王祎然，楊建新，宋慧娟，童蕾

(1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，太原 030001)

隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，外科手術(shù)中麻醉、鎮(zhèn)痛技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，麻醉不僅要滿足手術(shù)時(shí)鎮(zhèn)痛需要，還應(yīng)兼顧術(shù)后鎮(zhèn)痛、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、患者預(yù)后。超聲可視化技術(shù)日益成熟并不斷應(yīng)用于外科手術(shù)中，超聲引導(dǎo)下外周的神經(jīng)阻滯得到了進(jìn)一步推廣應(yīng)用，實(shí)施更加方便快捷，在提高穿刺準(zhǔn)確性的同時(shí)還能取得良好的鎮(zhèn)痛效果，進(jìn)一步減少了神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛對(duì)局部神經(jīng)及周圍血管損傷，也減少了術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[1-2]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)作為一種研究較為廣泛的雙向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞逐漸引起臨床關(guān)注，在機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中意義重大，其含量的相對(duì)平衡對(duì)免疫耐受有重要影響，且可以抑制潛在有害的促炎免疫反應(yīng)[3-4]。老年患者隨著年齡的增加、身體各方面功能退化，血腦屏障功能也隨之下降，加之基礎(chǔ)疾病的影響使得炎癥因子更加順利地通過血腦屏障，進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。外周神經(jīng)阻滯可能通過影響機(jī)體應(yīng)激及炎癥反應(yīng)而影響Treg細(xì)胞，從而發(fā)揮疾病的預(yù)防作用，對(duì)老年患者術(shù)后的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有重要意義?，F(xiàn)就外周神經(jīng)阻滯對(duì)老年患者Treg細(xì)胞的影響予以綜述。

1 神經(jīng)阻滯技術(shù)優(yōu)勢簡析

外科手術(shù)后傳統(tǒng)患者的自控靜脈鎮(zhèn)痛存在諸多與阿片類藥物有關(guān)的副作用，惡心、嘔吐、便秘等胃腸道反應(yīng)，部分患者可見呼吸抑制和藥物依賴。外周神經(jīng)阻滯可大幅減少患者術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛所需阿片類藥物劑量，降低藥物引起的并發(fā)癥發(fā)生率[5]。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯麻醉逐漸成為臨床主流麻醉方式，神經(jīng)阻滯麻醉的效果和安全性得到了醫(yī)患雙方的認(rèn)同，同時(shí)避免了個(gè)體解剖學(xué)差異導(dǎo)致的阻滯困難，為手術(shù)及鎮(zhèn)痛的成功提供了有力保障。劉愛娜等[6]選取60例行單膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示自控靜脈鎮(zhèn)痛用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更為突出、患者住院時(shí)間明顯縮短、術(shù)后患者并發(fā)癥少、恢復(fù)快、對(duì)麻醉方式的滿意度更高，神經(jīng)阻滯麻醉還顯著體現(xiàn)了快速康復(fù)外科理念的優(yōu)勢，使超聲下穿刺術(shù)的術(shù)者視野更加開闊清晰，提高了操作準(zhǔn)確性，有效避開了血管等重要組織，避免血管內(nèi)注射等并發(fā)癥的發(fā)生。目前臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛常行股神經(jīng)阻滯，其操作簡單、鎮(zhèn)痛效果較好，但會(huì)影響患者股四頭肌肌力，延遲早期鍛煉時(shí)間。髂筋膜間隙神經(jīng)阻滯除可以阻滯股神經(jīng)外，還能同時(shí)麻醉股外側(cè)皮神經(jīng)、閉孔神經(jīng)，較股神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果更佳，且穿刺點(diǎn)距離神經(jīng)、血管較遠(yuǎn)，安全性好。收肌管阻滯方式主要阻滯隱神經(jīng)，其鎮(zhèn)痛效果與股神經(jīng)阻滯相當(dāng)，但對(duì)股四頭肌肌力無影響，便于患者術(shù)后早期鍛煉。外周神經(jīng)阻滯對(duì)患者循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的干擾小，避免了血流動(dòng)力學(xué)大范圍波動(dòng)，減少了肺部并發(fā)癥，且未阻滯腹腔神經(jīng)和盆腔神經(jīng)，不影響患者的胃腸道功能和排尿功能。

2 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期老年患者Treg細(xì)胞水平變化及其意義

老年患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期免疫功能的較大變化會(huì)直接影響患者預(yù)后，T淋巴細(xì)胞免疫作為機(jī)體免疫功能的重要環(huán)節(jié)，首先會(huì)受到影響。Treg細(xì)胞協(xié)調(diào)機(jī)體各T細(xì)胞亞群及炎癥因子的數(shù)量，使機(jī)體免疫系統(tǒng)保持相對(duì)平衡，從而維持機(jī)體免疫功能正常。Treg細(xì)胞發(fā)揮作用的具體機(jī)制為：Treg細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β以催熟輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)17細(xì)胞，Th17細(xì)胞主要負(fù)責(zé)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-17、IL-22以及腫瘤壞死因子-α等]的合成及釋放，從而發(fā)揮生理性調(diào)節(jié)作用[7]。另外，Treg細(xì)胞通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-α、IL-10等抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖活化，從而拮抗Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這一系列生理變化過程在機(jī)體免疫動(dòng)態(tài)平衡的維持中具有重要意義[8]。與健康人群相比，膝關(guān)節(jié)疾病老年患者術(shù)前普遍存在免疫功能下降，其免疫平衡的破壞主要由輔助T淋巴細(xì)胞(CD4)下降幅度超過抑制性T淋巴細(xì)胞(CD8)所致。通過觀察老年患者下肢手術(shù)術(shù)后1 d的T淋巴細(xì)胞水平發(fā)現(xiàn)，手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)患者的免疫功能有影響，較多患者術(shù)后3～4 d免疫功能隨機(jī)體功能的恢復(fù)好轉(zhuǎn)，T淋巴細(xì)胞水平與術(shù)前無差異，提示手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫造成損傷，但其對(duì)免疫系統(tǒng)功能造成抑制的同時(shí)也具有促進(jìn)或增強(qiáng)免疫的趨勢[9]。發(fā)生上述現(xiàn)象的原因可能為全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)解除了膝關(guān)節(jié)疾病對(duì)老年患者免疫功能的抑制作用，手術(shù)本身引起的應(yīng)激反應(yīng)在一定程度上可促進(jìn)CD4與CD8恢復(fù)平衡，圍手術(shù)期的良好治療與護(hù)理使部分老年患者的營養(yǎng)狀況得到改善，因此老年患者在圍手術(shù)期的后期表現(xiàn)為免疫功能增強(qiáng)，CD3、CD4的水平升高。可見，老年患者圍手術(shù)期T淋巴細(xì)胞水平的變化相對(duì)復(fù)雜，但圍手術(shù)期患者T淋巴細(xì)胞水平的變化對(duì)患者預(yù)后及康復(fù)均有重要意義。

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的不同鎮(zhèn)痛模式可對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生不同影響，主要體現(xiàn)于神經(jīng)功能、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)，椎管內(nèi)麻醉、外周神經(jīng)阻滯、關(guān)節(jié)周圍浸潤麻醉、口服或注射鎮(zhèn)痛藥物、自控鎮(zhèn)痛等在臨床均有應(yīng)用。其中外周神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛模式優(yōu)勢突出，圍手術(shù)期股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)阻滯應(yīng)用較多，單次或留置導(dǎo)管進(jìn)行持續(xù)給藥可保證較好的鎮(zhèn)痛效果。有學(xué)者指出，外周神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢或與其對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控有關(guān)，而T細(xì)胞水平的變化與老年患者圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[10]。因此，有必要探討外周阻滯技術(shù)對(duì)圍手術(shù)期患者T細(xì)胞水平的影響及其具體機(jī)制。

3 外周神經(jīng)阻滯與免疫Treg細(xì)胞水平

3.1外周神經(jīng)阻滯作用靶點(diǎn)對(duì)免疫功能的影響 老年膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的年齡大、體質(zhì)差，術(shù)后易出現(xiàn)劇烈疼痛，手術(shù)療效和生活質(zhì)量受到麻醉鎮(zhèn)痛方式的影響。膝關(guān)節(jié)由股骨、髕骨和脛骨共同組成，是人體最大、負(fù)荷最重、最易損傷的關(guān)節(jié)之一，在各類關(guān)節(jié)疾病中的發(fā)病率最高，多發(fā)于中老年人群，給患者的生活質(zhì)量造成較大影響，特別是病情進(jìn)展到終末期時(shí)，給患者造成極大的痛苦。隨著我國人口老齡化，膝關(guān)節(jié)疾病患者不斷增加，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的應(yīng)用也越來越廣泛，對(duì)于術(shù)后疼痛控制的需求也在不斷提升。常規(guī)靜脈鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)，在到達(dá)手術(shù)部位時(shí)藥物濃度被稀釋，需要較高濃度或較大藥量才能達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，因而惡心、嘔吐等副作用的發(fā)生也較多。

手術(shù)引發(fā)疼痛的生理過程有復(fù)雜的分子生物學(xué)機(jī)制，主要為外周與中樞敏化，神經(jīng)遞質(zhì)、受體水平、炎癥因子、激酶、基因轉(zhuǎn)錄等多種因素的共同調(diào)節(jié)。外周神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛的作用靶點(diǎn)為阻斷傷害性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至脊髓背角，鎮(zhèn)痛過程中預(yù)防中樞敏化和脊髓背角C-纖維誘發(fā)電位長時(shí)程增強(qiáng)的形成，且不干擾外周炎癥性修復(fù)，從而不會(huì)對(duì)免疫功能產(chǎn)生較大影響[11]。外周神經(jīng)阻滯對(duì)神經(jīng)末梢的阻滯作用形成外周敏感化，進(jìn)而抑制興奮性發(fā)展。外周神經(jīng)阻滯對(duì)患者機(jī)體免疫功能的影響較小這一結(jié)論基本得到臨床認(rèn)可，但關(guān)于其具體機(jī)制、患者術(shù)后免疫功能與認(rèn)知功能的聯(lián)系等問題仍未闡明。

3.2外周神經(jīng)阻滯對(duì)β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)42/Tau蛋白比值的影響 賀毅等[12]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腦中Aβ沉積量與小鼠外周血淋巴細(xì)胞中CD4+、CD25+叉頭框蛋白3+T細(xì)胞(Treg細(xì)胞的一種)的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。正常情況下，Aβ由腦中一種“巨噬細(xì)胞”即小膠質(zhì)細(xì)胞清除，當(dāng)多種因素導(dǎo)致腦中免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞隨即過度激活，鏈?zhǔn)椒磻?yīng)導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、IL-1β及補(bǔ)體受體成分、C反應(yīng)蛋白、熱激蛋白等炎癥介質(zhì)水平升高，多重作用介導(dǎo)下加重腦內(nèi)炎癥反應(yīng)[13-16]。這些炎癥介質(zhì)可阻礙小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬清除作用，促進(jìn)Tau蛋白磷酸化，引起腦內(nèi)神經(jīng)元凋亡。由此可見，外周神經(jīng)阻滯可能通過影響Treg細(xì)胞水平以減輕炎癥反應(yīng)，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)Aβ及Tau蛋白的水平，起到神經(jīng)保護(hù)的作用[17-19]。試驗(yàn)表明，Aβ及Tau蛋白在記憶力損害和進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙性疾病的診斷中具有重要意義[20]。其中，Aβ由β淀粉樣前體蛋白調(diào)控產(chǎn)生，功能未完全明確，Tau蛋白具有穩(wěn)定神經(jīng)元的作用，正常狀態(tài)下在腦脊液中含量較少。Aβ水平升高后，腦神經(jīng)元中Tau蛋白增多并過度磷酸化，神經(jīng)元纖維隨之發(fā)生纏結(jié)變性，過度釋放進(jìn)入腦脊液中可導(dǎo)致腦神經(jīng)功能下降，這可能與Aβ自身的神經(jīng)毒性及其促進(jìn)Tau蛋白磷酸化有關(guān)，一系列的生理變化后患者認(rèn)知功能隨之下降。早期在腦脊液中Aβ及Tau蛋白存在一定的平衡關(guān)系，血腦屏障破壞后動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生變化。

3.3外周神經(jīng)阻滯對(duì)認(rèn)知的影響 一方面，較多資料顯示全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中Aβ42/Tau蛋白比值的下降往往預(yù)示著神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生[21-23]。張高峰等[24]對(duì)自控股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛的具體作用機(jī)制進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，行自控靜脈鎮(zhèn)痛的老年患者術(shù)后Aβ42/Tau蛋白比值升高，但術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率顯著降低。研究顯示，手術(shù)創(chuàng)傷等應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的Aβ沉積在腦組織中發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，Aβ42沉積程度與毒性成正比，腦脊液Aβ水平可部分反映細(xì)胞內(nèi)Aβ沉積情況，細(xì)胞外Aβ通過腦脊液循環(huán)進(jìn)入腦脊液，因此細(xì)胞內(nèi)Aβ與進(jìn)入腦脊液的Aβ呈競爭性關(guān)系，從而保護(hù)腦組織功能[25-27]。神經(jīng)元死亡后大量Tau蛋白被釋放到細(xì)胞外，可見腦脊液中Tau蛋白水平的異常升高在一定程度上提示機(jī)體存在逐漸進(jìn)展的神經(jīng)元損傷變性。

Aβ及Tau蛋白影響人體認(rèn)知功能的具體機(jī)制仍未完全明確，但相關(guān)研究指出，機(jī)體主要通過激活蛋白酶對(duì)Aβ水平產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡以損傷學(xué)習(xí)和記憶能力[28-30]。手術(shù)麻醉能提高胞質(zhì)鈣離子水平，導(dǎo)致鈣離子超載，而細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平的異常變化可激活細(xì)胞凋亡途徑，引起神經(jīng)元死亡，同時(shí)鈣離子超載可增加體內(nèi)自由基產(chǎn)生，過氧化加劇、線粒體破壞加重后同樣引起腦細(xì)胞凋亡，因此手術(shù)麻醉后患者在多重作用下機(jī)體認(rèn)知功能受到損害的概率增加。

3.4外周神經(jīng)阻滯對(duì)Th細(xì)胞的影響 多種轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的免疫細(xì)胞分化成熟在免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答的過程中至關(guān)重要。正常情況下，體液中Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷、應(yīng)激等引起炎癥反應(yīng)時(shí)，這種平衡將被打破。機(jī)體受到創(chuàng)傷時(shí)會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，Th1、Th2細(xì)胞亞群分泌促炎因子，而過于強(qiáng)大的炎癥反應(yīng)將對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害影響。研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷是導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部炎癥因子水平上升的一大因素，炎癥因子的過度釋放可誘使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到大腦，進(jìn)而對(duì)血腦屏障、神經(jīng)元、神經(jīng)突觸造成破壞，最終引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙[31]。尤其在老年人血腦屏障功能更為薄弱的情況下，神經(jīng)系統(tǒng)更易受到損傷，這時(shí)機(jī)體將通過抑制Th17細(xì)胞、上調(diào)IL-10使Th17/Treg細(xì)胞平衡向Treg細(xì)胞方向逆轉(zhuǎn)。外周神經(jīng)阻滯可能是通過促進(jìn)Treg細(xì)胞表達(dá)抑制Th17細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)。彭周全等[32]研究表明，與全身麻醉相比，行股神經(jīng)及坐骨神經(jīng)阻滯聯(lián)合全身麻醉下膝關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者的腫瘤壞死因子-α、IL-6等炎癥因子水平下降。神經(jīng)阻滯應(yīng)用于肺癌患者后，術(shù)后外周阻滯組患者外周血中介導(dǎo)Th1細(xì)胞分化成熟的轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)強(qiáng)度高于常規(guī)對(duì)照組，細(xì)胞的分化成熟在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用的多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)強(qiáng)度均低于常規(guī)對(duì)照組，表明胸椎旁神經(jīng)阻滯顯著增加正性免疫轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，減少負(fù)性免疫轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，提示胸椎旁神經(jīng)阻滯可改善患者術(shù)后免疫應(yīng)答[33]。

4 小 結(jié)

近年來,關(guān)于外周神經(jīng)阻滯對(duì)Treg細(xì)胞影響及其機(jī)制的研究成為熱點(diǎn)，這對(duì)預(yù)防患者相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有更深遠(yuǎn)的意義。外周神經(jīng)阻滯作為一種應(yīng)用時(shí)間較短的技術(shù)，在臨床研究實(shí)踐中還存在部分問題：外周神經(jīng)阻滯對(duì)老年患者機(jī)體免疫和認(rèn)知的保護(hù)作用與個(gè)體差異、用藥濃度是否有關(guān)尚不明確；外周神經(jīng)阻滯的大部分研究仍僅限于臨床效果，其具體作用機(jī)制等系統(tǒng)研究較為匱乏，缺少前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、盲法、多中心、大樣本的臨床研究；同一手術(shù)中何種神經(jīng)阻滯對(duì)Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)效果最好，何種濃度、何種局麻藥品效果最佳，仍有待進(jìn)一步研究。