魏至瑤，代蔭梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，北京 100026)

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)展中國(guó)家女性宮頸癌負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家。目前我國(guó)宮頸癌居女性生殖道惡性腫瘤首位，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第四位[1]。宮頸癌仍是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性疾病之一。2014年我國(guó)宮頸癌流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率和死亡率仍呈上升趨勢(shì)[2]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)屬于宮頸癌前病變，包括宮頸不典型增生和宮頸原位癌。2014年，世界衛(wèi)生組織將原CIN更改為鱗狀上皮內(nèi)病變，采用二級(jí)分類即低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，其中LSIL包括CINⅠ，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ[3]。研究表明，30%的CINⅡ和45%的CIN Ⅲ可進(jìn)展為宮頸癌，且CINⅡ可不經(jīng)過(guò)CINⅢ(包括原位癌)而直接進(jìn)展為浸潤(rùn)癌[4-5]。

除妊娠、免疫抑制狀態(tài)等情況外，應(yīng)對(duì)CINⅡ、CINⅢ患者進(jìn)行及時(shí)治療。2013年美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)會(huì)制訂的宮頸癌篩查新指南建議HSIL患者行保留生育功能的宮頸錐切術(shù)，包括宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)和冷刀錐切術(shù)(cold knife conization，CKC)，但2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為1%～25%[6]。其中，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變認(rèn)為是病變殘留，術(shù)后6個(gè)月以上再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變認(rèn)為是病變復(fù)發(fā)[7-8]。故探討宮頸病變殘留或復(fù)發(fā)的高危因素、術(shù)后有效的隨訪方法、是否需要再次手術(shù)等對(duì)預(yù)防和阻止術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)具有重要意義。目前，HSIL患者宮頸錐切術(shù)后病灶殘留和復(fù)發(fā)的高危因素仍然存在很多爭(zhēng)議，因此尋找宮頸錐切術(shù)后CIN殘留和復(fù)發(fā)的高危因素，對(duì)HSIL患者的治療及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外宮頸錐切術(shù)后HSIL病灶殘留及復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床宮頸錐切術(shù)后CIN殘留及復(fù)發(fā)治療和術(shù)后隨訪提供一定的理論依據(jù)。

1 一般情況

1.1年齡及絕經(jīng)狀態(tài) 年齡是人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)流行的最強(qiáng)決定因素，25～45歲是女性HPV感染的高峰期，可能與性活躍狀態(tài)有關(guān)。我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率與病死率呈上升和年輕化趨勢(shì)[9-10]，而高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papillomavirus，HR-HPV)持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的必要因素[11]，宮頸癌的年輕化可能與初次性行為年齡小、性伙伴數(shù)量多以及宮頸癌篩查的普及有關(guān)。女性絕經(jīng)后激素水平的變化致宮頸管萎縮，可引起CIN的發(fā)病和進(jìn)展，導(dǎo)致術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加；且年齡較大患者常伴發(fā)身體功能衰退，合并各類基礎(chǔ)性疾病。絕經(jīng)患者機(jī)體免疫功能及雌激素水平的下降可能引起陰道黏膜萎縮和上皮細(xì)胞糖原含量下降，陰道局部pH升高，乳桿菌含量降低，使機(jī)體對(duì)HPV的清除能力下降，導(dǎo)致宮頸惡變的概率增大[12-13]。目前，對(duì)于年齡是否是宮頸錐切術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，仍有爭(zhēng)議。吳婷婷等[14]對(duì)宮頸錐切術(shù)切緣陽(yáng)性并行二次手術(shù)的166例高級(jí)別CIN患者臨床資料的分析顯示，年齡和絕經(jīng)狀態(tài)是CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)及殘留的相關(guān)因素。Arbyn等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上CINⅢ患者術(shù)后進(jìn)展為宮頸癌和陰道癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，需要進(jìn)行終身監(jiān)測(cè)。董學(xué)彩和張夢(mèng)捷[16]對(duì)60例宮頸錐切術(shù)患者進(jìn)行觀察分析，其中3例在隨訪期間出現(xiàn)病變殘留，病變殘留率5%；病變復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率10%，單因素分析結(jié)果顯示，CIN患者術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)與年齡無(wú)關(guān)(P<0.05)。鄭鵬濤等[17]的研究也證實(shí)了以上觀點(diǎn)。

1.2吸煙 吸煙與HPV的持續(xù)活動(dòng)具有很強(qiáng)的相關(guān)性，增加了CIN患者進(jìn)展和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙致癌的可能機(jī)制為宮頸上皮細(xì)胞基因組直接暴露于香煙中，使得宮頸黏膜中尼古丁和亞硝胺等致癌物的含量很高，從而導(dǎo)致基因突變和異常[18]。吸煙不僅會(huì)導(dǎo)致DNA加合物和鏈斷裂，導(dǎo)致HR-HPV感染宮頸細(xì)胞病毒載量的增加；還可誘導(dǎo)HPV E6和E7的表達(dá)增加，并同時(shí)抑制免疫系統(tǒng)對(duì)HPV的反應(yīng)[4]。一項(xiàng)評(píng)估日本女性的Meta分析表明，吸煙與宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)之間呈很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系，與非吸煙人群相比，吸煙者的宮頸癌患病相對(duì)危險(xiǎn)度為2.03(95%CI1.49～2.57)[19]。張乾等[20]對(duì)189例HSIL術(shù)后患者的觀察隨訪顯示，41.30%(19/46)的吸煙患者出現(xiàn)CIN復(fù)發(fā)(χ2=22.400 9，P<0.000 1)，10.49%(15/143)的不吸煙患者出現(xiàn)CIN復(fù)發(fā)，表明吸煙是影響HSIL患者術(shù)后臨床結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。但另有研究顯示，吸煙(5/34)與非吸煙(8/132)患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[21]，說(shuō)明吸煙并不是影響CIN患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的高危因素。因此，女性吸煙以及二手煙與宮頸癌及癌前病變的相關(guān)性應(yīng)受到更多的重視。

1.3孕產(chǎn)次 妊娠期激素水平改變，陰道上皮細(xì)胞分泌乳酸增加，陰道pH值下降，導(dǎo)致病原體生長(zhǎng)受限，有利于陰道感染的預(yù)防。隨著妊娠次數(shù)的增加，鱗柱交界區(qū)向?qū)m內(nèi)轉(zhuǎn)移，同時(shí)產(chǎn)次增加可能加重宮頸損傷，導(dǎo)致宮頸上皮細(xì)胞對(duì)HPV抵抗力減弱，使HPV感染機(jī)會(huì)增加。目前孕產(chǎn)次對(duì)宮頸錐切術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的影響存在一定的爭(zhēng)議。金美善[22]對(duì)266例CIN患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，CIN復(fù)發(fā)106例，平均孕次(4.12±0.32)次，平均產(chǎn)次(2.84±0.86)次；未復(fù)發(fā)160例，平均孕次(3.21±0.18)次，平均產(chǎn)次(1.97±0.49)次；復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)CIN患者的平均孕次、平均產(chǎn)次比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。石卓鑫[23]的研究表明，陰道分娩≥2次(HR=10.708，95%CI1.543～74.322)是CIN宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。陳紹正[24]對(duì)253例[平均產(chǎn)次為(1.26±0.61)次]宮頸錐切術(shù)CIN患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，13例出現(xiàn)病理升級(jí)，其中76.92%(10/13)孕產(chǎn)次≥2次，23.08%(3/13)孕產(chǎn)次<2次，可見CIN宮頸錐切術(shù)后病理升級(jí)及復(fù)發(fā)與產(chǎn)次無(wú)明顯關(guān)系(P>0.05)。

2 病理因素

2.1CIN病變范圍 目前，關(guān)于宮頸HSIL的分布規(guī)律尚存在一定爭(zhēng)議。HSIL病灶具有跳躍性、多中心生長(zhǎng)等生物學(xué)特性，術(shù)前CIN的分布范圍對(duì)宮頸錐切范圍和患者預(yù)后均有一定的影響。曾惠娣和邱碧芳[25]對(duì)70例行宮頸錐切術(shù)CIN患者術(shù)后隨訪1年，根據(jù)是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組(n=14)和未復(fù)發(fā)組(n=56)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組5例病變范圍小于一個(gè)象限，9例大于一個(gè)象限；未復(fù)發(fā)組44例病變范圍小于一個(gè)象限，12例大于一個(gè)象限，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021 8)，說(shuō)明病變范圍是影響CIN宮頸錐切術(shù)療效的危險(xiǎn)因素。龍馨等[26]對(duì)515例患者進(jìn)行至少2年的術(shù)后追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，累及1～2個(gè)病變象限CIN患者的殘留或復(fù)發(fā)率明顯低于累及3～4個(gè)病變象限者。通過(guò)測(cè)量病變累及宮頸面積百分率，可能更有助于提高實(shí)驗(yàn)的敏感性和準(zhǔn)確性。Güdücü等[27]的研究顯示，隨著CIN病灶面積的增大，術(shù)后病變復(fù)發(fā)率也升高。

2.2CIN累及腺體 CIN累及腺體是指異形細(xì)胞沿基膜通過(guò)宮頸腺口蔓延至子宮頸腺體內(nèi)，取代部分或全部腺上皮。CIN累及腺體患者的細(xì)胞增生程度和侵襲能力均可能高于未累及腺體患者，同時(shí)異形細(xì)胞多隱匿于宮頸管腺體內(nèi)被正常上皮覆蓋，導(dǎo)致病變殘留復(fù)發(fā)或進(jìn)展為更高級(jí)別的病變，甚至出現(xiàn)浸潤(rùn)癌，但并不出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)和陰道鏡下的改變。另外宮頸腺體呈樹枝狀分布，可能也為術(shù)后病變的殘留復(fù)發(fā)提供了更大的可能性。了解術(shù)前CIN侵入腺體的深度可以指導(dǎo)錐切范圍及深度。Chen等[28]的研究顯示，在病理切緣陽(yáng)性患者中，CIN累及腺體患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與CIN未累及腺體患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。張倩雯[29]對(duì)215例經(jīng)宮頸錐切術(shù)治療HSIL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析得出，與未累及腺體患者相比，接受宮頸錐切術(shù)治療HSIL累及腺體患者的病理降級(jí)率更低、病理符合率更高。陳穎穎[30]的Meta分析顯示，CIN累及腺體是宮頸錐切術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的高危因素之一，但需要更多的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

3 HR-HPV感染情況

3.1術(shù)前HR-HPV載量 HR-HPV檢測(cè)對(duì)宮頸錐切術(shù)后病灶殘留的預(yù)測(cè)價(jià)值備受關(guān)注，HR-HPV高負(fù)荷量增加了病毒整合到宮頸上皮細(xì)胞的概率，可能促進(jìn)了癌前病變的進(jìn)展及術(shù)后的復(fù)發(fā)。臨床上對(duì)宮頸錐切術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)與HR-HPV載量之間的關(guān)系存在一定的爭(zhēng)議。李英和王金桃[31]在控制年齡、液基薄層細(xì)胞學(xué)等級(jí)變量的情況下，發(fā)現(xiàn)HR-HPV載量每增加100個(gè)單位，宮頸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.001倍。Alonso等[32]認(rèn)為，術(shù)前HR-HPV載量是宮頸錐切術(shù)后病灶復(fù)發(fā)的高危因素。劉渝等[33]對(duì)191例行HR-HPV檢查宮頸癌患者及521例CIN患者的臨床資料進(jìn)行分析顯示，CIN術(shù)后復(fù)發(fā)與HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性密切相關(guān)(OR=18.926，P<0.001)。人體對(duì)HPV有一定的清除能力，不同個(gè)體之間的HR-HPV易感性及清除能力也存在很大差異，同時(shí)不同型別HPV的致病力也存在差異，導(dǎo)致了病毒載量對(duì)術(shù)后殘留復(fù)發(fā)影響的復(fù)雜性。

3.2術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染 常見HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33和HPV51等15個(gè)亞型，其中HPV16、HPV18與CIN的關(guān)系最密切。由于機(jī)體對(duì)HR-HPV有一定的清除能力，故一過(guò)性感染并不能增加子宮病變的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)感染尤其是同一型別持續(xù)感染是誘發(fā)CIN進(jìn)展為宮頸癌的高危因素，也增加了術(shù)后CIN病變殘留和復(fù)發(fā)率。宋琳和史玉爽[34]的研究證明，術(shù)后持續(xù)HPV感染是CIN錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.361，95%CI1.184～4.706,P<0.05)。張晶等[35]對(duì)297例行宮頸錐切術(shù)CIN患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，首次復(fù)查時(shí)69.8%(30/43)的患者術(shù)后HPV陽(yáng)性，30.2%的(13/43)患者為HPV首次復(fù)查轉(zhuǎn)陰后的再次感染。術(shù)后高危型HPV陽(yáng)性與病變殘留或復(fù)發(fā)具有相關(guān)性(r=0.401，P<0.001)，常見型別為HPV16、HPV58。羅招凡等[36]和Byun等[37]的研究均證實(shí)，術(shù)后HPV持續(xù)感染與病變殘留及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

4 宮頸錐切術(shù)的方式

目前，診斷性切除術(shù)是臨床治療HSIL的最佳方式，包括LEEP和CKC兩種。CKC作為傳統(tǒng)宮頸錐切方法，切除范圍和深度均較大，病灶切除更充分；LEEP具有手術(shù)時(shí)間短，出血少的優(yōu)點(diǎn)。鄒秀丹[38]對(duì)LEEP組(n=41)和CKC組(n=41)CIN患者病變殘留及復(fù)發(fā)情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CKC組殘留率為17.07%(7/41)，LEEP組殘留率為2.43%(1/41)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025 5)；CKC組復(fù)發(fā)率為26.82%(11/41)，LEEP組復(fù)發(fā)率為4.88%(2/41)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006 5)，可見與CKC相比，LEEP的病變組織清除效果更好，復(fù)發(fā)率較低。潘莉君[39]對(duì)80例患者臨床資料的分析顯示，LEEP組治愈率顯著高于CKC組[95.0%(38/40)比70.0%(28/40)](P<0.05)，殘留率、復(fù)發(fā)率均顯著低于CKC組[2.5%(1/40)比12.5%(5/40)，2.5%(1/40)比17.5%(7/40)](P<0.05)。易麗容[40]和聶淑容等[41]的研究均支持這一觀點(diǎn)。但也有學(xué)者對(duì)此持不同意見，樊磊[42]的研究顯示，與LEEP相比，CKC可大幅度降低CIN病變的復(fù)發(fā)率以及宮頸錐切術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。

5 術(shù)后病理切緣

CIN病灶呈多中心多病灶型發(fā)展，宮頸錐切術(shù)后也可能有病灶殘留，因此術(shù)后切緣的病理檢查尤為重要，可為進(jìn)一步診療方案的選擇提供有效依據(jù)。術(shù)后病理切緣陽(yáng)性指術(shù)后距切緣<1 mm的宮頸病變組織邊緣經(jīng)病理學(xué)檢查確認(rèn)可見CIN或CIN[43]。Lili等[44]的研究顯示，術(shù)后切緣陰性的復(fù)發(fā)率為0.8%(6/742)(95%CI0.3～1.8)，術(shù)后切緣陽(yáng)性的復(fù)發(fā)率為4.8%(3/62)(95%CI0.6～5.0)，證明術(shù)后病理切緣陽(yáng)性是CIN復(fù)發(fā)的高危因素。這與Ku等[45]和Shaco-Levy等[46]的研究結(jié)果一致。另有學(xué)者認(rèn)為，切緣狀態(tài)對(duì)術(shù)后病變殘留復(fù)發(fā)沒(méi)有影響[47]。但免疫反應(yīng)、LEEP刀對(duì)切緣的損傷以及制備病理切片時(shí)的人為因素導(dǎo)致的切片誤差等均會(huì)影響對(duì)切緣狀態(tài)的判斷。

6 其 他

許多其他因素也對(duì)宮頸錐切術(shù)后CIN的殘留及復(fù)發(fā)有一定影響。金明楊[48]對(duì)273例CIN術(shù)后患者進(jìn)行6個(gè)月的走訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，宮頸糜爛嚴(yán)重患者宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的發(fā)生率相對(duì)較高，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高。胡玉林和李文娟[49]認(rèn)為，初次性生活年齡<18歲是影響CIN術(shù)后臨床結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，人類免疫缺陷病毒感染導(dǎo)致機(jī)體CD4+細(xì)胞的破壞，使機(jī)體發(fā)生細(xì)胞免疫功能缺陷，減弱了機(jī)體對(duì)HPV的抵抗和自我清除能力。因此，宮頸錐切術(shù)后人類免疫缺陷病毒陽(yáng)性HSIL患者較人類免疫缺陷病毒陰性患者更易復(fù)發(fā)[50]。CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)目與CIN復(fù)發(fā)密切相關(guān)，CD4+淋巴細(xì)胞200 個(gè)/μL以下者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高(相對(duì)危險(xiǎn)度為2.9)，可能與機(jī)體自身免疫狀態(tài)下降有關(guān)[51]。

7 小 結(jié)

目前，對(duì)于宮頸錐切術(shù)后CIN殘留及復(fù)發(fā)的研究尚無(wú)定論。為提高宮頸錐切術(shù)的治療效果、改善患者預(yù)后、減輕患者的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，應(yīng)該進(jìn)行多中心大樣本前瞻性的研究，進(jìn)一步明確宮頸錐切術(shù)后CIN殘留及復(fù)發(fā)的高危因素，積極尋找CIN殘留及復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)方法，明確隨訪時(shí)間以及隨訪間隔，以便對(duì)宮頸錐切術(shù)患者進(jìn)行有效的個(gè)性化隨訪，降低CIN術(shù)后患者的殘留率和復(fù)發(fā)率，避免多次手術(shù)，提高患者的生活質(zhì)量。