鄭海蕓，馬建榮

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，北京 100026)

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動脈壓超過體循環(huán)動脈壓，胎兒型循環(huán)過渡至“成人”型循環(huán)發(fā)生障礙而引起心房和(或)動脈導(dǎo)管水平血液的“右向左”分流，臨床以全身性持續(xù)性低氧血癥為主要癥狀[1]。PPHN按病因可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，其中原發(fā)性多為不明原因的肺動脈高壓，繼發(fā)性常見于圍生期窒息、胎糞吸入綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征等，患兒出生后不能建立正常的肺循環(huán)是導(dǎo)致肺動脈高壓的直接原因。PPHN多見于足月兒、近足月兒和過期產(chǎn)兒，其發(fā)病率為(0.4～6.8)/1 000活產(chǎn)嬰兒，死亡率為4%～33%，幸存者常留有呼吸系統(tǒng)疾病、運動發(fā)育遲緩、腦癱和視力障礙等[2]。PPHN治療的主要目的為降低肺血管阻力并維持高于肺動脈壓的全身血壓，肺動脈壓又受血液的pH值、氧氣及二氧化碳含量影響，因此臨床一線治療的研究方向主要致力于改善通氣、維持氧合和全身血壓。近年來，國內(nèi)外關(guān)于PPHN的臨床治療取得了很大進展，包括一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等的應(yīng)用?，F(xiàn)就PPHN的治療進展予以綜述。

1 一般支持治療

PPHN的支持治療包括維持正常體溫，糾正代謝和血液學(xué)異常(紅細胞增多癥、酸中毒、低血糖和低血鈣等)。在支持治療過程中，為糾正紅細胞增多癥以保證足夠的氧合，患兒血紅蛋白濃度應(yīng)維持在150～160 g/L。在糾正酸中毒方面，以往采用堿性藥物調(diào)整血液pH值，但目前不推薦過度堿化體液，急性期維持體液酸堿值>7.25(酸堿值在7.35～7.45為宜)，過度堿性液體輸注可能增加ECMO及氧氣的使用[3]。此外，為減少低氧血癥或機械通氣患兒躁動引起的氧氣消耗，可采取適當鎮(zhèn)靜，臨床常應(yīng)用苯巴比妥、咪達唑侖等鎮(zhèn)靜劑。

2 機械通氣和氧療

使用氣管插管機械通氣來緩解低氧血癥和降低肺動脈壓是治療PPHN的主要方法之一。機械通氣的目標是保證足夠的肺部擴張，同時減少機械通氣引起的氣壓傷，建議采用“溫和”的通氣策略，包括優(yōu)化呼氣末正壓、采用相對較低的氣道峰壓或潮氣量和一定程度的“允許性高碳酸血癥”。目前建議將二氧化碳分壓維持在40～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，如果過度通氣(二氧化碳分壓<35 mmHg)會降低腦血流灌注，增加神經(jīng)性耳聾的發(fā)生風(fēng)險[4]。對于肺實質(zhì)病變或常頻通氣模式無法維持正常血氧的患兒，常采用高頻振蕩通氣模式來優(yōu)化肺部充氣，從而最大限度地減少肺損傷[5-6]。如果常頻通氣時需要氣道峰壓>28 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)或潮氣量>6 cc/kg才能保證患兒二氧化碳分壓<60 mmHg，建議將通氣模式調(diào)整為高頻振蕩通氣模式[3]。

氧氣是一種特殊而有效的血管擴張劑，氧氣張力增加是出生時肺血管阻力降低的重要調(diào)節(jié)因子，維持患兒合理范圍內(nèi)的氧合可有效舒張肺血管。Sharma等[3]建議，將PPHN患兒氧分壓維持在55～80 mmHg，動脈血氧飽和度維持在90%～97%。給予高濃度氧(吸入氧濃度>50%)不會增加肺血管的擴張，反而會增加氧自由基的形成，降低肺血管對iNO的反應(yīng)[7]。超氧化物與一氧化氮相互作用形成過氧亞硝酸鹽，可導(dǎo)致血管收縮和肺表面活性物質(zhì)失活，從而加重PPHN患兒病情。對于早產(chǎn)兒，氧氣的應(yīng)用更為慎重，因為過度氧療會增加早產(chǎn)兒肺損傷及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率。

3 肺表面活性劑

外源性肺表面活性劑可使肺組織處于最佳的擴張狀態(tài)，其通過改善通氣/血流和減少肺內(nèi)分流來改善氧合狀態(tài)。在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病(新生兒呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入綜合征和肺炎)患兒中可觀察到肺表面活性物質(zhì)失活和缺乏，故給予外源性肺表面活性劑可有效改善氧合，從而早期干預(yù)及預(yù)防PPHN的發(fā)生[8-9]。一項隨機對照試驗表明，在使用iNO治療PPHN前應(yīng)用肺表面活性劑可有效降低患兒死亡率及ECMO的使用率，尤其是繼發(fā)于新生兒呼吸窘迫綜合征和肺實質(zhì)病變(胎糞吸入綜合征、肺炎或敗血癥)的PPHN患兒，臨床給予外源性肺表面活性劑可增強iNO療效并減少ECMO的使用[10]。然而對繼發(fā)于先天性膈疝的PPHN患兒，臨床應(yīng)用肺表面活性劑效果欠佳[11]。

4 iNO

一氧化氮是目前唯一被美國食品藥品管理局批準用于治療PPHN的選擇性肺血管擴張劑。一氧化氮由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，其通過生成環(huán)鳥苷酸引起肺血管擴張。iNO可直接通過肺泡彌散到肺血管平滑肌，因此其擴張肺血管具有高度選擇性而不會顯著降低全身血壓。此外，iNO可優(yōu)先分布到通氣良好的肺段，增加肺通氣段的灌注，減少肺內(nèi)血液的“右向左”分流，改善通氣/血流[12]。研究證實，iNO治療可顯著改善PPHN患兒的氧合，減少ECMO的使用[13]。對于病情相對較輕的重度PPHN患兒(氧合指數(shù)為25～30)，iNO治療效果最佳[14]。

目前，對于PPHN治療中iNO的啟動時間和最佳起始劑量仍存在爭議，通常氧合指數(shù)達到15～25時啟動iNO，而延遲使用肺血管擴張劑可增加病情進展至嚴重缺氧性呼吸衰竭的風(fēng)險[15]。給予一氧化氮的起始劑量通常為20 ppm(1 ppm=1.34 mg/m3)，有效劑量為5～20 ppm，較高劑量不僅不會增強肺血管的擴張作用，反而會增加其不良反應(yīng)的發(fā)生率，如高鐵血紅蛋白血癥(7%)、二氧化氮中毒(3 ppm)等。iNO治療有效的指標為氧分壓/吸入氧濃度增加≥20 mmHg，治療期間需嚴密監(jiān)測血紅蛋白、一氧化氮及二氧化氮水平。由于iNO突然戒斷會導(dǎo)致血管收縮反彈，所以iNO在治療過程中需逐漸減停。在開始治療60 min后，如果患兒對iNO治療有效，首先應(yīng)下調(diào)呼吸機吸入氧濃度至60%以下，當氧分壓≥60 mmHg(或動脈血氧飽和度≥90%)時可下調(diào)iNO濃度(60-60-60戒斷原則)。常規(guī)iNO以每4小時下調(diào)5 ppm的速度進行調(diào)整，當iNO達到5 ppm時以每4小時下調(diào)1 ppm的速度進行調(diào)整。如果患兒對iNO治療無反應(yīng)則應(yīng)停止治療，以防止形成過氧亞硝酸鹽造成氧自由基損傷。

越來越多學(xué)者提出，iNO聯(lián)合高頻振蕩通氣模式有助于肺泡募集，便于一氧化氮進入肺組織發(fā)揮作用，對改善患兒氧合、縮短氧療時間和機械通氣時間有很好的效果[16-18]。研究證實，早產(chǎn)兒使用iNO并不能降低其死亡率和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，且對于體重<1 000 g的早產(chǎn)兒使用iNO會增加肺出血、顱內(nèi)出血和腦室周圍軟化的發(fā)生風(fēng)險[14]，因此不推薦早產(chǎn)兒使用iNO治療PPHN引起的嚴重呼吸衰竭。iNO并非對所有PPHN患兒均有效，約30%的患兒對iNO治療無反應(yīng)[15]。此外，有文獻報道iNO并未降低患兒的再住院率及PPHN相關(guān)慢性肺病、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、聽力障礙等后遺癥的發(fā)生率[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，氣管內(nèi)滴入一氧化氮供體硝普鈉治療PPHN效果顯著，可有效改善肺血流和患兒氧合狀態(tài)[20]。

5 磷酸二酯酶抑制劑

5.1磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑 通過抑制磷酸二酯酶Ⅴ可減少環(huán)鳥苷酸的降解，使環(huán)鳥苷酸維持在較高水平并增強內(nèi)源性一氧化氮的血管擴張作用。磷酸二酯酶Ⅴ廣泛存在于肺動脈血管，可選擇性擴張肺動脈血管并預(yù)防反跳性血管痙攣[21]。而西地那非是目前唯一應(yīng)用于新生兒的磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑。在治療PPHN中，西地那非可有效改善患兒的動脈氧合，降低病死率[22-23]。無論是否聯(lián)合iNO治療，西地那非均可顯著減少肺血管痙攣及肺動脈高壓反跳，縮短呼吸機及一氧化氮的使用時間[24]。由于高氧通氣可增加磷酸二酯酶Ⅴ的生成，故磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑可能對接觸高氧通氣的患兒有效[15]。口服西地那非起始劑量為0.5 mg/kg，每8小時1次，最大增加至3～8 mg/(kg·d)，每6～8小時1次。其常見不良反應(yīng)為低血壓，因此治療期間需嚴密監(jiān)測血壓同時改善體循環(huán)血容量。國外有研究報道靜脈使用西地那非治療PPHN，負荷劑量為0.42 mg/kg，3 h內(nèi)靜脈給藥，后予以0.07 mg/(kg·h)維持劑量靜脈滴注[21]。目前，靜脈給予西地那非存在全身性低血壓和肺出血的潛在風(fēng)險，因此靜脈給藥僅限于難治性病例[25]。

5.2磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑 PPHN患兒不僅肺部血管收縮受損，心室收縮及舒張功能也存在不同程度的異常[26]。米力農(nóng)是第二代磷酸二酯酶Ⅲ的選擇性抑制劑，抑制磷酸二酯酶Ⅲ不僅可減少心肌細胞和血管平滑肌細胞中的環(huán)腺苷酸降解，使肺動脈血管平滑肌松弛，還可提高心室順應(yīng)性，改善心血管功能，提高PPHN患兒血氧含量[27-28]。研究證實，對于肺動脈高壓的動物模型、心臟手術(shù)后的成人及新生兒，米力農(nóng)可降低肺血管阻力和肺動脈壓[29]。同時，米力農(nóng)還可減少iNO停用后肺動脈高壓反跳的發(fā)生，對于iNO難治性PPHN患兒有增強血管舒張的作用[30]。對于伴有右心室功能障礙的PPHN患兒，米力農(nóng)可作為首選的肺血管擴張劑[31]。目前治療PPHN以靜脈給藥為主，負荷劑量20 μg/kg，10 min內(nèi)靜脈滴注，維持劑量0.5～0.75 μg/(kg·min)，繼續(xù)靜脈滴注。由于靜脈給藥容易導(dǎo)致低血壓及心律失常，所以臨床嘗試將米力農(nóng)霧化吸入治療PPHN，從而減輕藥物對體循環(huán)的影響[32-33]。

6 前列腺素類

6.1前列環(huán)素 前列環(huán)素是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，其通過激活環(huán)腺苷酸而達到松弛血管平滑肌細胞的作用。靜脈注射前列環(huán)素是成人急性和慢性肺動脈高壓的常見治療方法，但在新生兒和嬰兒中會產(chǎn)生嚴重的全身性低血壓[34]。目前，開發(fā)的吸入性前列環(huán)素(伊洛前列素和曲前列環(huán)素)療效與iNO相似，可用于治療iNO無反應(yīng)的患兒，且在不具備使用iNO和ECMO條件的醫(yī)療機構(gòu)，可優(yōu)先選擇吸入性前列環(huán)素治療PPHN[35]?？紤]到iNO對極低出生體重PPHN患兒所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，可使用吸入性前列環(huán)素治療[36]。有文獻報道，與口服西地那非相比，吸入性前列環(huán)素治療PPHN似乎更有效且不良反應(yīng)更小[37]。但由于受患兒個體差異、霧化裝置等影響，目前臨床對吸入性前列環(huán)素的具體劑量仍不明確[38]。

6.2前列腺素E1前列腺素E1主要用于治療成人肺動脈高壓。而靜脈注射前列腺素E1可用于保守治療新生兒動脈導(dǎo)管未閉。使用前列腺素E1治療PPHN患兒可縮短實際住院時間，這與前列腺素E1的肺血管擴張作用及有效改善右心室容量及壓力負荷有關(guān)[39]。目前，吸入前列腺素E1處于研發(fā)和試驗階段。Sood等[40]認為，前列腺素E1是一種安全的選擇性肺血管擴張劑。Gupta等[41]在動物實驗中證實，吸入前列腺素E1可改善肺動脈高壓癥狀，降低大鼠肺血管肌化程度。一項關(guān)于應(yīng)用吸入前列腺素E1治療新生兒缺氧性呼吸衰竭的初步研究發(fā)現(xiàn)，受試者的動脈氧分壓較測試前增加，但由于受試者入組率低導(dǎo)致該項目終止[42]。

7 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1由血管內(nèi)皮細胞合成，作用于兩個受體：內(nèi)皮素-A和內(nèi)皮素-B。內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素-A受體結(jié)合介導(dǎo)血管收縮，而其與內(nèi)皮素-B受體結(jié)合促進內(nèi)皮素衍生物一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張[43]。內(nèi)皮素-A介導(dǎo)的血管收縮功能增強和內(nèi)皮素-B介導(dǎo)的血管舒張功能降低可能與PPHN的發(fā)病相關(guān)。內(nèi)皮素-1在PPHN的發(fā)病機制中起重要作用，內(nèi)皮素受體拮抗劑可擴張圍生期患兒肺血管[44]。波生坦是一種口服的非選擇性內(nèi)皮素-1拮抗劑，其對內(nèi)皮素-A受體和內(nèi)皮素-B受體均有作用。目前，波生坦已應(yīng)用于成人肺動脈高壓的治療，如原發(fā)性肺動脈高壓和血栓性肺動脈高壓等[45]。但其未被批準用于兒童和新生兒的肺動脈高壓治療，相關(guān)研究仍限于隨機對照試驗和個例報道。Mohamed和Ismail[46]的一項前瞻性隨機對照試驗認為，波生坦治療PPHN有效。Maneenil等[47]研究表明，波生坦可作為iNO的輔助治療，也可作為輕/中度PPHN患兒的替代治療。其常見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高和肝功能損害，因此治療期間需監(jiān)測肝功能，若轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍以上或膽紅素升高超過正常上限2倍以上則需停用，其他不良反應(yīng)還包括血管性水腫、貧血、白細胞減少癥和血小板減少癥[47]。

8 ECMO

在上述治療均失敗的情況下，ECMO是目前唯一最后挽救PPHN患兒的治療方法。ECMO可為患兒提供呼吸和心臟支持，使肺從氣壓損傷和氧毒性損傷中恢復(fù)。有文獻報道，ECMO的治愈率可達到75%以上，其中對胎糞吸入綜合征患兒的治愈率接近100%[48]。ECMO的使用指征：5個動脈血氣中有3個血氣氧合指數(shù)≥40且持續(xù)超過2 h無改善或肺泡氣-動脈血氧分壓差≥600持續(xù)超過4 h無改善。由于重度PPHN和缺氧性呼吸衰竭患兒的病情可能迅速惡化，因此應(yīng)在氧合指數(shù)>30時考慮ECMO 相關(guān)準備或轉(zhuǎn)移到有條件的醫(yī)療機構(gòu)。ECMO一般適用于體重>2 000 g、胎齡>34周且病因可逆的患兒，對于染色體異常、致命的先天性畸形、不可糾正的心臟缺陷和嚴重的顱內(nèi)出血禁止使用ECMO[49]。其常見不良反應(yīng)包括出血、栓塞、感染、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷和臟器功能障礙等[50]。隨著對PPHN治療方法的改進，ECMO的使用率明顯下降。

9 小 結(jié)

PPHN的理想療法是應(yīng)用對肺循環(huán)具有選擇性的血管擴張劑，可通過全身給藥靶向作用于肺部特異性通路或?qū)⒀軘U張劑直接輸送至肺組織以降低肺循環(huán)阻力。臨床常在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的基礎(chǔ)上使用機械通氣和擴血管治療，一氧化氮是目前公認的選擇性肺血管擴張劑，其聯(lián)合高頻振蕩機械通氣可顯著改善PPHN患兒的存活率。新型藥劑如磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類和內(nèi)皮素受體拮抗劑等為iNO無反應(yīng)的患兒提供了新的治療方法。此外，ECMO技術(shù)的發(fā)展和日益成熟也為危重PPHN患兒提供了最后挽救生命的途徑。目前，新型治療方法正處于開發(fā)和測試階段，如抗氧化劑治療和基因治療等。未來，應(yīng)進一步研究PPHN的早期預(yù)防和聯(lián)合用藥治療。