劉學(xué)永，王聰舟，李靜華，郭術(shù)蓮，王宏

(京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院腎三病區(qū)，河北 三河 065201)

特發(fā)性膜性腎病可在一定程度上增加成人腎病綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以水腫、蛋白尿、高脂血癥為主要表現(xiàn)，起病隱匿，以40歲以上中老年人群多見，部分患者可出現(xiàn)肢體或面部水腫等表現(xiàn)，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)腹水、胸腔積液等并發(fā)癥，對(duì)患者生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重影響[1-2]。特發(fā)性膜性腎病病情進(jìn)展緩慢，但治療較困難，多數(shù)患者對(duì)激素治療不敏感，常需要聯(lián)合免疫抑制藥物治療，但在療效提高的同時(shí)，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，故臨床療效不理想；此外，特發(fā)性膜性腎病治療時(shí)間較長(zhǎng)，單純西藥治療治愈的可能性較小，按時(shí)規(guī)律用藥和復(fù)查，可維持較好的治療效果。近年來，中醫(yī)學(xué)者從中醫(yī)學(xué)病理病機(jī)角度對(duì)特發(fā)性膜性腎病的發(fā)生機(jī)制、誘因、病機(jī)等進(jìn)行了深入探討，認(rèn)為在了解疾病病機(jī)特點(diǎn)基礎(chǔ)上辨證施治，結(jié)合西醫(yī)免疫抑制治療可最大限度地發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，為疾病的治療提供新的方向[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為，特發(fā)性膜性腎病的病機(jī)源于痰多血淤，靶器官為腎臟，故可嘗試將益腎的中成藥與化痰袪瘀的中藥湯劑相結(jié)合，以期達(dá)到協(xié)同治療的目的。腎炎康膠囊主要用于治療急、慢性腎炎，系純中草藥經(jīng)特殊方法配制而成，療效發(fā)揮迅速，毒副作用小，治愈后可不再?gòu)?fù)發(fā)?；敌狆鰷啥辔吨兴幹瞥桑芤鏆饣钛?，祛瘀散結(jié)。目前，關(guān)于特發(fā)性膜性腎病治療的研究較多，但腎炎康膠囊聯(lián)合中藥湯劑治療特發(fā)性膜性腎病的報(bào)道較少，且其作用機(jī)制尚不清楚[5-7]。本研究旨在探討腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年4月至2017年4月京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院腎三病區(qū)收治的65例特發(fā)性膜性腎病患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組(潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，n=34)和觀察組(潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺+腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯治療，n=31)。對(duì)照組34例，男16例、女18例，年齡20～64歲，平均(42±12)歲；病程2～12個(gè)月，平均(8.1±1.1)個(gè)月。觀察組31例，男12例、女19例，年齡20～62歲，平均(42±12)歲；病程1～15個(gè)月，平均(8.2±1.1)個(gè)月。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查確診特發(fā)性膜性腎病[8]者，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、脂代謝紊亂、水腫；生化檢查示：血清白蛋白<30 g/L，血脂、三酰甘油及膽固醇升高，24 h尿蛋白定量>3.5 g；尿常規(guī)可見鏡下血尿。②年齡18～65歲。③無(wú)本研究相關(guān)治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能異常、生命體征波動(dòng)明顯者；②乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、Ⅴ型狼瘡性腎炎等繼發(fā)性膜性腎?。虎酆喜⑿难?、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者；④糖尿病或高血壓患者；⑤半年內(nèi)接受過其他治療者。

1.3方法 對(duì)照組采用潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120524，規(guī)格：5 mg×100片)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20130312)治療。潑尼松口服給藥，起始劑量40 mg/d，連續(xù)用藥8～12周，后每2周減量5 mg，4周減至30 mg/d；每2周減量2.5 mg，8周減至20 mg/d；每4周減2.5 mg，12周減至10 mg/d，維持口服。環(huán)磷酰胺沖擊治療，每月1次，每次0.8～1 g，共治療6個(gè)月；之后每隔3個(gè)月沖擊治療1次，每次0.8～1 g，總量6～8 g。

觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯治療。腎炎康膠囊(院內(nèi)制劑，批準(zhǔn)文號(hào)：冀藥制字Z20050643，組方：人參、黃芪、雷公藤、山藥、紫河車、雞內(nèi)金、冬蟲夏草、神曲)，每次2粒，每日3次，連續(xù)用藥3個(gè)月后調(diào)整為每次1粒，每日3次，繼續(xù)服用3個(gè)月。化痰祛瘀湯組方：黃芪30 g，丹參、牛膝、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)各15 g，膽南星、白芥子、昆布、益母草、土元、赤芍、螻蛄、僵蠶各10 g，山慈菇5 g；前2個(gè)月制成500 mL湯劑口服，同時(shí)靜脈滴注黃芪注射液(150～250 mL的5%葡萄糖溶液中加入20～30 mL黃芪注射液)，后3個(gè)月化丸劑口服，共6個(gè)月。

兩組用藥過程中均予對(duì)癥治療，血壓較高者使用鈣通道阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；血液高凝者予以阿司匹林腸溶片或低分子肝素；血脂水平較高者予阿托伐他汀片緩解。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1治療效果 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]判定疾病治療效果。完全緩解：水腫等臨床癥狀完全消失，24 h尿蛋白定量不足0.2 g或尿蛋白檢測(cè)結(jié)果陰性，腎功能恢復(fù)；基本緩解：水腫等臨床癥狀基本消失，24 h尿蛋白定量減少50%以上，腎功能未出現(xiàn)明顯變化；好轉(zhuǎn)：水腫等臨床癥狀和體征明顯改善，24 h尿蛋白定量降低25%～50%，腎功能未出現(xiàn)明顯變化；無(wú)效：臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)變化或原有疾病加重。治療總有效率=(完全緩解例數(shù)+基本緩解例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))×100%。

1.4.2中醫(yī)證候積分 根據(jù)治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后的水腫、面色暗淡、神疲乏力、口淡食欲缺乏、皮膚甲錯(cuò)、胸脅脹悶、舌質(zhì)暗或有瘀斑、舌下脈絡(luò)紫暗、脈弦滑或細(xì)澀情況判定中醫(yī)證候積分，無(wú)為 0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，總分27分，得分越高，病情越嚴(yán)重[10]。

1.4.3實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 記錄兩組治療前、治療3個(gè)月和6個(gè)月后的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血清白蛋白、三酰甘油和總膽固醇水平。采集空腹外周靜脈血4 mL，血液標(biāo)本以離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐、血清白蛋白、三酰甘油和總膽固醇水平；采用試紙法測(cè)定 24 h尿蛋白定量。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)包括感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、一過性白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組[96.77%(30/31)比73.53%(25/34)](χ2=5.063，P=0.024)，且觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=4.567，P=0.035)，見表1。

表1 兩組特發(fā)性膜性腎病患者臨床療效比較 (例)

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前后中醫(yī)癥候積分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間中醫(yī)證候積分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用，兩組不同時(shí)點(diǎn)間中醫(yī)證候積分的變化趨勢(shì)不同，均呈下降趨勢(shì)，觀察組降低更顯著，見表2。

表2 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.3兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 治療前后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用，兩組各指標(biāo)不同時(shí)點(diǎn)間的變化趨勢(shì)不同，兩組24 h尿蛋白定量、血肌酐、三酰甘油和總膽固醇呈下降趨勢(shì)，觀察組降低更顯著；兩組血清白蛋白呈先升高后降低的趨勢(shì)，觀察變化幅度更大。見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，觀察組感染1例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.45%(2/31)；對(duì)照組感染4例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高3例，一過性白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為26.47%(9/31)，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=4.622，P=0.031)。

3 討 論

特發(fā)性膜性腎病是膜性腎病的主要類型，與抗磷脂酶A2受體抗體密切相關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，能夠與細(xì)胞相應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，在此基礎(chǔ)上經(jīng)旁路途徑激活補(bǔ)體，形成C5b9膜對(duì)復(fù)合物產(chǎn)生攻擊作用，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障受損，引起蛋白尿[11-13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性膜性腎病患者中，1/3無(wú)需治療可自行緩解，1/3 24 h蛋白定量水平和腎功能處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，仍有1/3治療后病情控制效果不佳，甚至?xí)霈F(xiàn)其他異常[14]。因此，需要對(duì)特發(fā)性膜性腎病進(jìn)行深入探討，尋找一種科學(xué)規(guī)范的治療方式。特發(fā)性膜性腎病的治療原則與腎病綜合征基本一致，應(yīng)根據(jù)患者病情給予激素和免疫制劑，激素使用以起始足量和緩慢減量為原則；常用的免疫制劑包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、雷公藤等，可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，控制病情發(fā)展，但長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致其他組織器官的不良反應(yīng)，影響治療效果，因此有學(xué)者提出聯(lián)合中醫(yī)治療[15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，特發(fā)性膜性腎病以脾腎氣虛為病機(jī)，脾腎功能失常致體虛乏力，精微外泄引發(fā)蛋白尿，長(zhǎng)此以往，致陽(yáng)氣受損，脾腎陽(yáng)虛、氣虛無(wú)力，最終引發(fā)血瘀，加之水濕氣化失常，導(dǎo)致水瘀互結(jié)，引發(fā)此癥。因此，治療特發(fā)性膜性腎病患者時(shí)應(yīng)遵循“溫腎健脾、化痰祛瘀”原則。腎炎康膠囊是中草藥制劑，主要用于慢性腎小球腎炎、腎病綜合征的治療，具有健脾益氣、補(bǔ)腎固精的作用[16]?；奠铕鰷匕l(fā)性膜性腎病中的黃芪可益氣固表、利尿消腫；丹參有活血祛瘀，通經(jīng)止痛之效，兩者配伍，起到益氣活血的作用；牛膝可補(bǔ)肝腎、逐瘀通經(jīng)、利尿通淋；當(dāng)歸和益母草合用，可使水濕得化、氣血通暢、經(jīng)脈無(wú)阻；川芎可活血行氣、祛風(fēng)止痛；白術(shù)具有健脾益氣，燥濕利水之效；土元、螻蛄、僵蠶可逐瘀破血、解毒散結(jié)；山慈菇可清熱解毒、消癰散結(jié)、化痰祛瘀，以上諸藥合用，達(dá)到益氣活血、散結(jié)祛瘀之效[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，可見在“溫腎健脾、化痰祛瘀”治療原則下，腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯可有效切中病機(jī)，快速改善特發(fā)性膜性腎病患者的臨床癥狀。

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病患者不同時(shí)間段實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

特發(fā)性膜性腎病患者的腎小球?yàn)V過屏障受損，導(dǎo)致尿蛋白水平異常升高；此外，腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚，導(dǎo)致血脂水平異常升高，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及腎小球硬化?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪和白術(shù)可調(diào)節(jié)免疫、抗氧化，抑制腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程；當(dāng)歸可抗纖維化、提高腎小球?yàn)V過率，改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的效果顯著[19]。本研究結(jié)果證實(shí)，腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯對(duì)改善特發(fā)性膜性腎病患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐、三酰甘油、總膽固醇、血清白蛋白水平具有明顯效果。劉朝業(yè)等[20]研究發(fā)現(xiàn)，采用溫經(jīng)通絡(luò)療法可明顯提高特發(fā)性膜性腎病的治療總有效率，同時(shí)對(duì)患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血清白蛋白、尿素氮具有明顯的改善和調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯治療可降低藥物毒副作用，中藥組方中的輔助藥物能調(diào)和諸藥的烈性和毒性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，與西藥聯(lián)用可中和藥性，降低對(duì)患者機(jī)體的損害。

綜上所述，腎炎康膠囊聯(lián)合化痰袪瘀湯治療特發(fā)性膜性腎病的有效性和安全性均較高，可有效改善患者的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。