姜 瑩 王文紅

天津市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科 300134

利妥昔單抗(RTX)是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，由鼠抗 CD20抗體的可變區(qū)Fab段和人類IgG1抗體恒定區(qū)Fc段構(gòu)成。與B細(xì)胞膜表面的特異性CD20抗原結(jié)合引起免疫反應(yīng)，抑制B細(xì)胞的增殖和分化，從而減少機(jī)體特異性抗體的產(chǎn)生。RTX清除B細(xì)胞的機(jī)制包括[1]:與補(bǔ)體C1q結(jié)合，介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用；與各種效應(yīng)細(xì)胞表面Fc受體相結(jié)合，激活釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用；觸發(fā)凋亡信號(hào)直接誘導(dǎo)B細(xì)胞的凋亡。RTX最初被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤，近年來研究發(fā)現(xiàn)RTX在腎臟疾病中也起到了重要作用，在兒童腎病綜合征的治療中也開始嘗試應(yīng)用，取得了一定的進(jìn)展，本文就RTX在兒童腎病綜合征中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

腎病綜合征(NS)是兒童時(shí)期較為常見的腎小球疾病，糖皮質(zhì)激素治療是公認(rèn)的首選治療方案，但部分患兒激素治療療效欠佳，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征，如激素依賴(Steroid-dependent nephrotic syndrome,SDNS)、頻復(fù)發(fā)(Frequent relapse nephrotic syndrome,FRNS)、激素耐藥(Steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)等。甚至聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑仍無法有效地控制病情。此類患兒治療上較為棘手，近年來生物制劑的興起，為其治療提供了更多的選擇和希望。NS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，T細(xì)胞功能失調(diào)可能為其原因之一，B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫在NS的發(fā)病過程中可能也起到了重要作用，通過分泌共刺激因子CD80促進(jìn)T細(xì)胞活化[2]。RTX可清B細(xì)胞、抑制 T、B細(xì)胞間的相互作用，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。此外研究還發(fā)現(xiàn)RTX還可與位于足細(xì)胞膜上的鞘磷脂酶樣磷酸二酯酶-3b分子蛋白相互作用，影響細(xì)胞信號(hào)傳遞、抑制激動(dòng)蛋白重構(gòu)、穩(wěn)定細(xì)胞骨架、負(fù)性調(diào)控巨噬細(xì)胞吞噬功能，從而減少蛋白尿[3-4]。可見RTX治療NS，在清除B細(xì)胞的同時(shí)，還具有免疫調(diào)節(jié)和足細(xì)胞修復(fù)的作用。

1 RTX在FRNS /SDNS患兒中的應(yīng)用

KDIGO[5]建議RTX可用于兒童NS表現(xiàn)為SDNS或FRNS者，亦可用于發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者。我國指南[6]指出，RTX能有效地誘導(dǎo)緩解，減少復(fù)發(fā)次數(shù)，與其他免疫抑制劑合用有更好的療效。已有多項(xiàng)研究表明RTX可縮短FRNS /SDNS患兒緩解時(shí)間，減少激素使用，甚至停藥。Ravani 等[7]對(duì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitors,CNI)均依賴的NS患兒進(jìn)行了臨床隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)組在加用RTX后，蛋白尿下降了70%，3個(gè)月后復(fù)發(fā)率與對(duì)照組相比具有顯著差異(18.5% VS 48.1%，P<0.05)，試驗(yàn)組中62.9%的患兒可完全停用激素和CNI，而對(duì)照組僅為 3.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且隨后的研究顯示，1年后RTX組蛋白尿下降，而對(duì)照組蛋白尿升高，仍有80%患兒在未應(yīng)用激素情況下保持緩解[8]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究納入48例FRNS/SDNS NS患兒，隨機(jī)分為RTX組及安慰劑組，結(jié)果顯示RTX組復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)較安慰劑組延長(267d VS 101d) ，隨訪1年，RTX組的復(fù)發(fā)率為71%，安慰劑組復(fù)發(fā)率為96%[9]。我國學(xué)者張志強(qiáng)等[10]也發(fā)現(xiàn)RTX能夠明顯減少 FRNS/SDNS 患兒的復(fù)發(fā)次數(shù)，可以減少糖皮質(zhì)激素和CNI的累計(jì)治療劑量。Basu等[11]對(duì)RTX與CNI治療兒童SDNS進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示RTX治療組12個(gè)月無復(fù)發(fā)率高于CNI組[54例(90.0%)VS 38例(63.3%)，P<0.001]，其中復(fù)發(fā)患者中，RTX組首次復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為40周，CNI組為29周，研究期間，RTX組只有2例患者復(fù)發(fā)，而CNI組有10例患者復(fù)發(fā)，與CNI組相比，RTX組在12個(gè)月研究期間的累計(jì)激素劑量較低，RTX對(duì)兒童SDNS患者在維持疾病緩解和減少激素暴露方面似乎比CNI更有效?？梢奟TX在治療FRNS /SDNS上擁有廣闊的應(yīng)用前景。

2 RTX在SRNS患兒中的應(yīng)用

對(duì)于SRNS患兒，RTX的使用尚存爭議。文獻(xiàn)報(bào)道的緩解率為18.8%～80%不等[12]。Jacek等[13]多中心的研究顯示，30例常規(guī)治療無效的SRNS患兒，經(jīng)過1次RTX治療，6個(gè)月后25例患兒的CD20淋巴細(xì)胞完全消失，其余5例患者的CD20淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯低于治療前；RTX治療前23例患者接受環(huán)孢菌素A治療，13例完全緩解，8例部分緩解，6個(gè)月后完全和部分緩解人數(shù)分別增加到16例和12例，并有8例患兒停用了環(huán)孢素A；此前18例患兒接受強(qiáng)的松治療，6個(gè)月后，這一數(shù)字降至8例。提示患有SRNS的兒童可能從RTX治療中受益，減少蛋白尿或其他免疫抑制劑，為SRNS的治療提供了新的思路和方向。但也有研究提示RTX對(duì)于SRNS患兒并不理想。Basu等[14]對(duì)24例SRNS患兒給予RTX治療，在1個(gè)月后，僅5例兒童獲得完全緩解，且其中4例很快復(fù)發(fā)(中位時(shí)間為53d)；3個(gè)月時(shí)開始對(duì)15例兒童進(jìn)行霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)治療，24個(gè)月隨訪時(shí)，25%(6/24)和42%(10/24)的兒童分別處于完全緩解和部分緩解狀態(tài)，緩解率為67%，但其中有5例(21%)兒童在接受RTX后并未得到緩解，且沒有單獨(dú)接受RTX治療的患兒保持持續(xù)完全緩解，提示RTX治療后可能仍需要MMF來維持緩解。由此可見，SRNS患者中有相當(dāng)一部分RTX反應(yīng)差，這可能與基因突變等遺傳因素有關(guān)，因此基因篩查對(duì)于此類患兒尤為重要，如證實(shí)為遺傳因素所致SRNS者，則不建議使用RTX治療。

3 RTX在不同病理分型患兒中的應(yīng)用

RTX在不同病理分型中的應(yīng)用也有報(bào)道。Sinha等[15]報(bào)道了58例SRNS患兒，病理分型分別為微小病變(Minimal change disease，MCD)17例、局灶節(jié)段性腎小球硬化(Focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)41例，RTX治療后的緩解率分別為52.9%和19.5%。Basu等[14]研究涉及了24例SRNS患兒，其中MCD 13例，F(xiàn)SGS 11例，RTX治療后的緩解率分別為84.6%和45.5%。近期有關(guān)于此兩種病例類型的研究顯示RTX的反應(yīng)與疾病的病理基礎(chǔ)之間沒有關(guān)聯(lián)[16]。Suyama等[17]報(bào)告5例SRNS患兒，病理分型為FSGS，給予RTX聯(lián)合低劑量環(huán)孢素治療，并停用激素，1個(gè)月后觀察到CD19+B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到<1%，并持續(xù)(259.6±68.2)d。張志強(qiáng)等[10]研究了10例FSGS患兒，其中SRNS 6例，F(xiàn)RNS/SDNS 4例，經(jīng)RTX治療后，6例SRNS患兒治療后2例完全緩解、1例部分緩解、3例未緩解；4例FRNS/SDNS患兒治療后3例完全緩解、1例部分緩解。經(jīng)RTX治療后第3個(gè)月，10例患兒尿蛋白較治療前均明顯下降。國外學(xué)者應(yīng)用RTX治療2例患有特發(fā)性膜性腎病激素耐藥型的青少年患者，接受RTX治療后3個(gè)月均停用激素，分別隨訪1.5年及3年，均保持緩解狀態(tài)[18]。

4 RTX治療兒童NS的常用方案

目前在兒童NS中使用RTX治療，我國指南[9]推薦劑量為每次375mg/m2，每周 1 次，用 1～4次。文獻(xiàn)報(bào)道中大多使用該單次劑量，且單次最多不超過500mg，但使用次數(shù)尚存在爭議。研究顯示，對(duì)患兒使用1 劑RTX的效果與使用2～4劑相似[19]。但都傾向于在B細(xì)胞恢復(fù)的情況下，再給予單劑量RTX的治療維持持續(xù)緩解。在治療時(shí)機(jī)的選擇上，目前RTX均選擇在原有免疫抑制劑治療效果不理想時(shí)使用，旨在縮短及降低患者對(duì)激素或其他免疫抑制劑等藥物的使用時(shí)間和累計(jì)劑量。Hogan等[20]針對(duì)SDNS患兒的研究發(fā)現(xiàn)，早期B細(xì)胞重建與復(fù)發(fā)之間的強(qiáng)相關(guān)性，B細(xì)胞每多消耗1個(gè)月，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低22%。所以盡可能早期使用RTX可能使此類NS患兒獲益。目前的報(bào)道在使用RTX后，如何減撤原有的免疫抑制劑，采取的方式基本相似，多在使用RTX后的3～5個(gè)月內(nèi)減停[8-9，13]。部分研究顯示在RTX治療后加用MMF維持治療可以進(jìn)一步延長NS緩解時(shí)間[20]。

5 RTX治療兒童NS的不良反應(yīng)

現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，RTX組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相比差異不顯著，使用RTX治療后患兒感染的發(fā)生率并沒有增加，且低于使用他克莫司后感染的發(fā)生率[11]。最常見的不良反應(yīng)主要為輸液反應(yīng)，多發(fā)生在第1次輸注時(shí)，包括發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、輕度呼吸困難、一過性低血壓等，通過減慢輸液速度或暫停滴注等對(duì)癥處理后均可有效緩解[7，9，16]。曾有患兒在第2次RTX輸注期間出現(xiàn)支氣管痙攣和低血壓的嚴(yán)重反應(yīng),停止治療后自行恢復(fù)[7]。少數(shù)患兒在RTX輸注數(shù)天后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和髖關(guān)節(jié)急性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用非甾體類抗炎藥后在24～48h得以完全緩解[7-8]。RTX 治療中發(fā)生的3～4級(jí)不良事件主要為低丙種球蛋白血癥及中性粒細(xì)胞減少癥[9]?？傮w來看，RTX治療NS不良反應(yīng)發(fā)生率較低，大多數(shù)患兒對(duì)RTX耐受性良好。但使用時(shí)仍需特別謹(jǐn)慎，不宜用于嚴(yán)重、活動(dòng)期感染的病例，輸注時(shí)多觀察病情，隨訪期間也注意監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，盡早發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)，便于及時(shí)對(duì)癥處理。

現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，RTX 治療兒童FRNS /SDNS有較為明確的療效，在FSGS的應(yīng)用方面，療效尚不肯定。目前相關(guān)研究也存在一定的局限性：首先，由于RTX 應(yīng)用于治療兒童NS時(shí)間并不長，缺少統(tǒng)一規(guī)范的給藥方案；其次，目前多為觀察性或者回顧性研究，尚缺少高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究；第三，多數(shù)研究的隨訪時(shí)間不長，缺少長期療效的觀察；第四，現(xiàn)有研究顯示RTX不良反應(yīng)較少，多數(shù)為短期觀察，尚缺乏長期應(yīng)用的安全性報(bào)道。

綜上所述，現(xiàn)有研究提示RTX在治療兒童NS方面，尤其是對(duì)FRNS/SDNS患兒，較為安全，并可取得一定療效，能夠幫助減少激素及其他免疫抑制劑的使用，是一種有前景的治療方法。但仍需更多高質(zhì)量臨床研究結(jié)果積累經(jīng)驗(yàn)，以便今后在臨床推廣應(yīng)用。