方晉仁，尹小慧，吳雅娟綜述，楊南揚審校

0 引 言

小泛素樣修飾蛋白(small ubiquitin-like modifier，SUMO)化修飾是一種新型的蛋白質翻譯后修飾形式，它通過將SUMO1或SUMO2/3分子共價連接到靶蛋白上來調控靶蛋白的穩(wěn)定性、亞細胞定位及其蛋白相互作用等，進而影響細胞內諸多的生命活動過程[1-2]。細胞內被SUMO化修飾的靶蛋白也能發(fā)生將共價連接的SUMO從靶蛋白上切除下來的逆過程，即去SUMO化修飾；該逆過程是由一類SUMO特異性蛋白酶SENPs通過其異肽酶活性來催化發(fā)生。因此，SENPs對正常細胞內SUMO化與去SUMO化動態(tài)平衡的保持十分重要。

在哺乳動物中共有7種SENPs，分別是SENP1～SENP3和SENP5～SENP8；其中SENP8不作用于SUMO分子。依據(jù)底物選擇偏好性、亞細胞定位和序列等方面的不同，6種可作用于SUMO的SENP成員可被細分為3個亞家族，分別是SENP1和SENP2， SENP3和SENP5，以及SENP6和SENP7。在底物選擇偏好性上，SENP1和SENP2能廣泛地作用于3種SUMO亞型(SUMO1、SUMO2/3)修飾的靶蛋白，而SENP3和SENP5則只特異地催化被SUMO2/3修飾底物分子的去SUMO2/3化過程。SENP6和SENP7同樣偏好SUMO2/3分子，但其主要催化被多聚SUMO2/3修飾靶蛋白的去多聚化修飾過程[3]。在序列同源性上，6種SENP蛋白家族成員C端均包含有一至兩個保守的半胱氨酸蛋白酶催化結構域，該種保守催化結構域與其去SUMO化修飾功能直接相關；而不同SENP亞型的N端序列則高度可變，并可通過與不同蛋白的相互作用，來決定SENP不同成員在細胞內不同的亞細胞定位[4]。在細胞內分布上，SENP1、SENP6和SENP7主體定位于細胞核的核質區(qū)，而SENP3和SENP5則定位于核仁區(qū)[5]。盡管SENP2定位在細胞核的核孔區(qū)，但它與SENP1序列中所具有的核輸出信號，使該兩類SENP能夠在細胞核細胞質間發(fā)生轉運。

目前，已有許多研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤組織中SENPs的表達異常，提示了SENPs與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。近年來的許多文獻也報道了不同SENP成員在部分癌癥中的作用及分子機制，本文就SENPs家族與癌癥的研究進展作一綜述。

2 SENP1和癌癥

已有的研究發(fā)現(xiàn)，SENP1在多種癌癥中高表達，提示其在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中的潛在作用。目前，SENP1在前列腺癌中的作用及機制研究最為清楚。它被發(fā)現(xiàn)在前列腺上皮肉瘤癌前病變和前列腺癌臨床標本中均高表達；且能通過促進前列腺癌的細胞增殖、血管生成、細胞上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、腫瘤骨轉移和繼發(fā)性腫瘤形成以及抑制細胞凋亡等多種機制，促進前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。在該過程中，SENP1主要通過下調其不同靶蛋白的SUMO化修飾，進而改變靶蛋白自身的蛋白穩(wěn)定性或/與調節(jié)靶蛋白下游基因的轉錄活性，來實現(xiàn)對前列腺癌發(fā)生發(fā)展的促進作用。例如，SENP1可以去SUMO化HIF-1α并使其穩(wěn)定，進而增強下游血管內皮生長因子VEGF、基質金屬蛋白酶MMP2和MMP9的表達；前者促進了前列腺癌發(fā)展過程中的血管生成，后兩者則促進前列腺癌骨轉移的發(fā)生[6]；與HIF-1α的情況不同，SENP1對TGF-β/SMADs信號通路中Smad4蛋白的去SUMO化修飾則降低了Smad4蛋白自身以及其下游E-cadherin的表達，協(xié)同SENP1引起的vimentin的表達上調，共同促進了前列腺癌的上皮間質轉化過程[7]。盡管如此，也有一些文獻報道了SENP1對靶基因去SUMO化修飾功能非依賴的作用方式。SENP1很早就被發(fā)現(xiàn)能通過上調雄激素受體AR自身的表達及其介導的下游轉錄來促進前列腺癌細胞的增殖，但SENP1對AR下游轉錄的激活促進作用被證明并不依賴AR的SUMO化狀態(tài)[8]。

除前列腺癌之外，SENP1在多種其他癌癥中通過類似的分子機制發(fā)揮促癌作用。Dong等[9]發(fā)現(xiàn)，SENP1能通過去SUMO化修飾HIF-1α并增強其蛋白穩(wěn)定性來促進透明細胞型腎癌細胞的增殖。另外，當Ma等[10]敲除了胰腺癌細胞中高表達的SENP1后，細胞的MMP9表達水平顯著下降，從而促進了胰腺癌細胞的增殖和轉移；而在乳腺癌中，SENP1則通過去SUMO化促癌蛋白Pin1，來逆轉SUMO化對Pin1蛋白穩(wěn)定性的降低以及其介導的下游基因，如細胞周期相關蛋白cyclinD 1,的轉錄抑制，最終促進乳腺癌細胞的增殖[11]。在結腸癌中，SENP1則被發(fā)現(xiàn)既可通過去SUMO化來觸發(fā)STAT6磷酸化以及下游基因的轉錄，促進細胞的遷移和EMT的發(fā)生；也可通過下調細胞周期依賴性蛋白激酶CDK抑制因子p16、p19、p21、p27的表達，促進細胞的增殖過程[12]。

2 SENP2和癌癥

不同于同一亞家族成員SENP1在多種癌癥中的高表達，SENP2在原發(fā)性肝癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、胃癌和白血病等多種癌癥中的表達均下調。與SENP1顯示出來的促癌作用相反，大多數(shù)情況下SENP2行使抑癌功能；SENP2表達的下調導致其對相關癌癥的抑制作用減弱，從而促進癌癥的發(fā)生發(fā)展。有研究表明， SENP2可通過去SUMO化修飾來降低β-catenin蛋白的穩(wěn)定性，進而抑制肝癌細胞的增殖[13]。而SENP2對膀胱癌轉移的抑制作用，也是通過對β-catenin信號的負調控來實現(xiàn)：它可抑制β-catenin的入核，進而抑制轉移促進因子MMP-9的轉錄與表達[14]。除了負調控β-catenin信號之外，SENP2也可通過去SUMO化修飾酶活性依賴或非依賴的形式抑制許多其他經典信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)，SENP2通過減弱TGF-βI型受體的SUMO化修飾來抑制TGF-β信號通路以及該通路活化所介導的膀胱癌EMT發(fā)生[15]。在乳腺癌中，SENP2則能去SUMO化NEMO蛋白來抑制NF-kB信號通路，進而增強乳腺癌耐藥細胞對阿霉素的治療敏感性[16]。在胃癌中，SENP2通過去SUMO化NDRG2蛋白并增強其蛋白穩(wěn)定性來實現(xiàn)對胃癌細胞的增殖抑制[17]。除上述去SUMO化修飾酶活性依賴的作用方式外，SENP2下調雌激素受體ERα介導的下游轉錄并抑制乳腺癌細胞增殖的過程則是其不依賴去SUMO化修飾酶活性發(fā)揮作用的例子[18]。另外，SENP2在骨肉瘤和白血病中也被認為扮演腫瘤抑制的角色。在骨肉瘤中，它可促進SOX9蛋白的泛素化降解并抑制骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力[19]；而在白血病中，SENP2通過抑制Notch和NF-κB信號通路來發(fā)揮抑癌作用[20]。

盡管以上研究證明SENP2在多種癌癥中發(fā)揮抑癌作用，但也有文獻報道了其在三陰性乳腺癌中的促進作用。研究結果顯示，SENP2通過去SUMO化Smad4來上調TGF-β/Smad4信號通路介導的MMP-9的表達，進而促進了乳腺癌細胞的遷移[21]。

3 SENP3和癌癥

SENP3是一種在細胞氧化應激下積累的氧化還原敏感分子；與SENP1類似，它被發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中表達上調；比如肺癌、前列腺癌、卵巢癌、口腔鱗癌、直腸癌和結腸癌等。目前的觀點認為，SENP3主要通過去除底物蛋白的SUMO 2/3修飾，抑制或激活底物蛋白相關信號通路，來促進腫瘤細胞增殖、腫瘤發(fā)生、血管生成和上皮間充質轉化等過程。在肺癌中，SENP3介導的p53去SUMO2/3化修飾降低了后者的轉錄活性及其細胞增殖抑制能力[22]；與肺癌細胞中P53蛋白的情況相反，SENP3在胃癌中介導的FOXC2去SUMO化修飾，則可使后者的轉錄活性增強，進而促進其下游基因N-cadherin的表達，最終誘導胃癌EMT及轉移的發(fā)生[23]。在頭頸部鱗狀細胞癌中，SENP3通過對STAT 3的去SUMO化修飾促進STAT 3磷酸化，進而促進癌細胞的增殖、存活、血管生成、免疫逃逸、上皮間充質轉移和化學抵抗等過程的發(fā)生[24]。在卵巢癌細胞中，沉默SENP3也能顯著抑制細胞的增殖、遷移和浸潤能力[25]。此外，SENP3在口腔鱗癌和前列腺癌中的表達增高也有被提及[5,26]，但關于其在這兩種癌癥中具體的生理功能還未明確，仍待深入研究。

4 SENP5和癌癥

目前已有的研究發(fā)現(xiàn)，SENP5在一些癌癥中的表達增高，并在相關癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮促進作用。例如，在肝癌與乳腺癌組織中，SENP5的表達即被發(fā)現(xiàn)異常上調；通過RNA干擾沉默SENP5的表達后，肝癌細胞和乳腺癌細胞的增殖均受到了顯著的抑制[27-28]。SENP5沉默介導的DNA損傷應激反應相關信號通路中ATRIP蛋白SUMO2修飾的增強，降低了HepG2細胞的DNA損傷反應并使細胞對基因毒性應激敏感。而在乳腺癌細胞中，除細胞增殖抑制作用外，沉默SENP5還能抑制轉化生長因子β的I型受體以及其下游靶基因MMP9的表達，進而抑制乳腺癌細胞的遷移和浸潤過程。Cashman等[27]對包含有1363名乳腺癌患者基因表達數(shù)據(jù)庫的分析結果也顯示，乳腺癌患者中SENP5的低表達與預后良好相關，其可作為乳腺癌的一種有效的預后生物標志物。此外，SENP5在口腔鱗癌與骨肉瘤中也被發(fā)現(xiàn)表達上調，它可下調一系列抑制細胞增殖(如cyclin B1等)和促進細胞凋亡的標志蛋白(如caspase-3/-7)的表達來促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展[28-30]。

與上述幾種癌癥中SENP5蛋白的表達上調不同，其在臨床急性髓系白血病患者中性粒細胞中的表達則被顯著抑制；并且SENP5的低表達被證明可減弱AML中性粒細胞的分化。這提示了SENP5蛋白在急性髓系白血病中的抑癌作用[31]。

5 SENP6、SENP7和癌癥

目前關于SENP6在各種癌癥中的表達及生理功能的報道還極少。僅有文獻報道了其在乳腺癌中的mRNA表達下調以及肝癌和惡性膠質瘤中的表達上調[5,32-33]。沉默SENP6則可導致肝癌細胞生長遲緩和放射增敏，這提示了SENP6與前述的SENP1、3和5一樣，可能發(fā)揮促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能。

盡管已經有在正常上皮細胞內高表達的SENP7亞型SENP7S去SUMO化Axin1和β-catenin來抑制c-Myc癌基因以及cyclin D1蛋白等的基因表達，實現(xiàn)抑制細胞惡性轉化的報道[34]，但關于SENP7在各種癌癥中的表達及生理功能還未見報道。

6 總結與展望

總體來講，在SUMO蛋白的加工成熟和靶蛋白去SUMO化修飾中發(fā)揮作用的SENPs的異常(表達上調、下調或者活性喪失)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。它可通過下調其不同靶蛋白的SUMO化修飾，改變靶蛋白自身的蛋白穩(wěn)定性，調節(jié)靶蛋白下游基因的轉錄活性等分子機制，來調控和參與癌細胞的增殖、分化、凋亡、細胞周期調控、上皮間質轉化以及侵襲轉移等諸多過程，這使其有望成為癌癥治療的新型有效靶點。盡管如此，SENPs卻在不同癌癥中的不盡相同的作用使其具體分子機制仍撲朔迷離，許多問題仍待深入探討。例如，為什么SENP家族中不同的SENP，甚至同一亞家族中的不同SENP成員在癌癥中發(fā)揮截然不同的生理功能，再比如在大部分癌癥中，SENP1的促癌作用vsSENP2的抑癌作用？為什么同一種SENP蛋白在不同癌癥中能發(fā)揮截然相反的作用，比如SENP5在許多癌癥中的促癌作用vs急性髓系白血病中的抑癌作用？SENPs家族成員在癌癥發(fā)生發(fā)展中不盡相同的作用是否取決于其作用的具體底物蛋白的功能？這些問題的探討和解決，將為深入了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及SENPs成為腫瘤標志物或癌癥治療的潛在靶分子提供一定的理論依據(jù)。