王慶，田海濤，王鴻燕，卞寧，李晶，牛紹莉，許如意

(解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心干部病房心血管內(nèi)科，北京 100048)

近年來，隨著人口老齡化的日益加劇，世界各國普遍面臨著老齡化帶來的健康及醫(yī)療領域的挑戰(zhàn)，衰弱的概念也逐漸被研究者們熟知。衰弱是一種復雜的臨床綜合征，它不僅反映了機體的生理儲備下降、易損性增加、抗應激能力減弱，導致各種不良事件的發(fā)生風險增加，還嚴重影響老年人的健康狀況、功能完整性以及生活質(zhì)量，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。研究表明，衰弱與老年心血管疾病關系密切，是老年心血管疾病不良結(jié)局的強預測因子，與病死率明顯相關[1]。心力衰竭是由各種原因引起的心臟結(jié)構和功能損傷導致的心室充盈或射血能力下降，是各種心臟疾病演變的終末階段。心力衰竭在全世界范圍普遍存在，呈進行性發(fā)展，其在70歲以上人群中患病率高達10%[2]，是全球住院率、病死率最高的疾病[3]。研究顯示，衰弱與心力衰竭關系密切，根據(jù)不同研究人群和評估方法，心力衰竭人群中衰弱的發(fā)生率為15%～74%[4]。而衰弱者心力衰竭的發(fā)生率也顯著高于非衰弱者[5]。雖然研究者對衰弱與心力衰竭關系的認識顯著提高，但這兩者之間的確切病理生物學聯(lián)系尚未完全闡明?，F(xiàn)就衰弱與老年心力衰竭關系的研究進展予以綜述。

1 衰弱的概述

Fried等[6]將衰弱定義為多種生理系統(tǒng)儲備和功能的逐漸下降，其特征為整個神經(jīng)肌肉、代謝和免疫系統(tǒng)的力量、耐力和生理儲備下降。他們總結(jié)了衰弱的5條標準：①非意愿性體重下降；②疲勞感(低握力)；③乏力；④步行速度減慢；⑤軀體活動能力下降；具備其中0條為無衰弱，1～2條為衰弱前期，≥3條為衰弱。有研究顯示，生理年齡不足以判斷疾病的預后及死亡，而衰弱概念的提出，不僅能客觀評估老年人機體的健康狀況，又能預測失能、意外損傷、再入院率，甚至死亡率，可作為評估疾病轉(zhuǎn)歸及生存質(zhì)量的依據(jù)[7]。美國心血管病研究顯示，衰弱的患者預后更差、疾病恢復更慢，跌倒風險及功能殘障增加，更易受到醫(yī)源性損害，且死亡率更高[8-9]。

由于各研究對衰弱的定義及使用的評估工具不同，故衰弱的發(fā)生率報道不一。其發(fā)生率為4%～17%，在女性中更高(幾乎是男性的兩倍)[10]，且隨著年齡的增加而升高，在80歲以上人群中衰弱的發(fā)生率顯著增加[11]。大量研究表明，衰弱的發(fā)生與多種因素相關，如遺傳、社會經(jīng)濟狀態(tài)、生活方式、營養(yǎng)狀況、軀體疾病、精神心理因素、藥物等[12-14]。因此，衰弱可能通過特定的方式來預防或治療，如運動鍛煉、補充蛋白質(zhì)-卡路里和維生素D，以及減少多重用藥[15]。

2 衰弱的評估

衰弱的進展緩慢、臨床表現(xiàn)隱匿，易被醫(yī)患雙方忽視。因此，早期識別衰弱個體并進行積極的干預，從而延緩衰弱的進展甚至逆轉(zhuǎn)衰弱具有重要的臨床意義。國外老年醫(yī)學專家對這一點已達成共識，他們認為在70歲以上老年人或慢性疾病伴體重下降>5%的老年人群中應開展衰弱篩查[16]。有證據(jù)表明，罹患心力衰竭、腎功能衰竭、腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征、糖尿病和需要手術的患者能從衰弱的早期篩查和干預中獲益[16]。

理想的衰弱評估工具應能準確鑒別衰弱及預測衰弱患者對潛在治療的反應，且簡單易行，成本低廉[17]。目前，已有30多種衰弱評估工具在世界各國不同人群中使用。其中，最常用的衰弱篩查工具包括衰弱問卷篩選工具、心血管健康研究衰弱篩查量表、臨床衰弱量表、衰弱指數(shù)、埃德蒙頓衰弱量表和Tilburg衰弱指數(shù)。有研究者對這些最常用的衰弱篩查工具進行了比較，但哪一種工具具有最佳的預測預后和全因死亡率的能力尚未達成一致，因此他們建議使用Fried標準進行衰弱篩查，而使用衰弱指數(shù)量表進行全面評估[18]。

目前，尚未有專門針對心力衰竭人群的衰弱評估工具。McDonagh等[19]檢索了740篇相關文章，最終納入24篇文章并研究了7種不同的衰弱評估工具，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這7種工具均未被證實可用于心力衰竭患者的衰弱評估。而Sze等[20]在467例慢性心力衰竭患者中使用6種不同的衰弱評估工具進行了評估，結(jié)果表明臨床衰弱量表是一種簡短且易于使用的衰弱篩查工具，優(yōu)于其他衰弱篩查工具。Costa等[21]用臨床衰弱量表評估了100例老年急性心力衰竭住院患者，發(fā)現(xiàn)衰弱與急性心力衰竭住院后1年死亡率之間存在顯著相關性。由于其易于使用及預后價值，臨床衰弱量表被推薦用于評估老年心力衰竭患者的衰弱程度[22]。

3 衰弱與心力衰竭的相互關系

衰弱和心力衰竭在老年人群中均很常見。據(jù)估計，心力衰竭患者中年齡>65歲的老年人占80%以上，其中25%的患者年齡在80歲以上[23]，高達25%的老年心力衰竭患者表現(xiàn)出衰弱，而衰弱使得心力衰竭的發(fā)生風險也增加[24]。衰弱雖與年齡增長有關，但Altimir等[25]發(fā)現(xiàn)即使是較年輕的心力衰竭患者也表現(xiàn)出較高的衰弱發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者中，35%的急診患者和19%的住院患者存在與衰弱相關的人群歸因風險[26]。多項研究均提示，衰弱可導致心力衰竭患者全因死亡風險及再住院風險增加[27-29]。

在老年人群中，區(qū)分衰弱和心力衰竭存在較大困難。老年心力衰竭往往表現(xiàn)為射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。HFpEF是由于多種原因?qū)е伦笮氖沂鎻埞δ苷系K伴舒張末壓升高，而左心室收縮功能輕度受損，左心室射血分數(shù)尚處于正常范圍內(nèi)的一種心力衰竭。HFpEF隨著年齡的增長越來越普遍，西方國家60歲以上人群中HFpEF的患病率約為4.9%，而HFpEF占因心力衰竭入院的50%以上[30]。在日本[31]和美國[32]的兩項研究中，學者觀察到了衰弱和HFpEF之間的聯(lián)系，認為HFpEF可能是衰弱的生物標志物，而衰弱篩查可用于檢測未診斷的HFpEF。

4 衰弱與心力衰竭的共同機制

衰弱作為一種可認知病因且預后明確的老年綜合征，其發(fā)生機制一直是研究的熱點，可能是低水平的激素合成、炎癥或免疫異常、凝血功能活化、胰島素抵抗等多種因素共同作用，其中以炎癥因子水平升高為特點的慢性炎癥在衰弱的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。心力衰竭的病理生理機制復雜，主要由多種神經(jīng)體液機制介導，包括利鈉肽系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，以及各種炎癥因子、內(nèi)皮素等體液因子參與。心力衰竭與衰弱相互影響、相互促進，兩者的雙向關系可能基于炎癥、內(nèi)分泌與代謝障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)等共同潛在機制，但兩者的病理生物學聯(lián)系不僅限于此，更多的病理生理機制有待進一步證實。

4.1慢性炎癥與免疫異常 炎癥已被證實在可能導致衰弱的各種致病途徑中發(fā)揮了重要作用，目前衰弱研究中涉及的炎癥標志物主要有白細胞介素(interleukin，IL)-6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-18、P-選擇素等，其中IL-6和C反應蛋白是研究較多、與衰弱關系最為密切的炎癥因子。Tang等[33]在衰弱的老年人中檢出循環(huán)炎癥標志物(IL-6、C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α)水平升高，這些炎癥指標水平的升高還與較差的生理功能相關[34]。Chen等[35]描述了慢性低級別炎癥表型、衰老性免疫失調(diào)及其與衰弱的關系。慢性低級別炎癥表型最初由Krabbe等[36]于2004年提出，它是一種選擇性的、更懶惰的全身炎癥狀態(tài)。這種炎癥狀態(tài)的出現(xiàn)可能是由大量持久的抗原刺激炎癥反應的累積效應以及衰老的免疫失調(diào)所致，其顯著特征是血清炎癥介質(zhì)水平增加2～4倍。慢性低級別炎癥表型被認為是免疫衰老譜的一個組成部分，其在衰弱的發(fā)病機制中可能起著關鍵作用，調(diào)節(jié)這種炎癥狀態(tài)可能中斷衰弱的發(fā)病機制，從而預防或治療衰弱。目前，二甲雙胍[37]和白藜蘆醇[38]已顯示出了強大的抗炎作用，而其他具有抗炎作用的藥物對衰弱的影響正在研究中，包括魚油和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

慢性炎癥又是貫穿心血管疾病各個環(huán)節(jié)的重要病理生理改變，是心血管疾病的重要危險因素之一[39]。對單核巨噬細胞的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的發(fā)展與全身慢性炎癥瀑布有關[40]。這種炎癥狀態(tài)會降低心肌細胞中一氧化氮的生物利用度和環(huán)鳥苷酸的活性，改變肌聯(lián)蛋白的磷酸化水平，進而影響心臟的結(jié)構和功能，導致左心室舒張功能障礙。慢性心力衰竭患者體內(nèi)炎癥反應的激活涉及多種炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α的異常分泌。其中，IL-6和腫瘤壞死因子-α被認為是心力衰竭的潛在標志物[41]。Liu等[42]研究證實，慢性心力衰竭穩(wěn)定階段的血清IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平升高，提示炎癥參與了慢性心力衰竭穩(wěn)定期病程的發(fā)展，且與心力衰竭病情嚴重程度相關，可能為心力衰竭的預后因子之一。可見，衰弱與心力衰竭的密切關系可能基于其共同的炎癥背景[43]。

4.2肌少癥 衰弱者和心力衰竭患者均可表現(xiàn)出較差的運動、疲勞和體重(肌肉質(zhì)量)下降。這些常見癥狀和體征可以歸因于肌少癥。肌少癥是一種進行性、廣泛性的骨骼肌疾病，表現(xiàn)為肌量減少、肌肉強度下降或肌肉生理功能減退，與跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良事件的發(fā)生風險增加有關。在65歲人群中，肌少癥的患病率為5%～13%，在85歲人群中其患病率增至11%～50%[44]。歐洲老年肌少癥工作組將嚴重的肌少癥定義為衰弱前期[45]，也有研究將肌少癥定義為衰弱前驅(qū)綜合征或是衰弱的一個組成部分[46]。目前研究認為，肌少癥是衰弱的核心改變，是導致衰弱的主要機制之一[47]。

此外，肌少癥也是慢性心力衰竭的重要并發(fā)癥，這可能是導致死亡的一個重要危險因素。心力衰竭患者的骨骼肌減少不僅可促進衰弱的進展，還可導致心臟惡病質(zhì)的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，5%～15%的心力衰竭患者特別是伴有射血分數(shù)下降的心力衰竭晚期患者可能進展至心臟惡病質(zhì)[48]。心臟惡病質(zhì)與慢性心力衰竭患者的頻繁住院和死亡率密切相關。Nishikido等[49]用體質(zhì)指數(shù)來對心力衰竭患者的心血管死亡率和住院風險進行分層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)顯著下降者再住院和死亡的發(fā)生率較高。Tang等[50]也認為，體質(zhì)指數(shù)可作為監(jiān)測肌少癥及心臟惡病質(zhì)進展的隨訪指標。

但心力衰竭并發(fā)肌少癥的發(fā)生機制尚不十分明確，近年的研究表明，血管緊張素Ⅱ、肌肉生長抑制素、促炎因子、人胰島素樣生長因子-1、卵泡抑制素和睪酮參與了慢性心力衰竭并發(fā)肌少癥的病理過程[51]。Roh等[52]研究了激活素Ⅱ型受體配體和信號通路在人類衰老和心力衰竭中的作用，結(jié)果表明，激活素Ⅱ型受體信號通路的增加與衰老和心力衰竭的肌肉萎縮有關，靶向抑制這種分解代謝通路有望成為心力衰竭的新治療策略。

4.3內(nèi)分泌與代謝障礙 心力衰竭還與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和維生素D缺乏導致的鈣磷代謝失衡有關。越來越多的證據(jù)證明了25-羥維生素D及甲狀旁腺激素在心臟重構及心力衰竭惡化中的作用。Gruson等[53]對170例射血分數(shù)降低的心力衰竭患者隨訪3.3年，結(jié)果認為維生素D與甲狀旁腺激素的比值是心力衰竭死亡的獨立預測指標。而維生素D的補充在心力衰竭的治療中也得到越來越多的應用。Zittermann等[54]對200多例維生素D缺乏的射血分數(shù)降低的心力衰竭患者在抗心力衰竭治療的基礎上每日口服補充維生素D，結(jié)果顯示1年后試驗組左心室直徑/容積較安慰劑組顯著減小，左心室射血分數(shù)顯著提高。同時，補充維生素D還可以減少心力衰竭患者體內(nèi)多余的醛固酮[55]。而維生素D缺乏與衰弱的相關性也已得到證實。Hirani等[56]的研究顯示，血清低水平25-羥維生素D和1,25-二羥維生素D與衰弱及衰弱表型獨立相關。也有文獻報道，甲狀旁腺激素水平與衰弱呈顯著正相關[57]。目前的干預研究已證實，補充維生素D對肌肉功能具有改善作用[58]，且能降低跌倒的發(fā)生風險[59]。

5 小 結(jié)

近年來，心力衰竭治療領域涌現(xiàn)出不少新藥，其中血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[60]和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑[61]已被證實能顯著降低心力衰竭患者的再住院及心血管死亡風險。同時，心臟再同步化治療、干細胞移植、基因治療等非藥物治療的聯(lián)合應用也大大提高了心力衰竭患者的生存率及生活質(zhì)量。但心力衰竭患者的高患病率、高再住院率和高死亡率仍是目前臨床面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。因此，探索完善的心力衰竭管理模式，對改善心力衰竭患者的遠期預后至關重要。衰弱與老年心力衰竭的不良結(jié)局顯著相關，作為心力衰竭整體診療過程中的一個重要預后因素，未來應將衰弱的早期篩檢、評估和危險分層納入老年心力衰竭患者的日常臨床實踐，及早發(fā)現(xiàn)合并的衰弱狀態(tài)，積極探索延緩衰弱進程的干預措施和治療手段，逆轉(zhuǎn)或改善衰弱，這可能是改善老年心力衰竭患者預后和生活質(zhì)量的重要因素。