陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

Tenapanor(特納帕諾)是腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)鈉氫離子交換體-3(sodium hydrogen ion exchanger 3，NHE3)抑制藥。通過(guò)對(duì)腸上皮細(xì)胞表面的抑制作用，減少?gòu)哪c和結(jié)腸吸收鈉離子，使腸腔內(nèi)水分泌增加，促進(jìn)腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，加大軟大便和正常排便的頻率，成為美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市的第一款治療腸易激綜合征便秘型(IBS-C)新藥。Tenapanor的有效成分暫譯名為特納帕諾，亦譯為替納帕諾、替那怕諾、泰納帕諾和坦帕諾等。代號(hào)RDX5791和AZD1722。英文化學(xué)名為3-{2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-dichloro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-4-yl]benzenesu-fonamido}ethoxy)ethoxy]ethyl}-1-{4-[({2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-dichloro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-4-yl]benzenesul-fonamido}ethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)amino]butyl}urea，中文化學(xué)名為3-{2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基]苯磺酰胺基}乙氧基)乙氧基]乙基}-1-{4-[({2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基]苯磺酰胺基}乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基}氨甲?；?氨基]丁基}脲。制劑的穩(wěn)定成分是1：2鹽酸鹽，即鹽酸替納帕諾(tenapanor hydrochloride)。由美國(guó)Ardelyx生物制藥公司研制，2012年10月，Ardelyx公司與英國(guó)阿斯利康(AstraZeneca)生物制藥公司簽署協(xié)議，授予該公司特納帕諾(tenapanor)，包括NHE3抑制藥的各種適應(yīng)證在全球的開發(fā)權(quán)，但在2015年6月，此項(xiàng)協(xié)議已終止，Ardelyx公司收回所有權(quán)。2017年12月11日，上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司旗下的復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)公司與Ardelyx公司簽訂協(xié)議，獲得在中國(guó)大陸、香港及澳門特別行政區(qū)域內(nèi)，用于治療、診斷及預(yù)防與胃腸道便秘型腸易激綜合征(IBS-C)，終末期腎病高磷血癥及美國(guó)FDA和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的其他適應(yīng)證，擁有臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、銷售和商業(yè)化專有權(quán)。2017年11月，Ardelyx公司與日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社(Kyowa Hakko Kirin Co Ltd)簽署協(xié)議，為替納帕諾在日本用于擴(kuò)大適應(yīng)證，治療心腎疾病透析患者的高磷血癥進(jìn)行開發(fā)、上市申請(qǐng)與商業(yè)化。此適應(yīng)證尚在臨床試驗(yàn)研究階段。2018年9月13日，Ardelyx公司向FDA提交上市申請(qǐng)(new drug application，NDA)，2019年9月12日獲準(zhǔn)上市，用于治療治療IBS-C，鹽酸特納帕諾片的商品名為Ibsrela?，以下簡(jiǎn)稱為特納帕諾片[1-2]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 特納帕諾潛在的致癌作用分別在Tg-rasH2小鼠和大鼠進(jìn)行為期6個(gè)月和2年的致癌性試驗(yàn)，雄、雌小鼠分別喂飼特納帕諾100和800 mg·kg-1·d-1，按體表面積計(jì)算，血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積相當(dāng)于人用推薦劑量的4.5倍和39倍，均無(wú)致癌性。雄、雌大鼠喂飼特納帕諾5 mg·kg-1·d-1，按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人用推薦劑量的0.5倍，也無(wú)致癌性。Tg-rasH2小鼠喂飼特納帕諾165 mg·kg-1·d-1，按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人用推薦劑量的8倍，其活性代謝物M1也無(wú)致癌性。特納帕諾無(wú)基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)、體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)或小鼠和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均為陰性[1-2]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 雄、雌小鼠分別喂飼特納帕諾10和50 mg·kg-1·d-1，按體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于人用推薦劑量的0.97倍和2.4倍，對(duì)其生育或生殖功能無(wú)影響。孕大鼠在器官形成期，分別喂飼特納帕諾1，10和30 mg·kg-1·d-1。2個(gè)高劑量組，使母鼠不能耐受不良反應(yīng)，出現(xiàn)胎仔因體質(zhì)量減輕而死亡和處于垂死狀態(tài)；因胎仔過(guò)早死亡，未能檢測(cè)到孕大鼠宮內(nèi)胎仔參數(shù)和形態(tài)。1 mg·kg-1·d-1劑量組，按體表面積計(jì)算相當(dāng)于人用最大推薦劑量的1/10，不影響胚胎的發(fā)育。對(duì)孕小鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后胚胎發(fā)育的研究試驗(yàn)，喂飼劑量至特納帕諾200 mg·kg-1·d-1，按體表面積計(jì)算，約為人用最大推薦劑量的9.7倍，不影響孕小鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后胚胎的發(fā)育[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 特納帕諾通過(guò)NHE3抑制小腸和結(jié)腸頂端表面上皮細(xì)胞的反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少?gòu)男∧c和結(jié)腸吸收鈉離子，使鈉離子在腸腔內(nèi)滯留，滲透性梯度增加，將水份排入腸腔，加快腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，軟化糞便的濃度。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，特納帕諾主要代謝物M1對(duì)NHE3無(wú)抑制作用。在動(dòng)物模型中，特納帕諾通過(guò)降低內(nèi)臟過(guò)敏性和腸通透性，緩解腹部疼痛。在大鼠結(jié)腸過(guò)敏模型中，特納帕諾能降低內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏性和結(jié)腸感覺(jué)神經(jīng)元興奮性。此外，特納帕諾也能抑制胃腸道對(duì)膳食中對(duì)磷離子的吸收，其確切的作用機(jī)制尚待闡明[1-2]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示健康受試者服特納帕諾片的排鈉效果 特納帕諾藥效學(xué)特性均在兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中對(duì)健康志愿受試者進(jìn)行評(píng)估得出。在臨床編號(hào)為NCT02819687研究，納入80例健康受試者，分兩組進(jìn)行，第一組為單次服特納帕諾片，劑量從10，50，150，450 mg遞增至900 mg，每組8例，6例服藥，2例安慰藥對(duì)照；另一組為多次服藥，劑量為3，10，30和100 mg，每天2次，連服7 d，每組10例，8例服藥，2例安慰藥對(duì)照。單次劑量遞增組，5個(gè)劑量組，包括接受安慰藥的受試者，每日尿樣鈉排泄量均值均低于基線水平，服藥的第1天，鈉排泄已有明顯下降，隨服藥劑量增高，鈉排量下降趨勢(shì)增大。多次服藥組，接受特納帕諾片30和100 mg的受試者，與安慰藥比較，尿液鈉排量下降有顯著差距。臨床編號(hào)為NCT02796131研究，納入105例健康受試者，分為7組，分別接受口服特納帕諾片15 mg，每天2次；30 mg，每天1次，每天2次及每天3次；60 mg，每天2次或每天2次，劑量遞增，日總劑量為30～90 mg及30 mg 劑量每天2次，加服車前草(psyllium)。每組15例受試者，12例服藥，3例安慰藥對(duì)照。所有受試者的糞便鈉排泄量均值增加與服特納帕諾片的劑量呈正相關(guān)。每天服特納帕諾片30和60 mg的3倍劑量及60 mg的2倍劑量，在首日服藥后，尿液排鈉量均值大于服安慰藥受試者。當(dāng)尿液排鈉量回復(fù)至基線，隨著研究的繼續(xù)進(jìn)行，排鈉量不再持續(xù)改變[1]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 健康受試者接受代謝物M1的接觸量均值為3倍臨床推薦劑量，對(duì)QTc的影響無(wú)臨床相關(guān)意義[1-2]。

2.3藥動(dòng)學(xué)

2.3.1吸收 口服特納帕諾片，每天2次，吸收率很低。健康受試者單次和多次服特納帕諾片50 mg，每天2次，大多數(shù)血漿樣品中特納帕諾的藥物濃度低于檢測(cè)限量<0.5 ng·mL-1。在此基礎(chǔ)上的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如AUC、最大血漿藥物濃度(Cmax)和半衰期(t1/2)無(wú)法計(jì)算[1-2]。

2.3.2分布 在體外，特納帕諾及其代謝物M1與血漿蛋白的結(jié)合率分別約為99%和 97%。

2.3.3消除與代謝 特納帕諾主要經(jīng)CYP3A4/5酶代謝，代謝物M1的代謝率很低，單次口服特納帕諾片50 mg，健康受試者多次口服特納帕諾片50 mg，每天2次，穩(wěn)態(tài)的血漿濃度為15 ng·mL-1[1-2]。

2.3.4排泄 健康受試者單次口服帶放射性14C-特納帕諾片15 mg，服藥后120 h，糞便排泄約70%的放射性；在服藥240 h內(nèi)，排泄79%的放射性。服藥144 h內(nèi)排泄的放射性物質(zhì)中，約65%放射性劑量為原形藥。從尿中回收約9%放射劑量為代謝物M1，其中，1.5%以原形藥排泄[1-2]。

2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 對(duì)于終末期腎損傷、正在進(jìn)行腎透析的患者，腎小球?yàn)V過(guò)率<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1，經(jīng)交叉研究比較，服特納帕諾片后，血漿M1濃度與健康受試者相當(dāng)。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司為治療IBS-C，擬開展特納帕諾的臨床試驗(yàn)14項(xiàng)，累計(jì)納入受試者2580例，其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)9項(xiàng)，501例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)1項(xiàng)186例；Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)1項(xiàng)371例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)3項(xiàng)1522例。在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市之際，已完成所有臨床試驗(yàn)研究。此外，研發(fā)公司為擴(kuò)大特納帕諾治療IBS其他適應(yīng)證，開展多項(xiàng)治療心腎疾病的臨床試驗(yàn)，均不在本文論述之列。美國(guó)Ardelyx生物制藥公司只在期刊上報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，詳細(xì)論述特納帕諾不同劑量與安慰藥對(duì)照的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。而2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果僅在該公司的新聞公報(bào)及向FDA申請(qǐng)NDA提供重要的結(jié)論性數(shù)據(jù)[3-6]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①男、女受試者的年齡≥18～75歲。②女性必須無(wú)生育能力；若有生育潛力，在篩查時(shí)妊娠檢測(cè)為陰性，并確認(rèn)使用一種適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?。③男性受試者必須同意使用適當(dāng)?shù)钠帘伪茉惺侄位蛴惺中g(shù)絕育的記錄。④受試者用羅馬三(ROME Ⅲ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定符合便秘型的腸易激綜合征(IBS-C)定義。⑤根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroenterology Society，AGA)指導(dǎo)原則進(jìn)行結(jié)腸鏡檢；≥50歲，每10年檢測(cè)1次[4-6]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)羅馬三診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為功能性腹瀉征。②根據(jù)羅馬三診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為腸易激綜合征腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-H)或不定型(IBS-U)。③篩查前6個(gè)月內(nèi)診斷或接受過(guò)治療的癥狀性生化或結(jié)構(gòu)異常的胃腸道疾病，或在篩查前6個(gè)月內(nèi)診斷或治療活動(dòng)性疾病，包括但不限于癌癥、炎癥性腸道疾病、憩室炎、十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎、胃潰瘍、膽石癥、淀粉樣變性、腸梗阻、非控制性胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、胃腸道梗阻或類癌綜合征及查后12個(gè)月內(nèi)有胰腺炎。④引起便秘的病因是潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如帕金森病、脊髓損傷或多發(fā)性硬化癥)。⑤受試者有濫用瀉藥病史或根據(jù)醫(yī)生的臨床判斷，當(dāng)前有濫用瀉藥的證據(jù)。⑥肝功能障礙：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>2.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)或腎功能損傷(血清肌酐>20 mg·L-1)。⑦篩查前1年內(nèi)患有惡性腫瘤的任何證據(jù)或經(jīng)過(guò)治療，局部基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞皮膚癌或原位癌癥除外。⑧曾接受過(guò)胃、小腸或結(jié)腸的任何手術(shù)；篩查后60 d內(nèi)，切除闌尾和膽囊除外[4-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 總緩解率(overall response，OR)，時(shí)限為12周，OR 的定義為在12周時(shí)間內(nèi)，受試者6周的總體緩解百分比率[4-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)的病例數(shù)，時(shí)限為12周，在12周時(shí)間內(nèi)，患者6周CSBM的病例數(shù)。②腹痛緩解率(abdominal pain response，APR)，時(shí)限為12周，患者在12周時(shí)間內(nèi)，6周APR的病例數(shù)。③患者在26周時(shí)間內(nèi)，13周的OR的病例數(shù)，時(shí)限為26周。④患者在26周時(shí)間內(nèi)，13周的CSBM的病例數(shù)，時(shí)限為26周。⑤患者在26周時(shí)間內(nèi)，13周的APR的病例數(shù)，時(shí)限為26周。⑥患者在12周時(shí)間內(nèi)，9周OR的病例數(shù)，時(shí)限為治療開始的12周。⑦患者在12周時(shí)間內(nèi)，9周的CSBM的病例數(shù)，時(shí)限為治療開始的12周。⑧患者在12周時(shí)間內(nèi)，9周的APR的病例數(shù)，時(shí)限為治療開始的12周[4-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT01340053及NCT01923428是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰藥對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)特納帕諾片的3種劑量對(duì)IBS-C的有效性。招募受試者796例，經(jīng)篩查，356例符合臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)，按1：1：1：1隨機(jī)分為A組(n=90)，服安慰藥片；B組(n=88)，服特納帕諾片5 mg；C組(n=89)，服特納帕諾片20 mg；D組(n=89)，服特納帕諾片50 mg，每天2次，為期12周。隨機(jī)試驗(yàn)前患者IBS-C癥狀持續(xù)時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)差：A組為14.1(13.6)年、B組為14.7(13.4)年、C組為12.5(12.0)年、D組為13.3(12.7)年、總病例為13.7(12.9)年[4]。

3.2.1意向治療人群疾病基線特征 總病例數(shù)(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)，依次順序列舉如下：①腹痛(0～10分制)：每周評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為6.1(1.5)分、6.1(1.6)分、6.3(1.5)分和6.0(1.5)分。②完全自發(fā)排便：每周評(píng)估均值與標(biāo)準(zhǔn)差為0.2(0.4)次、0.2(0.4)次、0.2(0.4)次和0.2(0.4)次。③自發(fā)排便(spontaneous bowel movement，SBM)(0～7分制)：每周評(píng)估均值與標(biāo)準(zhǔn)差為2.0(1.2)分、1.9(1.3) 分、1.9(1.1)分和2.0(1.3)分。④布里斯托爾大便形態(tài)量表(Bristol Stool Form Scale，BSFS)(0～5分制)，評(píng)估每周SBM的大便稠度均值與標(biāo)準(zhǔn)差為1.8(1.0)分、1.8(1.0)分、1.6(0.8)分和1.8(0.9)分。⑤盡力排便(0～5分制)，評(píng)估每周SBM的用力程度均值與標(biāo)準(zhǔn)差為3.1(1.2)分、3.1(1.1)分、3.1(1.3)分和3.2(1.3)分。⑥IBS嚴(yán)重性(0～5分制)，每周評(píng)估一次均值與標(biāo)準(zhǔn)差為3.8(0.7)分、3.9(0.7)分、3.9(0.8)分和3.8(0.7)分。⑦便秘嚴(yán)重程度(0～5分制)，每周評(píng)估一次均值與標(biāo)準(zhǔn)差為4.1(0.7)分、4.2(0.6)分、4.0(0.7)分和4.0(0.8)分[4]。

3.2.2意向治療人群的臨床療效排便癥狀評(píng)價(jià)指標(biāo) 總病例數(shù)(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)，依次順序列舉如下。

①完全自發(fā)排便：緩解率分別為30例(33.7%)、35例(40.2%)、38例(43.7%)和51例(60.7%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(risk difference，RD)及95%置信限為6.5 %，95%CI=(-7.7，20.8)%、10.0 %，95%CI=(-4.4，24.3) %和27.0%，95%CI=(12.7，41.3) %。CMH篩查檢驗(yàn)，P=0.002。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(relative risk，RR)及95%置信限為1.16，95%CI=(0.85，1.59)、1.23，95%CI=(0.91，1.65)和1.75，95%CI=(1.27，2.40)。CMH統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)為，P≈(無(wú)數(shù)據(jù))、P=0.186和P<0.001。

②腹痛：4組應(yīng)答率分別為43例(48.3%)、39例(44.8%)、46例(52.9%)和55例(65.5%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(RD)及95%置信限分別為-3.5%，95%CI=(-18.2，11.2)、4.6%，95%CI=(-10.2，19.3)和17.2%，95%CI=(2.6，31.7) %。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(RR)及95%置信限為0.94，95%CI=(0.68，1.28)、1.10，95%CI=(0.81，1.48)和1.44，95%CI=(1.03，2.01)。CMH統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)為，P=0.684、P=0.552和P=0.026。

③綜合療效：4組應(yīng)答率分別為21例(23.6) %、22例(25.3%)、29例(33.3%)和42例(50.0%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(RD)及95%置信限分別為1.7，95%CI=(-11.0，14.4)、9.7，95%CI=(-3.5，23.0)和26.4，95%CI=(12.5，40.3)。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(RR)及95%置信限為1.04，95%CI=(0.74，1.47)、1.26，95%CI=(0.93，1.70)和1.74，95%CI=(1.29，2.34)。CMH統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)為，P=0.815、P=0.159和P<0.001[4]。

3.2.3意向治療人群腹部癥狀的臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 總病例數(shù)(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)，依次順序列舉如下。

①腹痛：4組緩解率分別為38例(42.7%)、37例(42.5%)、48例(55.2%)和55例(65.5%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(RD)及95%置信限分別為-0.2%，95%CI=(-14.8，14.4)%、12.5%，95%CI=(-2.2，27.1)%和22.8%，95%CI=(8.3，37.2)%。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(RR)及95%置信限為1.00，95%CI=(0.73，1.37)、1.28、95%CI=(0.73，1.37)和1.63，95%CI=(0.73，1.37)，(Cochran-Mantel-Haenzsel，CMH)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P=0.995、P=0.102和P=0.003。

②腹部腫脹：4組應(yīng)答率為37例(41.6%)、35例(40.2%)、41例(47.1%)和 50例(59.5%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(RD)及95%置信限為-1.3%，95%CI=(-15.9，13.2)%、5.6%，95%CI=(-9.1，20.2)%和18.0%，95%CI=(3.3，32.6)%。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(RR)及95%置信限為0.97，95%CI=(0.72，1.32)、1.12，95%CI=(0.72，1.32)和1.44，95%CI=(1.05，1.98)。CMH統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P=0.864、P=0.467和P=0.022。

③腹部絞痛：4組應(yīng)答率為41例(46.1%)、40例(46.0%)、47例(54.0%)和53例(63.1%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(RD)及95%置信限為-0.1，95%CI=(-14.8，14.6)、8.0，95%CI=(8，22.7)和17.0，95%CI=(2.4，31.6)。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(RR)及95%置信限為1.01，95%CI=(0.74，1.37)、1.18，95%CI=(0.87，1.59)和1.43，95%CI=(1.03，1.98)。CMH統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P=0.961、P=0.292和P=0.028。

④腹部飽脹：4組應(yīng)答率為34例(38.2%)、40例(46.0%)、42例(48.3%)和49例(58.3%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險(xiǎn)差(RD)及95%置信限為7.8，95%CI=(-6.8，22.3)、10.1，95%CI=(-4.5，24.6)和 20.1，95%CI=(5.5，34.7)。調(diào)整后的危險(xiǎn)度比(RR)及95%置信限為1.18，95%CI=(0.87，1.61)、1.23，95%CI=(0.91，1.65)和1.51，95%CI=(1.10，1.81)CMH統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P=0.279、P=0.181和P=0.010[4]。

3.2.4意向治療人群臨床療效的其他評(píng)價(jià)指標(biāo) 總病例數(shù)(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)。依次順序列舉如下。

①腹痛嚴(yán)重程度評(píng)分：從基線至12周治療結(jié)束，用最小二乘法(LS)計(jì)算均值(0～10分制)及95%置信限為-37.0分，95%CI=(-45.1，-28.9)分、-37.6分，95%CI=(-45.1，-29.7)分、-38.9分，95%CI=(-47.0，-30.8)分和-50.4分，95%CI=(-58.8，-42.1)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為-0.6分，95%CI=(-11.2，10.0)分、-1.9分，95%CI=(-12.5，8.7)分和-13.4分，CI=(-24.1，-2.8)分；P=-0.910、P=0.724和P=0.014。

②每周完全自發(fā)排便評(píng)分：從基線至12周治療結(jié)束，LS計(jì)算均值及95%置信限為0.9分，95%CI=(0.2，1.7)分、1.7分，95%=(1.0，2.4)分、2.2分，95%=(1.4，2.9)分和2.7分，95%=(2.0，3.5)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為0.8分，95%CI=(-0.2，1.7)分、 1.2分，95%CI=(0.3，2.2)分和1.8分，95%CI=(0.8，2.8)分。P=0.115、P=0.012和P<0.001。

③每周自發(fā)排便(SBM)評(píng)分“從基線至12周治療結(jié)束，LS計(jì)算均值及95%置信限為1.6分，95%CI=(0.6，2.5)分、2.4分，95%CI=(1.5，3.4)分、2.6分，95%CI=(1.7，3.6)和3.4分，95%CI=(2.4，4.4)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為0.9分，95%CI=(-0.4，2.1)分、1.1分，95%CI=(-0.2，2.3)分和1.8分，95%CI=(0.5，3.1)分。P=0.187、P=0.095和P=0.006。

④大便稠度評(píng)分：從基線至12周治療結(jié)束，LS計(jì)算均值(0～7分制)及95%置信限為1.0分，95%CI=(0.6，1.4)分、1.6分，95%CI=(1.2，2.0)分、1.9分，95%CI=(1.5，2.3)分和2.2分，95%CI=(1.8，2.6)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為0.6分，95%CI=(0.1，1.1)分、0.9分，95%CI=(0.4，1.4)分和1.2分，95%CI=(0.7，1.7)。P=0.027、P<0.001和P<0.001。

⑤盡力排便：從基線至12周治療結(jié)束，LS計(jì)算均值及95%置信限為-0.7分，95%CI(-0.9，-0.4)分、-0.8分，95%CI=(-1.0，-0.5)分、-1.1分，95%CI=(-1.3，-0.8)分和-1.2分，各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%CI置信限為-0.1分，95%CI=(-0.4，0.3)分、-0.4分，95%CI=(-0.8，-0.1)分和-0.5分，95%CI=(-0.8，-0.1)分。P=0.584、P=0.020和P=0.006。

⑥IBS嚴(yán)重性：從基線至12周治療結(jié)束，LS計(jì)算均值及95%置信限為-1.1分，95%CI=(-1.3，-0.9)分、-1.0分，95%CI=(-1.3，-0.8)、-1.1分，95%CI=(-1.3，-0.8)和-1.4分，95%CI=(-1.7，-1.2)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為-0.1分，95%CI=(-0.2，0.4)分、0.0分，95%CI=(-0.3，0.3)分和-0.3分，95%CI=(-0.6，-0.0)分。P=0.689、P=0.824和P=0.024。

⑦便秘嚴(yán)重性：從基線至12周治療結(jié)束，LS計(jì)算均值及95%置信限為-1.1分，95%CI=(-1.4，-0.9)分、-1.3分，95%CI=(-1.5，-1.1)、-1.3分，95%CI=(-1.5，-1.1)分和-1.7分，95%CI=(-1.9，-1.4)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為-0.2分，95%CI=(-0.5，0.1)分、-0.2分，95%CI=(-0.5，0.1)分和-0.5分，95%CI=(-0.8，-0.2)分。P=-0.233、P=-0.299和P<0.001。

⑧IBS緩解度：至第12周試驗(yàn)終止LS計(jì)算均值及95%置信限為3.1分，95%CI=(2.8，3.4)分、2.9分，95%CI=(2.7，3.2)分、3.0分，95%CI=(2.7，3.2)分和2.5分，95%CI=(2.2，2.8)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為-0.2分，95%CI=(-0.5，0.2)分、95%CI=(-0.5，0.2)分和-0.1分，-0.6分，95%CI=(-0.9，-0.3)分。P=-0.340、P=0.436和P<0.001。

⑨治療滿意度：至第12周試驗(yàn)終止LS計(jì)算均值(0～5分制)及95%置信限為2.9分，95%CI=(2.6，3.2)分、3.1分，95%CI=(2.8，3.4)、3.3分，95%CI=(3.0，3.6)分和3.7分，95%CI=(3.4，4.0)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計(jì)算的均值差及95%置信限為0.3分，95%CI=(-0.1，0.7)分、0.4分，95%CI=(0.0，0.8)分和0.8分，95%CI=(0.4，1.2)分。P=0.181、P=0.031和P<0.001[4]。

3.2.5臨床療效的結(jié)論 84例受試者，服特納帕諾片50 mg，每天2次，療程為12周。對(duì)IBS-C患者有顯著增加排便頻率及減少腹部癥狀作用：完全自發(fā)排便為51例(60.7%)，高于安慰藥組(89例)的30例(33.7%)，P<0.001；綜合應(yīng)答率為42例(50.0%)比21例(23.6%)，P<0.001；腹部癥狀(疼痛、不適、腹脹、痙攣，和飽脹感)的應(yīng)答率也高于安慰藥組，P<0.05[4]。

3.3臨床試驗(yàn)二 試驗(yàn)代號(hào)TEN-01-301，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02621892，意向治療人群為606例。服藥組A1(n=307)，安慰藥組B1(n=299)，前12周，分別每天早晚餐前分別服特納帕諾片50 mg或安慰藥片。中斷服藥4周，其后14周繼續(xù)雙盲安慰藥片對(duì)照治療，治療期26周[5-6]。

3.3.1臨床療效主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1(n=307)和B1(n=299)，前12周中至少6周(6/12)，意向治療人群每周的總緩解率(OR)分別為83例(27.0%)和55例(18.4%)，差距為8.6%，95%CI=(1.7，15.0)%，P=0.005。簽治療協(xié)議患者(per-protocol，PP)的總緩解率(ORR)為76/225例(33.8%)和54/242(22.3%)，差距為11.5%，95%CI=(3.4，19.6)%，P=0.006[5-6]。

3.3.2臨床療效次要觀察指標(biāo) ①完全自發(fā)排便總緩解率(6/12)為33.9%(104例)和29.4%(88例)，差距為4.5%，95%CI=(-3.0，11.8)%，P=0.270。②腹痛總緩解率(6/12)為44.0%(135例)和33.1%(99例)，差距為10.9%，95%CI=(3.2，18.6)%，P=0.008。③總緩解率(9/12)為13.7%(42例)和3.3%(10例)，差距為10.4%，95%CI=(6.0，14.7)%，P<0.001。④完全自發(fā)排便總緩解率(9/12)為16.9%(52例)和5.0%(15例)，差距為11.9%，95%CI=(7.1，16.9)%，P<0.001。⑤腹痛總緩解率(9/12)為30.3%(93例)和19.4%(58例)，差距為10.9%，95%CI=(4.1，17.7)%，P=0.003。⑥總緩解率為13.0%(40例)和3.3%(10例)，差距9.7%，95%CI=(5.4，14.0)%，P<0.001[5-6]。。

3.4臨床試驗(yàn)三 試驗(yàn)代號(hào)TEN-01-302，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02686138，意向治療人群為620例。服藥組A2(n=306 )，安慰藥組B2(n=314 )，前12周，分別每天早晚餐前分別服特納帕諾片50 mg或安慰藥片。其后，14周繼續(xù)雙盲安慰藥片對(duì)照治療，治療期26周[5-6]。

3.4.1臨床療效主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1(n=293)和B1(n=300)，前12周中至少6周(6/12)，患者每周的應(yīng)答率分別為36.5%(107例)和23.7%(71例)，差距12.8%，95%CI=(5.5，20.2)%，P<0.001。簽治療協(xié)議患者的總緩解率為99/228(43.4%)和60/233(25.8%)，差距 17.6%，95%CI=(9.1，26.2)%，P<0.001[5-6]。

3.4.2臨床療效次要觀察指標(biāo) ①完全自發(fā)排便總緩解率(6/12)為47.4%(139例)和33.3%(100例)，差距為14.1%，95%CI=(6.3，21.9)%，P<0.001。②腹痛總緩解率(6/12)為49.8%(146例)和38.3%(115例)，差距為11.5%，95%CI=(3.6，19.4)%，P=0.005。③總緩解率(9/12)為18.4%(54例)和5.3%(16例)，差距為13.1%，95%CI=(8.0，18.2)%，P<0.001。④完全自發(fā)排便總緩解率(9/12)為22.2%(65例)和6.0%(18例)，差距為16.2%，95%CI=(10.7，21.7)%，P<0.001。⑤腹痛總緩解率(9/12)為35.8%(105例)和26.7%(80例)，差距為9.1%，95%CI=(1.7，16.6)%，P=0.02。⑥總緩解率(13/26)為35.5%(104例)和24.3%(73例)，差距11.2%，95%CI=(3.8，18.5)%，P=0.003。⑦完全自發(fā)排便(CSBM)總緩解率(13/26)，為41.3%(121例)和31.0%(93例)，差距為10.3%，95%CI=(2.6，18.0)%，P=0.01。⑧腹痛總緩解率(13/26)為50.2%(147例)和40.0%(120例)，差距為10.2%，95%CI=(2.2，18.1)%，P=0.01。⑨總緩解率為18.1%(53例)，和5.0%(15例)，差距13.1%，95%CI=(8.0，18.1)%，P<0.001[5-6]。

4 不良反應(yīng)概況

可評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)總病例數(shù)為1559例，其中，Ⅱ期臨床試驗(yàn)兩項(xiàng)(n=356)及Ⅲ期臨床兩項(xiàng)(n=1203)，因臨床條件不同，受試者疾病狀態(tài)各異，所出現(xiàn)的不良反應(yīng)不盡相同，分別列舉如下。

4.1臨床試驗(yàn)一 合并臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT01340053(n=186)及NCT01923428(n=180)兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰藥對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)便秘型腸易激綜合征(IBS-C)356例，評(píng)價(jià)特納帕諾片的3種劑量的安全性。按1：1：1：1隨機(jī)分為A組(服安慰藥片，n=90)、B組(服特納帕諾片5 mg，n=88)、C組(服特納帕諾片20 mg，n=89)和D組(服特納帕諾片50 mg，n=89)，每天2次，為期12周。所發(fā)生的不良反應(yīng)依次順如下：任何不良反應(yīng)為38例(42.2%)、43例(48.9%)、32例(36.0%)和45例(50.6%)。與治療相關(guān)不良反應(yīng)為13例(14.4%)、22例(25.0%)、15例(16.9%)例和17(19.1%)。嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例(1.1%)。2例(2.3%)、1例(1.1%)和0%。因不良反應(yīng)停止治療為3例(3.3%)、9例(10.2%)、6例(6.7%)和4例(4.5%)。腹瀉為0%、7例(8.0%)、11例(12.4%)和10例(11.2%)。惡心為1例(1.1%)、6例(6.8%)、4例(4.5%)和3例(3.4%)。腹痛為2例(2.2%)、7例(8.0%)、0%和4例(4.5%)。頭痛為5例(5.6%)、6例(6.8%)、1例(1.1%)和3例(3.4%)。尿路感染為4例(4.4%)、3例(3.4%)、2例(2.2%)和5例(5.6%)。嘔吐為0%、4例(4.5%)、1例(1.1%)和2例(2.2%)。胃食管反流病1例(1.1%)，3例(3.4%)，0%和1例(1.1%)。腹脹為0%、3例(3.4%)、1例(1.1%)和0%[4]。

4.2臨床試驗(yàn)二 試驗(yàn)代號(hào)TEN-01-301，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02621892。①療程最初12周，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為610例。A1(n=309)和B1(n=301)，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為13/307例(4.2%)和2/299例(0.7%)。最常見(jiàn)≥1.0%不良反應(yīng)為腹瀉為45例(14.6%)和5例(1.7%)，差距12.9%，95%CI=(9，17)%；腹脹為5例(1.6%)和0%，差距1.6%，95%CI=(0.6，2.6)%；胃腸鳴音異常為4例(1.3%)和1例(0.3%)，差距為1.0%，95%CI=(0，2)%。②療程最后4周，，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為610例。A2(n=386)和B2(n=129)，最常見(jiàn)≥1.0%不良反應(yīng)分別為腹瀉32例(8.3%)和0%，差距為8.3%，95%CI=(5.3，11.3)%。惡心和(或)嘔吐7例(1.8%)和1例(0.8)，差距為1.0%，95%CI=(-1，3)%。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，ALT升高>55 U·L-1為10/276例(3.6%)和13/284例(4.6%)[5-6]。

4.3臨床試驗(yàn)三 試驗(yàn)代號(hào)TEN-01-302，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02686138，經(jīng)26周治療，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為593例。A2(n=293)和B2(n=300)，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為12例(4.1%)和9例(3.0%)。最常見(jiàn)≥1.0%不良反應(yīng)為腹瀉為47例(16.0%)和11例(3.7 %)，差距12.3%，95%CI=(7，17)%；腹脹為10例(3.4%)和1例(0.3%)，差距3.1%，95%CI=(1，5%)；腸胃脹氣為9例(3.1%)和3例(1.0%)差距2.1%，95%CI=(0.1，4.1)%；眩暈為5例(1.7%)和2例(0.7%)，差距1.0%，95%CI=(-1，3)%；胃腸鳴音異常為3例(1.0%)與0%，差距1.0%，95%CI=(0，2)%。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，ALT升高>55 U·L-1為7/295例(2.4%)和10/288例(3.5%)[5-6]。

5 適應(yīng)證

鹽酸特納帕諾片適用于治療IBS-C患者[1-2]。

6 禁忌證

①嚴(yán)禁用于<6歲兒科患者，因有嚴(yán)重脫水風(fēng)險(xiǎn)。②不可用于已知或疑似機(jī)械性胃腸道梗阻患者[1-2]。

根據(jù)表2至表4可知，在價(jià)格隨機(jī)突發(fā)事件下，若需求增大，契約彈性系數(shù)的變化不會(huì)影響供應(yīng)鏈期望收益.供應(yīng)鏈存在最優(yōu)供貨量Q*，而零售商可以有多種訂貨選擇(α*，q*)，且組合方式不唯一，每一組策略都對(duì)應(yīng)著唯一的供貨量.無(wú)論契約參數(shù)如何改變，零售商期望訂貨NH(q) 都等于供應(yīng)商的供貨量，此時(shí)市場(chǎng)處于均衡狀態(tài).

7 劑型、規(guī)格與用法用量

7.1劑型與規(guī)格 鹽酸特納帕諾片只有一種規(guī)格，含有效成分特納帕諾50 mg，相當(dāng)于穩(wěn)定成分鹽酸特納帕諾53.2 mg[2]。

7.2推薦劑量與用法 成人患者推薦劑量為早、晚餐前立即各服1片鹽酸特納帕諾片，即特納帕諾片50 mg，每天2次。若錯(cuò)過(guò)或漏服一次劑量，在下一次服藥時(shí)間繼續(xù)服藥，不可在同一時(shí)間服2次劑量[2]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1兒科患者有嚴(yán)重脫水的危險(xiǎn)性 尚未對(duì)<18歲患者進(jìn)行服用特納帕諾片的安全性和有效性評(píng)估。<1周齡幼大鼠(相當(dāng)于<2歲兒童)，喂飼特納帕諾，推測(cè)因發(fā)生脫水，導(dǎo)致體質(zhì)量下降和死亡。雖然尚無(wú)鼠齡較大的未成熟大鼠的死亡數(shù)據(jù)，但兒科患者尚缺乏服用特納帕諾片的安全性和有效性的數(shù)據(jù)，應(yīng)避免給6～<18歲患者服用特納帕諾片[2]。

8.2腹瀉 兩項(xiàng)IBS-C患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉，服藥組嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率達(dá)2.5%。若出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，應(yīng)暫停服藥，及時(shí)補(bǔ)液[2]。

8.3妊娠婦女用藥 口服特納帕諾片，體內(nèi)吸收很少，妊娠婦女服用后不會(huì)使胎兒接觸到藥品?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)僅有極少數(shù)孕婦接觸過(guò)特納帕諾片的數(shù)據(jù)，尚未確定藥物對(duì)胎兒造成重大出生缺陷、流產(chǎn)或?qū)δ笅刖哂胁涣冀Y(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)孕大鼠和兔的生殖研究，按體表面積計(jì)算，分別給孕大鼠和孕兔喂飼0.1倍及8.8倍人用最大推薦劑量，未觀察到對(duì)胎仔出現(xiàn)不良影響[2]。

8.4哺乳期婦女用藥 尚無(wú)數(shù)據(jù)表明特納帕諾存在于人和動(dòng)物的乳汁中，影響乳汁的分泌或喂養(yǎng)嬰幼兒，人體對(duì)特納帕諾吸收極少，不足以對(duì)喂養(yǎng)嬰兒產(chǎn)生臨床相關(guān)的藥物接觸。是否母乳喂養(yǎng)嬰兒，應(yīng)全面權(quán)衡對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的益處與母親臨床治療的需要以及特納帕諾片潛在的不良反應(yīng)或母親健康狀況對(duì)喂養(yǎng)嬰兒任何潛在不利影響的利弊[2]。

8.6老年患者用藥 參與特納帕諾片臨床試驗(yàn)的1203例患者，≥65歲的患者有100例(8.3%)，其安全性和有效性與較年輕患者無(wú)明顯差距，但不排除某些老年患者有較大敏感性[2]。

9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予開發(fā)公司特納帕諾片排他性保護(hù)期至2024年9月12日期滿。美國(guó)Ardelyx生物制藥公司申請(qǐng)4份品種與適應(yīng)證專利：US8541448、US8969377、US9006281和US9408840均已授權(quán)，專利期2029年12月30日至2030年5月2日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN103819403也已授權(quán)，專利期至2029年12月30日期滿，分案申請(qǐng)的中國(guó)專利CN102333759在公開之日，由申請(qǐng)公司撤回。美國(guó)Ardelyx生物制藥公司與上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司簽署授權(quán)協(xié)議，允許在中國(guó)大陸和香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)開發(fā)，上市、生產(chǎn)和銷售專有獨(dú)占權(quán)，已生效，該公司于2019年9月16日向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證，已被受理，正在審理中。