王 赫，樸光宇，黃學洙

(延邊大學附屬醫(yī)院麻醉科,吉林 延吉 133000)

隨著麻醉學的不斷發(fā)展進步，優(yōu)化圍術期管理和改善患者預后愈發(fā)得到臨床醫(yī)生的重視，而硬膜外阻滯技術在圍術期鎮(zhèn)痛、術后康復管理方面發(fā)揮重要作用。高胸段硬膜外阻滯(high thoracic epidural anesthesia，HTEA)最早由GRIFFITHS等[1]于1975年提出，1988年HASENBOS 等[2]首次將HTEA作為一種鎮(zhèn)痛手段應用于心臟手術。HTEA可以控制心臟交感神經過度興奮，降低心臟負荷，改善心肌缺血，JAKOBSEN[3]對HTEA在心臟手術中的作用進行研究發(fā)現(xiàn)：HTEA可給予患者有效鎮(zhèn)痛，減少術后心律失常的發(fā)生率，減輕術后應激的發(fā)生。 WANG等[4]將HTEA用于治療缺血性心肌病患者，證實HTEA可以增強患者心肌收縮力，改善心臟結構和功能。MA等[5]發(fā)現(xiàn)：HTEA聯(lián)合治療藥物可以逆轉擴張型心肌病引起的心肌纖維化。陳國忠等[6]也將HTEA用于治療頑固性心絞痛，且取得明顯療效。目前HTEA已經廣泛應用在心血管疾病治療與術后鎮(zhèn)痛管理，但對其在外科手術中的應用及其所產生的機制認知較局限, 且近年來尚無較全面的相關綜述報道。本文旨在探討HTEA在外科手術中的應用及其機制，為其更廣泛的臨床應用提供參考。

1 HTEA在心臟外科手術中的應用

心臟外科手術和全身麻醉可引起機體較強的應激反應，常表現(xiàn)為內環(huán)境和代謝紊亂、兒茶酚胺分泌過多及心肌耗氧量增加，容易引發(fā)心肌缺血和心肌損傷等。大量實驗和研究[7-8]表明:HTEA應用在心臟外科手術中，可準確阻滯心臟交感神經，擴張冠狀動脈狹窄，減弱患者對手術刺激的應激反應，改善心肌代謝，產生有效的心肌保護作用；并且通過硬膜外置管后藥物的持續(xù)泵入，可以有效地進行圍術期患者鎮(zhèn)痛管理，有利于患者早期拔除氣管導管以及術后早期恢復。

STENGER等[9]對1 016例行心臟手術的患者進行分析研究發(fā)現(xiàn)：全麻聯(lián)合應用HTEA 組患者術后6個月死亡率、術后透析率和心肌梗死率均低于單純全麻組，與方波等[10]的研究結果類似。此外，SEN等[11]對60例冠狀動脈旁路移植(coronary artery bypass graft，CABG)手術患者進行分析研究，結果顯示：HTEA組患者靜息和活動疼痛評分較低，鎮(zhèn)痛藥物輸注頻率減少；拔管后4、12和24 h，患者配合治療程度明顯改善，其心率、平均動脈壓和鎮(zhèn)靜評分也明顯降低。

1.1 HTEA對冠狀動脈旁路移植手術的影響在冠狀動脈旁路移植手術中，麻醉的目標是最大限度地保護心臟，維持血流動力學和心律平穩(wěn)，促進早期下床活動，形成良好的術后鎮(zhèn)痛效果，這樣可以減少內源性應激反應、降低術前心肌缺血風險，并且有利于手術操作進行。

GURSES等[12]研究發(fā)現(xiàn)：HTEA組患者術中中心靜脈壓和外周循環(huán)阻力較低，血紅細胞壓積值較高，從而減少輸血需求，并明顯降低圍手術期心律失常(如房顫)的發(fā)生率。這可能是由于HTEA降低了心臟交感張力，減慢心率，產生負性肌力作用，并且HTEA通過增強副交感神經系統(tǒng)從而抑制交感神經系統(tǒng)對心肌電生理的調節(jié)，減少心律失常的發(fā)生，改善了患病心臟的泵血功能[13]。BEKTAS 等[14]通過研究34例計劃進行擇期冠狀動脈旁路移植患者發(fā)現(xiàn)：接受HTEA冠狀動脈搭橋手術的患者具有更好的術后心肌功能和圍手術期血流動力學參數(shù)。WU等[15]也通過研究終末期充血性心力衰竭(NYHA Ⅳ級)繼發(fā)缺血性心肌病且需要進行CABG手術患者發(fā)現(xiàn)：HTEA是一種有效、安全的輔助治療方法，可作為晚期充血性心力衰竭患者冠狀動脈旁路移植或心臟移植的短期治療方案；此外，術中復合麻醉組患者血清腎上腺素水平也明顯降低，這有益于患者自主神經平衡的調節(jié)，血壓保持更加平穩(wěn)。較低的血壓和脈率也有助于心臟搏動手術的縫合，并且HTEA后腦自然肽氨基端前體蛋白(NT-proBNP)濃度升高幅度明顯降低，左室射血分數(shù)明顯升高[3]。說明HTEA對于心肌恢復有益，且同樣有利于患者術后早期排痰及咳嗽反應的建立；盡早進行神經學評估，從而對術后神經保護進行早期干預[16]。

1.2 HTEA對心臟手術患者圍術期代謝和應激的影響HTEA不僅可以改善圍手術期血流動力學穩(wěn)定性，還可以更好地維持患者的新陳代謝，降低炎癥介質的釋放，并且減少心肌組織變化以及心力衰竭物質的產生，避免心肌細胞凋亡，減少血管活性藥用量[17-18]。

胰島素抵抗是手術應激的一個標志，嚴格控制心臟手術患者的血糖，對死亡率、感染率和器官功能均有益。GREISEN等[19]發(fā)現(xiàn)：HTEA能更好地維持患者葡萄糖代謝，并能降低“應激性高血糖”的程度?？赡苁怯捎谧灾魃窠浵到y(tǒng)調節(jié)葡萄糖代謝和交感神經興奮后直接支配肌肉增強葡萄糖的攝??；同時交感神經又激活激素促進肝臟葡萄糖輸出增加，激素對器官產生反饋作用增加代謝；而HTEA可阻止這個過程的發(fā)生，使葡萄糖釋放降低，并且有效控制疼痛，減少反饋激素的生成，削弱胰島素抵抗的發(fā)生。HTEA也可降低心臟手術后患者血漿皮質醇(cortisol，Cor)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平和白細胞計數(shù)，降低手術應激和炎癥反應[20]。HTEA還可能通過興奮迷走神經來抑制炎癥反應，這是由于交感神經和迷走神經在功能上具有相互協(xié)同或拮抗的關系，二者間張力的平衡，在機體內穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。HTEA可以使迷走神經傳出產生絕對興奮，釋放乙酰膽堿，與相應受體結合后，調控炎癥反應。這種興奮并不因注射硝普鈉控制降壓而減弱，所以不是由血壓下降反射性引起的，而可能是迷走神經中樞興奮后傳出信號增強引起的[21]。

1.3 HTEA對老年心臟手術患者的影響老年手術患者多伴有各種內科疾病，高血壓是最常見的心血管疾病之一。HTEA聯(lián)合全身麻醉可減輕老年高血壓患者圍手術期心肌損傷，并可產生有效的心肌保護作用[22]。

JAKOBSEN等[23]對60例行選擇性冠狀動脈搭橋手術老年患者進行研究顯示：HTEA組患者舒張末期容積指數(shù)、每搏輸出量指數(shù)、心臟指數(shù)、中心靜脈壓和中心靜脈氧合均高于單純全麻組。HTEA組患者平均動脈血壓略低，而2組患者心率和血氧飽和度無差異。術后心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)水平無差異。HTEA組NT-proBNP隨時間變化降低明顯(P<0.01)。說明HTEA復合全麻可以在不增加心率和平均動脈壓的同時，增加每搏輸出量指數(shù)和中心靜脈壓，從而改善老年心臟手術患者的心臟功能。并且老年患者由于心肺功能減退，患有心血管疾病的同時多伴有肺部疾病，HTEA可有助于慢性肺疾病患者術后早期拔管，加快肺功能的恢復，減少術后疼痛引起的并發(fā)癥[24]。

1.4 HTEA對心肌缺血再灌注損傷的影響隨著心臟外科體外循環(huán)、冠狀動脈旁路移植術、瓣膜置換術及大血管手術等技術的推廣應用，心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)已成為心臟血管外科手術療效的重要影響因素。MIRI機制涉及大量氧自由基(oxygen free radical，OFR)產生、細胞內Ca2+超載、內皮細胞活化和中性粒細胞介導的損傷等多方面。

HTEA通過選擇性阻滯支配心臟的交感神經，減弱心臟α和β受體對兒茶酚胺的敏感性，切斷了心肌缺血的關鍵環(huán)節(jié)，降低心臟交感張力，減慢心率，產生負性肌力作用。阻滯節(jié)段血管床擴張，降低了心臟負荷。并可增加心律失常發(fā)生的閾值，減少心律失常和心肌超微結構損傷的發(fā)生，提高機體清除OFR的能力,降低體內脂質過氧化程度，減少三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP)消耗，從而明顯減輕MIRI的程度，并且由于血流動力學穩(wěn)定，對術后腎功能的改善也有益[25]。HUANG等[26]對HTEA在大鼠MIRI中的作用進行研究發(fā)現(xiàn):HTEA可有效制止雷帕霉素受體蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)與核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的mTOR/NF-κB信號通路，減弱心肌自噬和細胞凋亡導致的MIRI，說明HTEA可對損傷心肌起到保護作用。

2 HTEA在胸外科手術中的應用

因胸外科手術對患者產生的創(chuàng)傷大、刺激強，對患者術中鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果要求高等特點，硬膜外鎮(zhèn)痛是胸部創(chuàng)傷和選擇性胸廓切開術的良好鎮(zhèn)痛方法。而HTEA可以在術中維持更穩(wěn)定的血流動力學，并且可以減少阿片類藥物用量，有效降低其藥物的相關不良反應，縮短患者的蘇醒時間[27]。

在2016年美國胸外傷疼痛管理指南[28]中指出：對于鈍性胸外傷手術患者，建議進行胸段硬膜外鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛，而不是單獨使用一種阿片類藥物。對于術后通氣時間少于96 h的肺移植患者，術前應用HTEA與術后呼吸機時間縮短、ICU 轉出和出院時間減少有關聯(lián)[24]。另外，HTEA可使胸外科手術患者呼吸道阻力降低，對圍術期肺功能有明顯改善作用[29]。 MEHTA等[30]對62例慢性阻塞性肺疾病患者進行了一項隨機臨床試驗，以確定HTEA是否有益，結果顯示：HTEA組患者拔管時間(10.8 hvs13.5 h,P< 0.01)和吸氧時間(26.26 hvs29.87 h,P< 0.01)明顯縮短；HTEA組患者靜息評分和運動視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)在術后任何時間明顯降低(P<0.01)；HTEA組患者術后6 h用力肺活量明顯改善(P=0.026)，之后仍然明顯上升。

細胞因子作為免疫與急性期炎癥反應的介質，有著重要的作用。在食管切除手術中，硬膜外阻滯將肺炎發(fā)生率從32.0%降至19.7%，吻合口漏發(fā)生率從23%降至14%，硬膜外阻滯組C反應性蛋白(C-reactive protein，CRP)水平降低(P=0.044)[31]。與單純全麻組比較，HTEA組術后血液IL-6和白細胞介素8(IL-8)水平明顯降低(P<0.05)。HTEA可有效減少全身炎癥反應，并提供更好的術后鎮(zhèn)痛[32]?？赡芤驗閱渭內橹荒芤种拼竽X皮層邊緣系統(tǒng)或下丘腦對大腦皮層的投射系統(tǒng)，不能有效地阻斷手術區(qū)域傷害性刺激向中樞傳導，而硬膜外阻滯可以直接阻斷神經沖動的傳入，HTEA還可通過降低圍術期的應激反應來部分逆轉圍術期單核細胞程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的上調，由此減輕了T細胞中γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌和增殖的抑制，并且使外周血T淋巴細胞各亞群比例較早恢復到術前水平，改善圍術期免疫功能[33]。

3 HTEA在其他手術中的應用

甲狀腺手術中頸叢神經阻滯應用廣泛[34]，但由于其阻滯區(qū)域局限，存在術中阻滯效果不全、血流動力學波動明顯和多伴有牽拉反應的不適感等缺點。而HTEA作為甲狀腺腫瘤手術患者的一種麻醉方式[35]，可使平均動脈壓及心率波動明顯減低，且處理甲狀腺上極及牽拉氣管時麻醉效果更好，循環(huán)狀態(tài)更穩(wěn)定。這可能是由于甲狀腺是由內臟運動和感覺神經共同支配，頸部交感神經低位中樞位于脊髓T1～T5灰質側角，HTEA經硬膜外阻滯了T1～T5交感神經節(jié)前纖維，將經交感神經周圍部向上傳導至中樞的通路阻斷；同時，因脊神經是混合性神經纖維，其效應也有可能通過經自主神經的通路下傳到各效應器官，而 HTEA亦可將部分傷害性刺激引起反射效應的下傳通路阻斷，并且HTEA還可與頸叢阻滯麻醉產生協(xié)同作用，發(fā)揮更好的效果。

乳腺癌根治術手術范圍廣，支配該區(qū)域神經豐富。相較于單純臂叢神經阻滯，HTEA可以使感覺阻滯節(jié)段明顯增寬，皮下剝離和腋窩淋巴結清除時疼痛不適發(fā)生率降低。BELZARENA[36]對40例行乳腺切除術患者進行對照研究發(fā)現(xiàn)：硬膜外阻滯術后鎮(zhèn)痛質量優(yōu)于全麻，且鎮(zhèn)痛藥物消耗量較低，住院時間減少，可作為乳腺癌腋窩淋巴結清掃術的麻醉選擇。并且HTEA還可作為不能耐受全麻的乳腺癌患者的一種替代麻醉方式[37-38]。

腦外科手術中，HTEA可改善腦部微循環(huán)，減少氧化應激，促進腦細胞新陳代謝。LI等[39]研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的HTEA可以抑制大鼠海馬細胞凋亡和缺血后腦供血不足，減輕腦缺血再灌注損傷。這種保護作用可能與聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)活性降低有關。

4 HTEA的爭議與展望

盡管HTEA在臨床中應用廣泛，但是也有研究者對HTEA在患者圍術期的作用產生質疑。NIELSEN等[40]對60例擇期心臟手術患者進行研究發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)全麻組比較，HTEA組患者轉出ICU時間、通氣時間和實際住院時間未縮短。HTEA可減少患者術后阿片類藥物用量，使其獲得舒適感覺，但對呼吸、惡心、鎮(zhèn)靜或運動功能無影響。ROSEN等[41]研究發(fā)現(xiàn)：1 006例患者進行胸硬膜外阻滯術后48 h內，阿片類藥物用量與對照組比較并無明顯差異，且住院時間并未縮短。但這篇文章是單機構回顧性研究，缺乏標準一致的數(shù)據(jù)。

HTEA術后有極少數(shù)患者出現(xiàn)低血壓、低體溫、瘙癢、惡心嘔吐、尿潴留和呼吸抑制等不良反應，出現(xiàn)神經損傷并伴有一定硬膜外血腫或膿腫風險[42-44]。JAKOBSEN[3]對HTEA在心臟手術中并發(fā)癥進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)：血腫發(fā)生率為0.01%～0.02%，而硬膜外血腫發(fā)生率最高為1∶4 600，心臟手術患者聯(lián)合應用全麻與HTEA的術后短期死亡率為1%～2%。但最近有Meta分析[45]顯示：患者聯(lián)合應用HTEA死亡率低于單純全身麻醉 。

此外，血管收縮劑在HTEA病例中使用更為頻繁，而血管擴張劑則主要用于單純靜脈麻醉的術前和術后[46]。研究[47]顯示：胸段硬膜外麻醉引起的急性心臟交感神經阻滯增加了心肌血容量和充血心肌血流量，表明其改善了內皮依賴性冠狀動脈血管舒張，本文作者猜測其可能是由于HTEA對部分患者交感神經抑制過度，導致冠狀血管過分舒張，但臨床醫(yī)生可以在術前評估中對于有潛在血管收縮功能不全風險的患者通過阻滯平面與給藥濃度來預防和減少這種情況的發(fā)生。

HTEA在臨床應用中為患者提供了優(yōu)異的圍術期管理，并有明確證據(jù)表明其對心血管有保護和改善作用，可有效降低圍術期機體不良的應激反應，有益于內環(huán)境代謝平衡，并明顯縮短術后拔管時間，降低心臟、肺和腦等重要器官術后并發(fā)癥的發(fā)生率，對加速康復外科 (enhanced recovery after surgery， ERAS) 有著重要意義。隨著可視化技術的推廣，可在一定程度上提高HTEA的準確性和安全性。因此，在臨床工作中推廣HTEA技術有著積極意義，但此技術更系統(tǒng)、更深入的理論機制還需要醫(yī)學工作者在臨床實踐中繼續(xù)研究。