朱建忠，劉媛媛，隋月林，劉冀

(滄州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校解剖教研室，河北 滄州 061000)

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)的富營(yíng)養(yǎng)化，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率越來越高，且發(fā)病群體逐年趨近于年輕化?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南》新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)18歲以上成年人2型糖尿病發(fā)病率已達(dá)10.4%，其中男性為11.1%，女性為9.6%，且糖尿病并發(fā)癥也是引發(fā)冠心病及腦梗死等疾病的原因之一[1]。糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由遺傳因素和環(huán)境因素共同引起。遺傳因素主要與基因突變等因素關(guān)系密切，而進(jìn)食過多、體力活動(dòng)減少也是誘發(fā)2型糖尿病的主要原因[2]。2型糖尿病發(fā)病初期患者除血糖值異常外，并無其他不適，隨著病程不斷累積，其機(jī)體各部位會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷，根據(jù)不同的病理可以將糖尿病慢性并發(fā)癥概括為大血管病變、微血管病變和神經(jīng)系統(tǒng)病變3類[3]。糖尿病慢性并發(fā)癥一旦發(fā)生，對(duì)機(jī)體各部位造成的損傷難以逆轉(zhuǎn)，早期診斷和積極篩查顯得尤為重要。目前，糖尿病尚未能完全根治，常規(guī)的治療方法主要為控制患者血糖，盡量維持機(jī)體的正常代謝。但隨著病程的不斷累積，不可避免會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，與機(jī)體各部位的瘦素受體結(jié)合，可以促使機(jī)體減少食物攝取量，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，從而對(duì)機(jī)體發(fā)揮一系列的調(diào)節(jié)作用[4]?，F(xiàn)就瘦素與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 瘦素及瘦素受體的相關(guān)研究

20世紀(jì)50年代，有學(xué)者提出了瘦素的模糊概念，并將其定義為“一種保持人體脂肪含量恒定的化學(xué)物質(zhì)”[5]。有研究通過小鼠連體共生實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這種恒定化學(xué)物質(zhì)的存在[6]。同時(shí)，有研究通過實(shí)驗(yàn)確定了編碼這種物質(zhì)的基因，并將這種物質(zhì)正式命名為“瘦素”[7]。隨著研究的不斷深入，研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)瘦素不僅與機(jī)體脂肪調(diào)節(jié)有關(guān)，還參與機(jī)體的多種生理活動(dòng)過程；瘦素水平降低可引起胰島素敏感性下降，從而導(dǎo)致肥胖癥及2型糖尿病的發(fā)生，機(jī)體瘦素水平異常是導(dǎo)致能量及脂肪代謝調(diào)節(jié)紊亂的主要原因之一[8]。與其他激素類似，瘦素需要與瘦素受體特異性結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)作用。同時(shí)分泌到血液中的瘦素能通過與血清蛋白結(jié)合來運(yùn)輸和傳遞物質(zhì)；與下丘腦中的瘦素受體相結(jié)合通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]。而另有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體在機(jī)體的分布十分廣泛，在心臟、腦組織、腎臟、神經(jīng)組織、眼睛、足部等組織和器官中均有分布[10]，瘦素通過與這些部位的瘦素受體結(jié)合，參與機(jī)體各方面功能的調(diào)節(jié)。目前已有大量文獻(xiàn)研究表明，瘦素及瘦素受體與多項(xiàng)人體正常生理活動(dòng)密切相關(guān)，瘦素支配和調(diào)節(jié)機(jī)體的生理活動(dòng)，人體的生殖健康、運(yùn)動(dòng)能力、妊娠代謝、免疫功能調(diào)節(jié)、抗衰老及糖、脂代謝功能紊亂均與機(jī)體瘦素含量的穩(wěn)定密切相關(guān)[11-13]。而另一方面瘦素及瘦素受體的功能異常也與多種疾病密切相關(guān)，瘦素的含量與人體的肥胖、抑郁癥的發(fā)生以及多種癌癥的發(fā)生相關(guān)，已有研究證實(shí)，瘦素及瘦素受體的功能異常與肝癌、胃癌、腎癌、前列腺癌及膽囊癌的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)[14-16]。

2 糖尿病慢性并發(fā)癥與瘦素及瘦素受體的相關(guān)性

2.1瘦素在糖尿病大血管病變中的作用 糖尿病大血管病變指在糖尿病病程中機(jī)體各部分較大的動(dòng)脈發(fā)生了損傷，引起動(dòng)脈粥樣硬化而造成的病變，其中較大的動(dòng)脈包括四肢大動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等。臨床主要癥狀為高血壓、四肢大動(dòng)脈病變(如有間歇性跛行、休息痛、足背動(dòng)脈搏動(dòng)消失、壞疽等)、冠心病、腦血管病(如短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死等)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚以及鈣化、斑塊、狹窄等，75%～80%的糖尿病患者死于大血管病變[17]，這也證實(shí)了大血管病變是糖尿病的常見并發(fā)癥。

國(guó)內(nèi)多位學(xué)者通過不同的臨床試驗(yàn)研究均證實(shí)，機(jī)體瘦素水平與糖尿病大血管病變存在密切的關(guān)系，他們的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過程大多類似，試驗(yàn)分為健康人群組、2型糖尿病無大血管病變組和2型糖尿病大血管病變組，檢測(cè)指標(biāo)包括血清瘦素、脂蛋白、總膽固醇、空腹血清胰島素、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、胰島素抵抗指數(shù)等；得出的試驗(yàn)結(jié)果也較一致，即血清瘦素水平在健康人群組<2型糖尿病無大血管病變組<2型糖尿病大血管病變組，且試驗(yàn)組瘦素水平與脂蛋白、總膽固醇、空腹血清胰島素、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、胰島素抵抗指數(shù)均呈顯著正相關(guān)[18-19]。

陳岳林和沈粵春[20]探討瘦素對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)血管張力改變的影響，給大鼠注射瘦素，2 d后進(jìn)食量明顯被抑制，研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間給予瘦素雖上調(diào)了血小板收縮血管物質(zhì)血栓素B2的表達(dá)，但綜合效應(yīng)主要與瘦素能增強(qiáng)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞依賴的舒張功能、增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮表達(dá)相關(guān)。大鼠在注射瘦素后攝食量明顯減少，體重減輕，內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能改善也得到了改善。厚磊等[21]研究證實(shí)，以正常大鼠為研究對(duì)象，則不存在胰島素缺乏和胰島素抵抗，以糖尿病患者或糖尿病模型動(dòng)物為研究對(duì)象，其生理狀態(tài)與正常大鼠顯著不同，在正常大鼠的生理狀態(tài)下，瘦素和胰島素通過負(fù)反饋機(jī)制相互調(diào)節(jié)，但沒有出現(xiàn)瘦素抵抗或胰島素抵抗，高濃度的瘦素不會(huì)造成血管內(nèi)皮舒張功能(endothelial dilation function，EDF)損傷；而當(dāng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象處于糖尿病生理狀態(tài)下，機(jī)體代謝紊亂，瘦素與胰島素的反饋調(diào)節(jié)失衡，瘦素抑制胰島素作用增強(qiáng)，加劇胰島素抵抗，從而引起胰島素介導(dǎo)的EDF受損，導(dǎo)致大血管粥樣硬化，最終進(jìn)一步加劇糖尿病大血管并發(fā)癥。由此可見，瘦素在糖尿病大血管病變過程中的確起到了促進(jìn)作用。籍胤璽等[22]通過臨床試研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病足患者的血清瘦素水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，血清瘦素水平與一氧化氮、內(nèi)皮素1、EDF值呈負(fù)相關(guān)；EDF值異常是動(dòng)脈粥樣硬化的早期征象，患者EDF值降低，說明患者EDF受損，瘦素通過損傷血管的EDF，引起足部動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生，與Juan等[23]的研究結(jié)果一致，認(rèn)為瘦素在心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能受損，抑制一氧化氮合成。

此外，有研究表明，胰島素具有支持血管EDF的作用，瘦素主要是通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，從而誘導(dǎo)EDF，但高非酯化脂肪酸血癥可能導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的EDF受損[24-25]。由此推測(cè)，瘦素引起EDF受損的機(jī)制可能是高水平的瘦素促進(jìn)脂肪分解，產(chǎn)生大量非酯化脂肪酸，導(dǎo)致胰島素抵抗，加上瘦素對(duì)胰島素的抑制作用，加強(qiáng)了對(duì)一氧化氮合成的抑制作用，從而引起胰島素介導(dǎo)的EDF受損，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2瘦素在糖尿病微血管病變中的作用 糖尿病微血管病變是指在糖尿病引起的機(jī)體某些部位毛細(xì)血管的嚴(yán)重?fù)p傷，其中糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變最常見，危害也最嚴(yán)重，糖尿病視網(wǎng)膜病變可能導(dǎo)致糖尿病患者失明，而糖尿病腎病則可能發(fā)展為腎衰竭[26]。王立坤等[27-28]通過研究健康人群、糖尿病無微血管病變組和糖尿病微血管病變組的瘦素、胰島素和體質(zhì)指數(shù)水平，發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管病變組瘦素水平顯著高于無微血管病變組和健康對(duì)照組，而無微血管病變組與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Uckaya等[29]研究認(rèn)為，糖尿病微血管病變患者的瘦素水平隨著疾病不斷進(jìn)展呈逐漸升高的趨勢(shì)。以上研究結(jié)果均證實(shí)，瘦素與糖尿病微血管病變之間存在聯(lián)系。

隨著糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變病程的發(fā)展，瘦素水平呈現(xiàn)規(guī)律性的升高。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究探討瘦素的主要作用機(jī)制，結(jié)果顯示，瘦素通過與腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)協(xié)同，引起基膜增厚，同時(shí)引起血小板凝集，形成血栓，增加毛細(xì)管血液中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的含量，最后與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子共同作用于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，導(dǎo)致原有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，毛細(xì)血管閉塞，微循環(huán)障礙，形成新生血管，參與并促使糖尿病視網(wǎng)膜病變的整個(gè)病變過程[30]。而在糖尿病腎病的病程中，瘦素主要通過引起腎小球硬化來促進(jìn)糖尿病腎病的病程發(fā)展。雖然機(jī)制不同，但研究結(jié)果均表明，瘦素在糖尿病微血管病變的過程中起促進(jìn)作用。瘦素參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的整個(gè)病理過程，具體病理過程為3個(gè)階段：①視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜增厚，導(dǎo)致周圍細(xì)胞喪失，毛細(xì)管自身調(diào)節(jié)功能失常；②毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙損傷，血液成分滲出，毛細(xì)血管閉塞；③視網(wǎng)膜缺血，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫和新生血管形成，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，甚至失明[31]。Wolf等[32]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，瘦素可以促進(jìn)Ⅳ型膠原的合成，導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清Ⅳ型膠原水平增高，而Ⅳ型膠原是基膜的主要成分，其水平增高會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜增厚。徐亮[33]研究發(fā)現(xiàn)，人血小板上有長(zhǎng)型瘦素受體的表達(dá)，通過此瘦素受體，瘦素可以促進(jìn)ADP誘導(dǎo)的血小板凝集的發(fā)生。Nakata等[34]研究發(fā)現(xiàn)，不同瘦素水平對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板凝集產(chǎn)生不同的作用，當(dāng)瘦素水平維持在50 ng/mL時(shí)，ADP水平幾乎為0 μmol/L，血小板蛋白的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化；當(dāng)50 ng/mL<瘦素<100 ng/mL時(shí)，ADP>1 μmol/L，不能引起血小板聚集；而當(dāng)瘦素≥100 ng/mL時(shí)，ADP維持在1 μmol/L，引起血小板凝聚作用。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了適當(dāng)水平的瘦素可以與ADP發(fā)生協(xié)同作用，引起血小板凝集，且瘦素的水平是其中的關(guān)鍵因素。此外，血小板凝集最終將形成血栓，而血栓形成又會(huì)增加血液循環(huán)中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的含量，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有刺激多種類型細(xì)胞分化、增殖及再生的作用[35]。綜上所述，瘦素可以通過引起Ⅳ型膠原合成，增加血小板凝集，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的產(chǎn)生和發(fā)展。

糖尿病腎病病理過程為腎小球基膜增厚、系膜擴(kuò)張以及細(xì)胞外基質(zhì)增生，導(dǎo)致腎小球高濾過和蛋白尿，早期表現(xiàn)為微量蛋白尿，最后進(jìn)展為慢性腎功能不全，最終發(fā)展為末期腎衰竭，其中特征性病理改變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性腎小球硬化[36-37]。王志慧等[38]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病病程各階段瘦素的水平均較對(duì)照組顯著升高，且隨著病程的進(jìn)展呈進(jìn)行性增高趨勢(shì)。瘦素參與糖尿病腎病病程發(fā)展的機(jī)制可能有兩個(gè)方面：①糖尿病腎病早期，瘦素降解受損，從而加重胰島素抵抗，胰島素抵抗指數(shù)升高，又進(jìn)一步加重糖尿病，形成惡性循環(huán)[39]；②瘦素刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βⅡ型受體，從而激活腎小球局部轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β系統(tǒng)，促進(jìn)腎小球硬化[40]。

2.3瘦素在糖尿病神經(jīng)病變中的作用 糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變是糖尿病病程中機(jī)體周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的病變，早期臨床主要表現(xiàn)為肢端無力、麻木不適，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肌萎縮、腸梗阻、神經(jīng)痛、異常出汗等癥狀[41]。目前暫無研究證實(shí)在糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變過程中，瘦素的水平存在規(guī)律性的變化。故而鮮有學(xué)者研究瘦素是否參與了糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變的過程。糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變可能的發(fā)病機(jī)制包括山梨醇通路學(xué)說、肌醇減少學(xué)說及組織蛋白糖基化學(xué)說等。雖然人體血清瘦素水平與糖尿病大血管及微血管病變之間存在顯著的相關(guān)性，并且在病變過程中起至關(guān)重要的作用，但血清瘦素水平與糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變無明顯相關(guān)性[42]。

3 小 結(jié)

糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，以胰島素分泌或作用缺陷為主要特征，是引起心腦血管疾病的高危因素。瘦素是脂肪細(xì)胞為保持能量平衡分泌的一種激素，參與機(jī)體攝食、體溫及能量平衡的調(diào)控，調(diào)節(jié)脂類代謝及胰島素分泌，在許多疾病(肥胖、糖尿病等)的生理病理過程中均發(fā)揮著重要的生物學(xué)活性。瘦素對(duì)糖尿病大血管病變和糖尿病微血管病變的過程均起到了促進(jìn)作用。同時(shí)由于瘦素受體分布廣泛，瘦素通過其受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響機(jī)體的多種生理過程，在不同的生理狀態(tài)、作用部位發(fā)揮生理作用不同，其作用機(jī)制也不同，但瘦素對(duì)于糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的影響是肯定的。