晏遠(yuǎn)智，馬開(kāi)利

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，昆明 650031；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心，昆明 650000)

1 病例介紹

患者，男，54歲，2016年5月因“不明原因頭痛、頭暈伴陣發(fā)性嘔吐半個(gè)月余”就診，行顱腦磁共振(MRI)檢查提示：右側(cè)小腦半球及蚓部區(qū)域占位病變，伴周圍實(shí)質(zhì)性水腫，考慮顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，行占位切除伴去骨瓣減壓術(shù)。手術(shù)后病理檢查提示：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，骨髓未見(jiàn)明確淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，全身CT平掃無(wú)明顯腫大淋巴結(jié)。診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。患者于2016年6月10日開(kāi)始以大劑量甲氨蝶呤+地塞米松方案聯(lián)合化療6個(gè)周期，后予以全腦三維適形放療，治療后行顱腦MRI檢查，評(píng)估結(jié)果為完全緩解?；颊?017年1月—2018年1月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，病情穩(wěn)定。2018年3月因“頭痛伴視物模糊”再度入院，復(fù)查顱腦MRI，提示原位復(fù)發(fā)。2018年3月21起以利妥昔單抗+替莫唑胺方案聯(lián)合化療2個(gè)周期，28 d為1個(gè)療程。具體用藥方案為：利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：SH0130) 600 mg，靜脈滴注，第 1天，替莫唑胺 300 mg，po，qd，第1～5天。2個(gè)療程后復(fù)查顱腦MRI，達(dá)到完全緩解。

2018年5月26日開(kāi)始患者出現(xiàn)間斷性發(fā)熱，約38.5 ℃。偶有胸悶氣促，未見(jiàn)惡心嘔吐、咳嗽咯痰。聽(tīng)診雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞7.46×109·L-1，紅細(xì)胞 4.06×1012·L-1，中性粒細(xì)胞68.8%；輔助檢查：降鈣素原0.48 ng·mL-1，超敏 C-反應(yīng)蛋白 0.88 mg· L-1；動(dòng)脈血?dú)猓簆H值7.42，血氧分壓(PaO2)8.11 kPa，二氧化碳分壓(PaCO2)3.99 kPa，血氧飽和度82%。經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2：1)3 g+0.9%氯化鈉注射液 100 mL，靜脈滴注，q12h，抗細(xì)菌感染及其他支持治療，并留取痰液及血樣做病原微生物檢測(cè)，治療后患者仍然高熱，且氣促呈進(jìn)行性加重。2018年9月9日復(fù)查胸部CT，提示雙肺紋理征網(wǎng)格狀，紊亂不清，雙側(cè)肺門無(wú)淋巴結(jié)腫大及陰影形成，結(jié)合患者細(xì)菌、真菌、病毒等相關(guān)病原學(xué)檢查均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，考慮為間質(zhì)性肺部炎性病變。立即調(diào)整治療方案，采用大劑量糖皮質(zhì)激素(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉320 mg，靜脈滴注，qd)沖擊治療3 d，隨后40 mg，靜脈滴注，qd，維持治療，6 d后臨床癥狀明顯改善，10 d后復(fù)查CT，顯示病灶較前明顯吸收，肺功能指標(biāo)改善，患者急性癥狀得到控制，而后改用口服類固醇激素序貫治療，4周后停藥。

患者化療前胸部CT片未見(jiàn)異常，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史或可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的環(huán)境接觸史，且病原微生物檢測(cè)結(jié)果均為陰性。經(jīng)查閱患者所用藥物的美國(guó)食品藥品管理局(FDA)說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)，除利妥昔單抗之外，未發(fā)現(xiàn)所用替莫唑胺、甲潑尼龍琥珀酸鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和其他支持治療藥物有間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)的報(bào)道，采用WHO- UMC推薦的“藥品-事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法”[1-2]，按照其中因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則：①用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序是否合理；②以往是否有該藥不良反應(yīng)的報(bào)道；③發(fā)生不良反應(yīng)后撤藥的結(jié)果；④不良反應(yīng)癥狀消除后再次用藥出現(xiàn)的情況；⑤有無(wú)其他原因或混雜因素進(jìn)行分析，并結(jié)合利妥昔單抗可致藥物性間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)和患者使用利妥昔單抗與出現(xiàn)肺損傷的時(shí)間存在關(guān)聯(lián)性，結(jié)論為“很可能”，因而臨床最終診斷為：藥物性肺損傷。

2 討論

間質(zhì)性肺疾病( interstitial lung disease，ILD)是由程度不同的炎癥與纖維化導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)受損的一組非腫瘤性疾病，可累及肺間質(zhì)、 肺泡腔、周圍氣道和血管等部位。間質(zhì)性肺炎是ILD最常見(jiàn)的一種表現(xiàn)形式，其以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為基本的病理改變，早期癥狀通常不明顯，隨著病程發(fā)展可表現(xiàn)為活動(dòng)性呼吸困難、氣短、氣促、胸悶等；胸部CT檢查表現(xiàn)為雙肺磨玻璃影、網(wǎng)格狀、蜂窩狀、斑片狀影；肺功能檢查可出現(xiàn)限制性通氣障礙、彌散功能降低及低氧血癥[3-5]。病毒感染是其最常見(jiàn)的病因，少數(shù)可由藥物引起[6]，如博萊霉素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、他克莫司等[7-8]。

利妥昔單抗是第一個(gè)針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤表面CD20抗原研制的人鼠嵌合性單克隆抗體，其不良反應(yīng)大多輕到中度，最常見(jiàn)的是輸液反應(yīng)，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，嚴(yán)重呼吸道不良事件少見(jiàn)。利妥昔單抗相關(guān)的間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率在上市最初的報(bào)道中非常低，為0.01%～0.03%[9]，然而，在上市幾年后的報(bào)道中呈現(xiàn)出較高的發(fā)病率，為3.7%～10.0%[9-10]，其誘導(dǎo)間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的激活、細(xì)胞因子的釋放和補(bǔ)體的活化有關(guān)[11]，此外，利妥昔單抗半衰期較長(zhǎng)，其對(duì)B淋巴瘤細(xì)胞的持續(xù)殺傷作用對(duì)正常的體液免疫也有一定的抑制和損傷作用，可通過(guò)干擾淋巴細(xì)胞之間的串?dāng)_，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞失衡，也可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生[12]。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于利妥昔單抗引起的間質(zhì)性肺炎，建議給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，但是對(duì)于其使用劑量及療程尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在本例中，先使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療3 d，后逐漸減量并維持治療，同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物，患者預(yù)后良好，此外亦有大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥治療間質(zhì)性肺炎的報(bào)道。

綜上所述，利妥昔單抗相關(guān)的間質(zhì)性肺炎是一種由利妥昔單抗引起的罕見(jiàn)但有可能致命的肺毒性疾病，患者在發(fā)病初期通常表現(xiàn)為上呼吸道感染樣癥狀，如咽痛、咳嗽、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，其臨床癥狀的特異性差，診治困難大，對(duì)此醫(yī)生必須保持高度警惕，在使用利妥昔單抗前后及期間需密切監(jiān)測(cè)患者肺功能的變化，對(duì)于使用利妥昔單抗后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、胸悶氣促、呼吸困難的患者，建議行常規(guī)胸部影像學(xué)檢查，以便進(jìn)行早期診斷，早期治療以改善預(yù)后。此外，淋巴瘤患者長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。