎囊腫和糖尿病、常染色體顯性遺傳的腎小管間質(zhì)疾病以及腎小球囊性腎病,HNF1β基因被認(rèn)為是多囊性腎病(polystic kidney disease,PKD)的修飾基因。根據(jù)全基因組染色質(zhì)結(jié)合分析表明,HNF1β基因可以直接調(diào)節(jié)已知PKD基因的表達(dá),比如:多囊腎肝病、PKD2和參與PKD發(fā)病的基因,HNF1β基因調(diào)控一個(gè)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后網(wǎng)絡(luò),在腎囊腫發(fā)生中起到中心作用[9]。

2 HNF1β基因突變致胎兒腎表型異常

HNF1β基因最初被鑒定為成人型糖尿病(maturity onset diabetes in young,MODY)的疾病基因,隨后對(duì)MODY家族的臨床觀察及研究中發(fā)現(xiàn)該基因與腎疾病有著更密切的關(guān)系,在那之后一系列與該基因相關(guān)的表型被相繼報(bào)道出來(lái),比如:肝和腸道的異常、自閉癥、癲癇和原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)等等。HNF1β最常見(jiàn)的突變是17q12染色體微缺失發(fā)生的全基因缺失[4,10]。HNF1β基因突變包括基因內(nèi)突變,還包括大基因組重排和全基因組缺失,該基因在人類中的突變有三分之一是全基因缺失。檢測(cè)方法必須采取專門的技術(shù)測(cè)量拷貝數(shù)變異[11]。與HNF1β基因相關(guān)的疾病是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳病,其臨床表型存在異質(zhì)性,腎受累為最常見(jiàn)的特征,其中腎囊腫的表現(xiàn)較為多見(jiàn)。

2.1胎腎強(qiáng)回聲胎兒期HNF1β基因缺陷所致腎超聲表現(xiàn):①一側(cè)強(qiáng)回聲腎體積正常伴對(duì)側(cè)腎囊性結(jié)構(gòu)生成并伴體積增大;②雙側(cè)腎呈強(qiáng)回聲但體積正常,伴或不伴腎皮質(zhì)囊性結(jié)構(gòu)。由于此類疾病可有無(wú)家族遺傳病史的新發(fā)基因突變病例,患者及其家屬可出現(xiàn)多種多樣的臨床表現(xiàn),因此診斷HNF1β腎病具有重要意義。HNF1β腎病診斷標(biāo)準(zhǔn):①主要標(biāo)準(zhǔn)包括 腎發(fā)育不良伴多囊改變 胎兒期雙腎回聲增強(qiáng) 腎缺如 不明來(lái)源的囊腫 腎萎縮。②次要標(biāo)準(zhǔn)包括 膀胱輸尿管返流 異位腎 腎積水。③腎外癥狀包括 低鉀血癥 低鎂血癥 糖尿病 肝功能異常 氮質(zhì)血癥。④家族陽(yáng)性病史 泌尿生殖系統(tǒng)畸形 腎功能異常 痛風(fēng) 糖尿病或胰腺外分泌異常。如果患者同時(shí)具有兩個(gè)及以上的主要癥狀,可直接確診HNF1β腎病[12-13]。

2.2先天性腎畸形人類的泌尿道以及腎的發(fā)育對(duì)基因的反應(yīng)比較敏感,結(jié)構(gòu)基因組異常越來(lái)越被當(dāng)作導(dǎo)致先天性畸形的重要原因。先天性腎和尿路畸形(congenital kidney and urinary tract malformation,CAKUT)患者的總體腎存活率較低,常常導(dǎo)致胎兒發(fā)育終止、新生兒死亡以及兒童慢性腎疾病。該疾病早期改變表現(xiàn)不明顯不容易被發(fā)現(xiàn),只要出現(xiàn)臨床表現(xiàn)往往已經(jīng)有腎功能的損害,嚴(yán)重的需要進(jìn)行透析治療更甚的需要腎移植,給患兒以及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)造成巨大傷害。因此,CAKUT的預(yù)防應(yīng)該從孕期開(kāi)始,做到早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)和處理[14]。

CAKUT臨床表現(xiàn)多種多樣,比如:腎積水、馬蹄腎、異位腎、腎缺如、多囊性腎發(fā)育不良等等。國(guó)外研究資料顯示各種原因造成的腎積水是CAKUT的常見(jiàn)重要類型[11]。Duval Hélène等[15]為了研究染色體17q21.3上的HNF1β突變對(duì)胎兒的影響,對(duì)20例胎兒的臨床資料、尸檢報(bào)告、遺傳學(xué)及超聲表現(xiàn)進(jìn)行分析得出結(jié)果。胎兒腎尸檢大體表現(xiàn)出皮質(zhì)囊腫以及單側(cè)或雙側(cè)腎增大、腎重量異常以及發(fā)育不全。

25%的腎損害與CAKUT有密切關(guān)系,鏡下表現(xiàn)為以腎發(fā)育不良和腎小球囊性腎為主,這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了對(duì)于患有CAKUT的胎兒中HNF1β突變占有非常重要的地位。由于CAKUT的基因型以及表型的異質(zhì)性再加上不完全外顯的特點(diǎn)使遺傳學(xué)診斷存在一定程度的挑戰(zhàn)性;CAKUT屬于最常見(jiàn)的發(fā)育障礙,10%的CAKUT病例需要HNF1β負(fù)責(zé)[15-16]。CAKUT病例所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)與pAX2以及HNF1β基因突變有密切關(guān)系,其中HNF1β突變跟囊性腎關(guān)系更為密切,該結(jié)論跟Ulinski等人的研究結(jié)果類似,而pAX2的突變與腎功能減退較為相關(guān),HNF1β和PAX2基因是屬于導(dǎo)致CAKUT的最常見(jiàn)致病基因。目前,PAX2以及HNF1β基因是篩查CAKUT病人基因突變的主要基因[17]。

2.2.1多囊腎疾病HNF1β基因缺陷導(dǎo)致的先天性腎表型異常中多囊腎疾病是常見(jiàn)的重要類型,胎兒腎囊腫可經(jīng)過(guò)產(chǎn)前診斷中超聲檢查檢測(cè),與HNF1β在小鼠胎腎發(fā)育中重要作用相似,人類HNF1β突變與腎發(fā)育出現(xiàn)異常(其中一些病例表現(xiàn)出囊性腎)存在因果關(guān)系。在HNF1β基因突變的人群中觀察到的囊性腎病與常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)類似。ADPKD影響著1/400-1/1000的活產(chǎn)兒,是發(fā)展成為腎功能衰竭的最多見(jiàn)的單基因病。通常ADPKD被當(dāng)作一種遲發(fā)性疾病,在過(guò)去ADPKD被認(rèn)為是“成人”的多囊性腎病,由于腎囊腫的出現(xiàn)以及擴(kuò)展在子宮內(nèi)就已經(jīng)開(kāi)始,ADPKD 不應(yīng)該再被當(dāng)作成人發(fā)病。50%的ADPKD患者會(huì)發(fā)展成為終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD),對(duì)于ADPKD的診斷,ADPKD在兒童的診斷存在局限性,充滿挑戰(zhàn)。目前對(duì)于15歲以下的兒童尚沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),有陽(yáng)性家族史以及有臨床表現(xiàn)的高危兒童可以進(jìn)行影像學(xué)檢查來(lái)幫助診斷,但是,對(duì)有些病例的診斷需要借助基因評(píng)估。

HNF1β已經(jīng)被認(rèn)為是人類ADPKD的候選修飾基因,解剖方面的損傷被認(rèn)為是ADPDK患者向ESRD發(fā)展的一個(gè)有力并且獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明腎損傷開(kāi)始于胎腎第一個(gè)腎囊腫的形成,雖然ADPKD的產(chǎn)前表現(xiàn)是罕見(jiàn)的,但其發(fā)病與HNF1β具有相關(guān)性[18]。

2.2.2腎發(fā)育不良中HNF1β基因雜合類型腎清除廢物、過(guò)濾血液以及參與體內(nèi)電解質(zhì)的平衡。HNF1β是腎小管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,先天性腎發(fā)育不良是遺傳改變引起的,其中HNF1β基因突變是最常見(jiàn)的原因。進(jìn)行深入研究提取馬蹄腎患者DNA擴(kuò)增后進(jìn)行基因測(cè)序,用限制性核酸內(nèi)切酶判斷變異體是純和體還是雜合體,結(jié)果證明了存在HNF1β雜合遺傳變異體[19]。根據(jù)HNF1β突變屬于雜合子突變,運(yùn)用全外顯子序列測(cè)定可以對(duì)HNF1β基因進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)出HNF1β基因內(nèi)有一個(gè)大小約4 bp的新雜合子,此類突變被認(rèn)為是致病性的突變,該突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)移碼出現(xiàn)異常,進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的翻譯[20]。

3 HNF1β基因突變可導(dǎo)致羊水的異常

HNF1β突變對(duì)腎的影響是顯著的,但是變化不定,從腎發(fā)育不全伴完全腎結(jié)構(gòu)畸變到小的腎小球囊腫;HNF1β突變通過(guò)對(duì)胎腎的改變而對(duì)羊水產(chǎn)生影響。雖然在大多數(shù)病例HNF1β突變有關(guān)的產(chǎn)前胎兒腎異常中羊水體積是表現(xiàn)正常,但也有出現(xiàn)嚴(yán)重的羊水過(guò)多或羊水過(guò)少;羊水過(guò)多是羊水的過(guò)度積累,羊水指數(shù)在胎齡的95%及以上,羊水過(guò)多易出現(xiàn)在伴有胎兒多尿的腎小管的異常(比如產(chǎn)前的Bartter綜合征)、胎兒母親糖尿病控制不良、胃腸畸形、胎兒貧血、胎兒水腫以及神經(jīng)肌肉疾病等等。有相關(guān)研究報(bào)告在攜帶HNF1β基因突變的胎兒觀察到羊水過(guò)多發(fā)生在妊娠中晚期,這些胎兒腎表現(xiàn)為雙側(cè)腎不典型增生并伴有腎小管和腎小球微囊[21]。

HNF1β編碼肝細(xì)胞核因子1β,在胎兒腎發(fā)生中的腎小管以及輸尿管芽的發(fā)育具有顯著作用。不同腎畸形預(yù)后也不同,對(duì)于多囊性腎病變?cè)谠衅诨蛘咛撼錾院竽夷[可以縮小亦有可能消失,還有些表現(xiàn)出患側(cè)的腎發(fā)生萎縮。多囊性腎發(fā)育不良僅限于單側(cè)腎的患者,多預(yù)后良好,出生后的主要并發(fā)癥為高血壓、輸尿管返流、感染等;多囊性腎發(fā)育不良累及雙側(cè)腎的病例則預(yù)后較差。另外HNF1β基因突變不僅表現(xiàn)在腎方面的異常,HNF1β基因突變最開(kāi)始被描述為MODY5的病因,后來(lái)HNF1β變異被證明與腎囊腫-糖尿病綜合征、腎發(fā)育不全、常染色體顯性遺傳的腎小管間質(zhì)性腎病、青少年高尿酸血癥性腎病)和先天性腎和尿路異常等相關(guān)[22]。HNF1β基因也參與了肝以及胰腺生成的轉(zhuǎn)錄因子,而且在腎外可以表現(xiàn)為早發(fā)糖尿病、低鎂血癥、低鉀血癥、氮質(zhì)血癥、發(fā)育遲緩、早發(fā)痛風(fēng)和高尿酸血癥、神經(jīng)精神疾病的非典型臨床表現(xiàn)等等[23]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

胎兒超聲提示腎高回聲或者腎囊腫等相關(guān)的腎發(fā)育不良,應(yīng)該警惕與HNF1β基因突變有關(guān)。HNF1β突變所致的疾病表現(xiàn)多種多樣并且缺乏特異性為診斷帶來(lái)了挑戰(zhàn),但隨著對(duì)該基因突變的認(rèn)識(shí)不斷深入,以及產(chǎn)前診斷技術(shù)的日益發(fā)展,不久的未來(lái)將會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)HNF1β基因突變所致疾病的診斷方法,盡早指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后。

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