劉兆興，李大偉，鈕躍增，張文，馬景龍，申傳安

解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心燒傷整形科，北京 100048

失血性休克是指各種原因造成血液快速大量丟失所致的低血容量休克，常見于創(chuàng)傷性出血、消化道出血、婦產科疾病相關出血、動脈瘤破裂、醫(yī)源性血管損傷等，其病理生理改變主要表現為有效循環(huán)血量驟減、血流動力學異常、組織灌注不足、微循環(huán)障礙、細胞代謝紊亂以及臟器功能受損等[1-2]。 盡早去除休克病因、恢復有效血容量對預防腸源性感染、控制炎癥反應，以及減輕組織器官的繼發(fā)性損傷至關重要。液體復蘇是失血性休克內科治療的第一步，如何有效實施液體復蘇是提高失血性休克救治成功率的關鍵[3-4]。腹腔復蘇又稱腹膜復蘇，是指通過腹腔穿刺的方式將所需輸注的液體直接注入腹膜腔內的液體復蘇方法[5-6]。近年來，腹腔復蘇作為休克液體復蘇的新方法取得了較多的研究進展，在提供緊急循環(huán)通路、改善休克復蘇效果方面具有潛在應用價值，為臨床失血性休克治療提供了新思路[7]。

1 主要優(yōu)勢

失血性休克的常規(guī)復蘇方法是在控制出血的基礎上，通過靜脈補液快速補充有效血容量，是目前臨床中應用最為廣泛的液體復蘇措施。休克狀態(tài)下，有效循環(huán)血量不足及強烈的應激反應可導致機體交感神經-腎上腺軸興奮，大量兒茶酚胺類激素釋放，選擇性收縮皮膚、肌肉及內臟器官的血管，以保證心、腦等重要器官的血流灌注，從而出現血液重新分布的現象[8]。傳統(tǒng)的靜脈復蘇通常是以血壓、心率、中心靜脈壓、尿量等反映循環(huán)血量情況指標的恢復作為休克復蘇的終點，通過靜脈快速輸注足量的晶體液、膠體液或血制品，以盡快恢復血流動力學穩(wěn)定[9]。然而，在血流動力學指標糾正后，胃腸道、肝臟等內臟器官仍然容易發(fā)生長時間的缺血，機體常存在復蘇后微循環(huán)障礙、組織低灌注、細胞氧合不足的“隱匿性休克”[10]。相關研究發(fā)現，盡管血壓、心率和尿量恢復正常，大部分患者仍存在組織低灌注，表現為乳酸血癥和混合靜脈血氧飽和度降低[11-12]。隱匿性休克狀態(tài)下，組織器官因缺血缺氧可繼續(xù)產生并釋放大量的細胞因子和炎性介質，激活全身炎癥反應，加重組織損傷，容易導致腸源性感染，進一步可誘發(fā)器官功能障礙和膿毒癥，嚴重影響預后[13-14]。而腹腔復蘇是一種以改善臟器血流灌注、減輕隱匿性休克引起的組織損傷為目標的有價值的探索。

失血性休克是創(chuàng)傷早期死亡的主要原因，占死亡總數的40%，其中33%～56%的死亡發(fā)生在患者到達醫(yī)療機構之前[15]?？焖俳⒂行У难h(huán)通路并盡早啟動液體復蘇是失血性休克患者院前急救的關鍵環(huán)節(jié)。但在某些特殊情況下，如戰(zhàn)爭、突發(fā)事故或自然災害時，由于情況緊急、環(huán)境復雜、轉運途中顛簸、后送延遲、急救人員技能限制等原因，常規(guī)靜脈復蘇往往難以實施[16]。骨髓腔補液作為一種有效的輸液方式，穿刺難度低，可有效縮短通道建立時間，但不適合持續(xù)補液存在困難的情況?？诜a液是一種簡單易行的液體復蘇手段，但休克時胃腸功能常因缺血缺氧發(fā)生障礙，導致傷員對口服補液難以耐受，表現為嘔吐或腹瀉，從而直接影響口服液體復蘇的效果。腹腔補液穿刺點固定、操作簡單，受環(huán)境因素影響較小，在靜脈輸液通道建立困難的情況下，可快速建立補液通路，且補充液體可在短時間內一次性輸注，為失血性休克患者的院前急救提供了一個新的選擇。

2 液體選擇

晶體液和膠體液是臨床上用于失血性休克早期容量復蘇的主要液體，根據滲透壓高低又可分為高滲溶液、等滲溶液和低滲溶液。晶體液主要包括葡萄糖、生理鹽水和林格液等。膠體液主要分為天然膠體液(全血、血漿、白蛋白等)和人工膠體液(右旋糖苷、羥乙基淀粉、明膠或琥珀明膠等)[17]。目前，腹腔復蘇實驗研究中選擇的復蘇液主要為平衡鹽液和高滲腹膜透析液。平衡鹽液通常選用乳酸鈉林格液，因其電解質組成與血液接近，可減輕對機體電解質平衡的影響。傳統(tǒng)的腹膜透析液通常以1.5%、2.5%或4.25%的葡萄糖為滲透劑，以乳酸鹽為緩沖液，主要成分包括葡萄糖、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣等，pH為5.0～5.8，滲透壓分別為346、396或486 mmol/L。最近研究表明，相對于乳酸鹽林格液，使用丙酮酸鹽林格液進行復蘇能有效緩解缺氧性乳酸酸中毒，顯著提高失血性休克大鼠的存活率[18-19]。也有研究表明，應用丙酮酸腹膜透析液，即以丙酮酸鹽代替乳酸鹽作為緩沖液的高滲腹膜透析液，能夠進一步提高腹腔復蘇的效果[20]。

3 作用機制

腹腔復蘇提出的時間較短，目前尚缺乏臨床研究，其相關動物實驗主要集中在失血性休克領域。研究表明，在不予靜脈輸液的情況下，單獨通過腹腔途徑注射平衡鹽液進行液體復蘇，可有效改善血流動力學指標，起到補液抗休克的效果。此外，在靜脈補液的同時腹腔注射高滲腹膜透析液輔助復蘇能夠彌補靜脈復蘇的不足，可有效改善微循環(huán)、增加臟器血流、恢復細胞能量代謝、減輕組織器官水腫、下調全身炎癥反應，從而降低病死率。

3.1 補液抗休克 腹膜是面積最大的漿膜，人體中其展開面積約為1.8 m2，與皮膚表面積相當，比兩個腎臟的總腎小球濾過面積(約1.5 m2)還要大[21]。 腹膜是一種半透膜，由間皮細胞層、間皮下細胞外基質及兩層間基底膜組成，具有較強的轉運能力。液體和溶質可通過細胞間連接、跨膜通道蛋白、微胞飲小泡等途徑被動運輸。間皮、基質和基膜不會對小分子的通過產生阻力。大分子可通過間隙蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白組成的有機網絡，以及間皮細胞的跨細胞運輸通過腹膜[22]。另外，腹膜上密布毛細血管和大量呈網狀分布的淋巴管，參與物質的轉運和交換，使腹膜具有強大的吸收能力[23]。腹膜透析時，每日經腹膜交換的液體量可達10 L以上，是重要的腎臟替代療法之一[24]。在動物醫(yī)學領域，獸醫(yī)救治犬、豬等動物時經常采用腹腔注射的方式進行補液，每小時可吸收占動物體重3%～8%的液體[25]。

機體在失血性休克狀態(tài)下常發(fā)生血液濃縮，導致血管內靜水壓降低、滲透壓升高。此時，通過腹腔穿刺的方式將平衡鹽溶液注入腹膜腔內，液體可順壓力梯度通過腹膜進入血液循環(huán)，從而達到快速補充血容量的目的。王之學等[26]在動物實驗中模擬無法建立靜脈輸液通道的情況，驗證了單獨應用腹腔補液對創(chuàng)傷后失血性休克大鼠進行液體復蘇的可能性和有效性。該研究中，腹腔復蘇組(腹腔注射平衡鹽液10 ml/100 g)休克后90 min和210 min時相點的各項臨床復蘇指標(平均動脈壓、心率、呼吸)、血氣指標(堿剩余、血乳酸、血紅蛋白含量、血細胞比容、動脈血氧飽和度、動脈氧分壓)及炎癥指標水平均優(yōu)于休克后無補液組，生存率顯著提高，但復蘇效果不如靜脈補液組[靜脈輸入平衡鹽液并保持平均動脈壓在(60±5) mmHg]。

3.2 改善靜脈復蘇效果

3.2.1 保護血管內皮細胞功能，改善腸道微循環(huán) 血管內皮細胞在止血、調節(jié)血管張力和血管通透性等生理過程中發(fā)揮著積極的作用。局部內皮細胞功能障礙是休克復蘇后腸道持續(xù)低灌注的重要原因[27]。休克通過改變微血管內皮細胞的4種功能，即抗凝/促凝平衡、血管平滑肌張力、微血管通透性、白細胞黏附和遷移，從而影響局部微血管血流。補體系統(tǒng)激活是微循環(huán)收縮的初始刺激，內皮細胞表面血栓形成、被激活的白細胞堵塞毛細血管及血管擴張劑一氧化氮的生成減少進一步加重了微循環(huán)中內皮依賴性舒張功能受損[10,28]。腹腔注射高滲腹膜透析液輔助靜脈復蘇，可通過透析液的高張力使細胞內水分通過跨內皮細胞水通道(aquaporin-1)排出，相對增加內皮細胞內鈣離子濃度，導致K+外流，引起內皮細胞超極化，從而經肌-內皮間隙連接的電偶聯作用或者通過細胞間K+聚集激活Kir2.1或Na+/K+-ATP酶導致血管平滑肌細胞超極化，啟動內皮介導的血管舒張功能，進而減輕內皮細胞腫脹和維持毛細血管床橫截面積，將復蘇后的進行性血管收縮轉變?yōu)槌掷m(xù)性的血管舒張，增加腸動脈流入量和靜脈流出量[29]。

Zakaria el等[30]使用含4.25%葡萄糖的腹膜透析液(Delflex液)灌流末端回腸，模擬腹腔補液后腸道暴露于腹膜透析液環(huán)境中，通過活體顯微鏡觀察局部微血管直徑變化，評估流入小動脈(A1)、分支小動脈(A2)、拱廊小動脈，以及黏膜前小動脈(A3)的血管反應性，結果發(fā)現，直徑在7～100 mU的5個不同級別的小動脈均產生了迅速而持久的擴張，擴張程度為基線直徑的28.2%±2.4%；Delflex液將流入小動脈A1的血流量從基線的(568±31) nl/s 增加到(1049±46) nl/s，腸靜脈流出從基線的(253±59) nl/s增加到(435±17) nl/s；將Delflex液的初始pH值從5.5調整到7.4，微血管反應沒有明顯變化。表明腸小動脈體外暴露于常規(guī)腹膜透析液中可產生持續(xù)的血管擴張，且與微動脈水平和溶液的pH值無關。

3.2.2 增加臟器血流 腹腔注射高滲腹膜透析液輔助靜脈復蘇介導的血流增強并不局限于腸道。Zakaria el等[6]將失血性休克大鼠放血至50%平均動脈壓并持續(xù)60 min，靜脈回輸失血加2倍體積的生理鹽水，然后隨機接受腹腔注射30 ml生理鹽水或Delflex液，復蘇后120 min應用比色微球技術測定多個器官的血流量，發(fā)現Delflex液輔助復蘇組空腸、回腸血流量較生理鹽水組分別增加了35%、33%，腸外器官中脾臟、胰腺、肺的血流量分別增加了48%、57%、111%；髂腰肌、膈肌與復蘇液接觸最多，其血流量分別增加了115%、132%。此外，肝臟、腎臟的血流也顯著增強。這種微血管效應歸因于高滲透壓、葡萄糖和腹腔復蘇液的乳酸緩沖陰離子系統(tǒng)，通過內皮依賴機制誘導腹腔臟器血管擴 張[30-31]。雖然這種血管活性機制可以解釋直接接觸腹膜透析液的內臟器官血流量增加的原因，但腹腔復蘇后肺血流量的顯著增加需要不同的機制來解釋，是否為心輸出量增加的結果有待進一步探索。

3.2.3 減輕組織器官水腫 失血性休克期間由于內臟器官血流量下降，組織細胞缺氧，無氧酵解增多，發(fā)生乳酸酸中毒及能量代謝障礙，能量依賴的Na+/K+交換受到影響，細胞跨膜電位降低，進而導致細胞內水鈉潴留、細胞腫脹。輔助腹腔補液可通過增加組織器官血液流動，改善細胞缺血缺氧，恢復Na+/K+-ATP酶活性及細胞膜內外離子梯度，減少水鈉潴留，減輕器官水腫和組織壞死[29]。輔助腹腔補液減輕組織器官水腫的機制與輸注的高滲透析液產生的滲透壓梯度有關。高滲透壓所驅動的超濾量不僅來源于血管容積，更大的一部分來源于腹腔周圍組織的細胞內及細胞間質水分。除了滲透效應，腹腔內注入高滲透析液還會根據注入量以非線性的方式改變腹腔靜水壓，并在滲透驅動的反方向驅動液體對流進入腹腔周圍組織[32]。隨著高滲透析液中葡萄糖的吸收，滲透梯度逐漸降低，靜水壓驅動水流促進組織水化，恢復淋巴流動，并構成緩慢的復蘇室，隨時間的推移擴張血管容積。

在失血性休克模型的研究中，組織學檢查(HE染色)顯示，常規(guī)靜脈復蘇組動物肝臟存在明顯的細胞水腫、絨毛脫落、部分回腸隱窩消失，輔助腹腔復蘇組動物組織損傷明顯減輕，細胞結構較為完整[7]。另一項應用正常組織干重與濕重的比值預測異常組織水化程度的研究發(fā)現，干濕重比值越小，組織水化程度越高，水腫越嚴重。與輔助腹腔復蘇組相比，靜脈復蘇組具有較低的組織干濕重比[肝臟(-36%)、脾臟(-22%)、肺(-24%)]，而輔助腹腔復蘇組與無休克對照組比較無明顯差異[33]。

3.2.4 減輕全身炎癥反應 失血性休克后，常規(guī)靜脈液體復蘇可部分恢復組織和器官的血流，但組織損傷程度迅速加劇的現象稱為缺血/再灌注損傷，而由再灌注損傷引起的一系列癥狀稱為再灌注綜合征，其最常累及的器官為腸道和肝臟[34]。這種反應的激活程度部分取決于促炎細胞因子[如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α]與抗炎細胞因子(又稱細胞因子分泌抑制因子，如IL-10)之間的平衡[35]。研究顯示，腹腔復蘇可維持高水平的肝源性IL-10，同時下調常規(guī)靜脈復蘇早期TNF-α和IL-6的峰值[33]。巨噬細胞分泌的IL-10可以下調IL-1、TNF-α和IL-6的表達[36]。而TNF-α功能阻斷可顯著改善心血管異常、多器官損傷和總體存活率[37]。腹腔復蘇引起的抗炎細胞因子分泌增加、促炎因子分泌減少以及功能阻斷，可以減輕炎癥反應。

組織損傷可導致損傷相關分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)的釋放，DAMPs包括不同類別的分子，其作用與體外病原體十分相似，可激活Toll樣受體，激發(fā)機體的炎癥反應[38]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種高度保守的DNA結合蛋白，通常被隔離在細胞核中，若出現在細胞外則表明組織受損。通過單核細胞、巨噬細胞主動分泌，或由壞死、損傷的細胞被動釋放到胞外的HMGB1可誘導樹突細胞成熟，激發(fā)細胞因子(IL-1、TNF-α、IL-6等)的超表達，加劇炎癥級聯反應[39]。Matheson等[40]的研究表明，作為細胞損傷標志物的血清透明質酸(HA)和HMGB1水平在常規(guī)靜脈復蘇組顯著升高，而在輔助腹腔復蘇組中無明顯變化，與無休克對照組保持在同一水平。免疫組織化學染色顯示，在無休克對照組和輔助腹腔復蘇組動物中，HMGB1仍然位于細胞核中，而在靜脈復蘇組動物中，HMGB1遷移到細胞外。HA是緊密連接的一部分，輔助腹腔復蘇組血清HA水平未見明顯升高，表明腹腔復蘇不僅可減少炎性介質的產生，而且有助于維持腸道的通透性，抑制炎性介質釋放到循環(huán)中。

4 問題與展望

腹腔復蘇在失血性休克領域的研究取得了一定的成果，為臨床休克的液體復蘇提供了新的思路。國內外學者通過動物實驗對腹腔復蘇的作用機制進行了初步探討，但更深入細致的研究尚不完全。腹腔復蘇尚未應用于臨床試驗，許多問題有待進一步解決，如休克不同時期復蘇液體應如何選擇，選擇等滲液、低滲液還是高滲液，以及高滲腹膜透析液的最佳濃度；使用以多肽、氨基酸等為滲透劑，或丙酮酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽等為緩沖劑的新型腹膜透析液可否提升復蘇效果。另外，腹腔復蘇的適應證和禁忌證需要進一步討論，如燒傷休克、膿毒癥休克等其他類型休克是否適用；休克合并腹腔臟器損傷時，腹腔復蘇是否會加重臟器損傷程度；相關并發(fā)癥如何防治，如腹膜炎、腹膜纖維化、腹腔間隙綜合征等。雖然腹腔復蘇存在諸多問題，但作為休克液體復蘇的新途徑，其在動物實驗中所獲得的治療效果得到了眾多學者的認可。腹腔復蘇不僅有望成為特殊情況下休克緊急救治的可選方法，同時作為輔助手段可以彌補靜脈復蘇的不足，如改善腸道微循環(huán)、減輕內臟器官水腫等，對提高休克救治成功率具有重要價值。