李蕾，陳志紅，李志勇，楊洪秀，牟素萍

（1.濰坊市人民醫(yī)院 小兒內(nèi)科，山東 濰坊 261000；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌兒科，山東 青島 266003；3.青島市婦女兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，山東 青島 266011）

Turner 綜合征又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，由于體細(xì)胞中一條X 染色體部分或完全缺失、或者結(jié)構(gòu)異常所致。大部分Turner 綜合征患兒由于身材矮小就診，常規(guī)垂體磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)部分有形態(tài)學(xué)異常。近年來(lái)，研究多探討Turner 綜合征染色體核型異常與卵巢發(fā)育不全、激素異常及身材矮小的關(guān)系，而Turner 綜合征垂體形態(tài)改變鮮見(jiàn)報(bào)道[1]。本文回顧性分析43 例Turner 綜合征患兒垂體MRI 影像學(xué)特征，結(jié)合相關(guān)激素及染色體核型，探討Turner 綜合征垂體形態(tài)改變的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月－2018年6月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒科診治的43 例Turner 綜合征患兒。均為女性，年齡7～18 歲，平均12.3 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①身材矮小，身高低于同齡女孩第5 百分位甚至第3 百分位，生長(zhǎng)速率慢（＜5 cm/年）；②臨床表現(xiàn)為軀體形態(tài)異常，頸短（蹼），后發(fā)際低，盾形胸，乳頭間距寬，肘外翻，多痣。嬰兒期手、足背浮腫，頸部皮膚松弛；③智能發(fā)育多數(shù)正常；④性征發(fā)育障礙，外生殖器呈幼稚型，原發(fā)性閉經(jīng)等；⑤染色體核型分析X 染色體缺失或結(jié)構(gòu)異常，最常見(jiàn)為45，XO（單體型）或45，X0/46，XX（嵌合體型）等變異型。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

患兒均行染色體檢查，性激素測(cè)定包括促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2），甲狀腺功能測(cè)定包括促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4），可樂(lè)定聯(lián)合胰島素生長(zhǎng)激素（GH）激發(fā)試驗(yàn)：GH 峰值＜10μg/L 為GH 缺乏、≥10μg/L 為GH 不缺乏。43 例患兒中24 例予GH 治療，其中垂體縮小1 例和垂體增大6 例予GH 隨訪治療9～12 個(gè)月；6 例垂體增大Turner綜合征患兒因年齡＞12 歲，沒(méi)有進(jìn)行GH 治療，給予雌激素治療。

1.3 影像學(xué)檢查

患兒均行垂體MRI 掃描，于青島大學(xué)附屬醫(yī)院放射科完成。掃描采用美國(guó)GE 公司的Signa HDX 1.5T超導(dǎo)MR 成像系統(tǒng)，頭部線圈，矢狀T1WI 序列（TR 450 ms，TE 18 ms），冠狀T1WI 序列（TR 350 ms，TE 20 ms），冠狀T2WI 序列（TR 2 850 ms，TE 110 ms）進(jìn)行垂體平掃，層厚3 mm，層間距1 mm，激勵(lì)次數(shù) 2 次。垂體形態(tài)異常時(shí)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，靜脈注射造影劑為馬根維顯（德國(guó)拜爾醫(yī)藥保健有限公司），劑量為0.1 mmol/kg。采用快速自旋回波序列，層厚3 mm，層間距0.3 mm，激勵(lì)次數(shù)2 次。

1.4 MRI 圖像標(biāo)準(zhǔn)

測(cè)量垂體冠狀面高度（垂體中點(diǎn)垂直水平高距）以評(píng)估垂體大小，正常女性兒童6～＜10 歲、 10～＜15 歲和15～18 歲冠狀高度分別為（3.89± 1.17）、（6.26±2.29）和（7.09±1.98）mm[3]。垂體高度小于或大于正常值限度認(rèn)定為垂體縮小或增大。微腺瘤表現(xiàn)為垂體增大、信號(hào)不均勻，增強(qiáng)掃描信號(hào)低于正常垂體并延遲強(qiáng)化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況

患兒垂體MRI 冠狀面腺垂體平均高度（6.41±2.12）mm。22例垂體正常患兒作為垂體正常組，垂體形態(tài)異常患兒中18 例垂體增大患兒作為垂體增大組，其余垂體形態(tài)異常為微腺瘤1 例和垂體縮小 2 例。1 例垂體微腺瘤患兒GH 水平正常，TSH、FSH及LH 均升高，2 例垂體縮小患兒伴有GH 缺乏、TSH降低。

2.2 兩組患兒染色體、GH 及TSH 比較

兩組患兒染色體、GH 及TSH 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患兒甲狀腺激素水平比較

兩組患兒甲狀腺激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組患兒性激素水平比較

兩組患兒性激素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。垂體正常組FSH、LH 低于垂體增大組，E2 高于垂體增大組。見(jiàn)表3。

2.5 隨訪情況

6 例垂體增大和1 例垂體縮小的Turner 綜合征患兒予GH 治療9～12 個(gè)月后復(fù)查垂體MRI，垂體形態(tài)未見(jiàn)明顯改變，無(wú)增大或縮小。6 例垂體增大的Turner 綜合征患兒予雌激素替代治療9 個(gè)月后，復(fù)查垂體形態(tài)恢復(fù)正常。1 例垂體微腺瘤患兒因?yàn)闆](méi)有頭痛、視力改變和腫瘤壓迫鄰近組織癥狀，沒(méi)有進(jìn)行干預(yù)治療，給予長(zhǎng)期定期隨訪。

表1 兩組染色體、GH 及TSH 比較 例

表2 兩組甲狀腺激素水平比較 （±s）

表2 兩組甲狀腺激素水平比較 （±s）

組別 n TSH/（μIU/ml） FT3/（pmol/L） FT4/（pmol/L）垂體增大組 18 5.54±1.71 4.40±1.08 14.91±3.00垂體正常組 22 5.21±2.00 4.65±0.93 14.88±2.91 t 值 0.558 0.801 0.031 P 值 0.580 0.428 0.975

表3 兩組性激素水平比較 （±s）

表3 兩組性激素水平比較 （±s）

組別 n FSH/（mIU/ml） LH/（mIU/ml） E2/（pg/ml）垂體增大組 18 43.76±8.85 32.37±7.03 5.42±2.10垂體正常組 22 30.43±5.40 22.92±2.25 7.42±1.24 t 值 3.584 3.443 2.555 P 值 0.006 0.011 0.021

3 討論

Turner 綜合征主要臨床特征為女性表型、身材矮小、性幼稚及其他畸形（心血管、腎臟）等，在活產(chǎn)女?huà)胫邪l(fā)病率為0.04%，典型染色體核型為45，XO，亦可呈各種嵌合型和染色體結(jié)構(gòu)異常[4]。對(duì)染色體異常與臨床癥狀相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，具有典型臨床特征的Turner 綜合征患兒染色體異常多為45，XO 單體型[5]。嵌合體型因有正常細(xì)胞系存在，通常臨床癥狀較單體型輕，臨床癥狀根據(jù)其嵌合比例而表現(xiàn)出不同嚴(yán)重程度。臨床表現(xiàn)與染色體異常部位有關(guān)，染色體短臂（Xp）缺失常伴有SHOX基因缺失，常表現(xiàn)為矮身材及骨骼異常，長(zhǎng)臂（Xq）基因缺失常表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)甚至卵巢功能早衰[6]。而染色體異常與垂體形態(tài)相關(guān)性尚無(wú)研究。本研究發(fā)現(xiàn)垂體形態(tài)改變與染色體單體型和嵌合型無(wú)相關(guān)性，但由于Turner 綜合征核型復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)異常（缺失、插入、移位、等臂及環(huán)狀等），尚需系統(tǒng)性、大樣本研究以證實(shí)。

有研究表明，Turner 綜合征兒童期和青春期最常見(jiàn)異常表型為身材矮小，常不伴GH 缺乏，但GH 治療對(duì)改善身高有效[7-8]。本研究患兒均身材矮小，原發(fā)性GH 缺乏的垂體MRI 主要表現(xiàn)為垂體萎縮變小、垂體發(fā)育差。2 例垂體縮小Turner 綜合征伴有GH 缺乏、TSH 降低，筆者推測(cè)垂體發(fā)育不良可能影響其分泌功能，導(dǎo)致GH 和TSH 的分泌不足。此外，在隨訪中，6 例垂體MRI 表現(xiàn)為垂體增大患兒予GH 治療9～12個(gè)月后復(fù)查垂體MRI，垂體形態(tài)未見(jiàn)明顯增大或縮小。由此推斷GH 缺乏不是影響Turner 綜合征垂體改變的主要因素。

有文獻(xiàn)報(bào)道，Turner 綜合征合并甲狀腺功能異常的發(fā)病率較高，合并甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）的發(fā)病率高于合并合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥[9]。Turner綜合征合并自身免疫性甲狀腺病的發(fā)病率也很高，20%的Turner 綜合征患兒甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，13歲后自身抗體陽(yáng)性和甲減的發(fā)病率急劇升高，可達(dá)41%，自身免疫性甲狀腺?。ㄈ鐦虮臼霞谞钕傺祝┦菍?dǎo)致Turner 綜合征甲減的主要原因[10-11]。本研究21例患兒TSH 異常，理論上，甲減患兒因T3、T4分泌過(guò)少或自身抗體破壞過(guò)多，負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，導(dǎo)致下丘腦促甲狀腺素釋放激素分泌增多，刺激腺垂體TSH 分泌增加，可引起垂體增生。本研究垂體異常者主要為垂體增大，垂體增大組與垂體正常組的TSH 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此推斷Turner 綜合征垂體增大由單純TSH 升高所致的可能性不大。

Turner 綜合征由于缺乏完整的2 條X 染色體，卵巢濾泡在胎兒娩出前即開(kāi)始退化，卵巢組織大部分纖維化，幾乎無(wú)生殖細(xì)胞或?yàn)V泡，妊娠后隨年齡增長(zhǎng)，卵巢呈纖維條索狀結(jié)締組織，基本上不產(chǎn)生或只產(chǎn)生少量E2，低濃度的E2 對(duì)垂體的反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致FSH、LH 升高[12]。本研究顯示，垂體增大組E2水平低于垂體正常組，而FSH、LH 高于垂體正常組。筆者分析，垂體增大組E2 水平明顯降低，因而對(duì)腺垂體的抑制作用減弱，導(dǎo)致促性腺激素細(xì)胞（嗜堿性細(xì)胞）增殖、增生，腺垂體形態(tài)增大，進(jìn)而使促性腺激素水平升高。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，6 例Turner 綜合征兒童垂體MRI 表現(xiàn)為垂體增大，予雌激素替代治療9個(gè)月后，復(fù)查垂體恢復(fù)正常，證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。因此，筆者推測(cè)垂體形態(tài)增大可能與靶腺（卵巢）功能低下，引起負(fù)反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致垂體代償性增生有關(guān)。

綜上所述，腺垂體分泌多種激素，包括GH、TSH、LH 及FSH 等，并接受多種靶腺激素（T3、T4及E2 等）負(fù)反饋調(diào)節(jié)，參與人體復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝。Turner 綜合征垂體形態(tài)改變與單純TSH 變化或GH 缺乏相關(guān)性不大，可能與卵巢功能低下引起負(fù)反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致垂體代償性增生有關(guān)。