黃惠萍， 王如興， 羊鎮(zhèn)宇

(南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院心內科， 江蘇 無錫 214023)

隨著生活水平的逐漸提高，動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發(fā)生率逐年提高。動脈粥樣硬化是ASCVD的基本發(fā)病機制，而血脂異常是動脈粥樣硬化的重要危險因素，尤其以低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)最為重要。降低LDL-C可以逆轉動脈粥樣斑塊，同時對于各種心血管事件均有益處。在降脂藥物中，目前臨床上應用較多的就是他汀類、依折麥布、前蛋白轉換酶枯草溶菌素Kexin 9型(pre-protein converting enzyme sbutilis lysin Kexin 9，PCSK9)抑制劑、貝特類藥物等。

1 他汀前時代

動物實驗表明，用富含膽固醇飲食喂養(yǎng)兔可以誘發(fā)動脈粥樣硬化病變，類似于人類動脈病變；流行病學調查發(fā)現膽固醇水平與ASCVD患者的發(fā)病率和死亡率緊密相關[1]。美國膽固醇教育計劃成人治療組第一次報告指南中對于膽固醇的干預措施十分有限，指出飲食療法是降膽固醇治療方法[2]。

Framingham研究[3]指出，動脈粥樣硬化的危險因素有高膽固醇、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病等，總膽固醇水平升高1%，冠心病危險性增加2%，明確指出膽固醇水平與冠心病的關系，提出了膽固醇學說。

2 他汀時代

自1987年首個被批準的洛伐他汀問世，他汀奠定了膽固醇治療的基礎，在降脂及冠心病的防治上取得了劃時代的進步。他汀類藥物是3-羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，抑制膽固醇的合成，使總膽固醇和LDL-C下降。

20世紀90年代，北歐辛伐他汀生存研究結果發(fā)表，證實了辛伐他汀不僅可以有效地降低膽固醇和LDL-C，還可以降低高危冠心病患者的死亡率和發(fā)生率，未增加非心血管病死亡率[4]。從其相關數據可以看出，辛伐他汀治療可提高冠心病患者的生存率，產生早期療效，又有長期獲益。此研究打開了他汀時代的序幕，隨后又有很多研究，如英國西蘇格蘭冠心病預防研究[5]、普伐他汀對缺血性心臟病長期干預試驗[6]、膽固醇和冠心病復發(fā)事件試驗[7]、美國空軍得州冠狀動脈粥樣硬化預防試驗[8]均證明了他汀能有效降低血脂水平，減少心血管事件的發(fā)生，從而奠定了他汀在冠心病一級、二級預防中的重要地位。

隨著時代進步，血脂指南在不斷更新。2007年中國成人血脂異常防治指南指出，對于極高危患者，包括急性冠狀動脈綜合征和缺血性心血管病合并糖尿病，其LDL-C目標值應<2.07 mmol/L，膽固醇<3.11 mmol/L[9]。2016年修訂版中國成人血脂異常防治指南充分考慮到了我國的具體國情，擴大了極高?；颊叩娜巳?，同時也將LDL-C目標值進一步下調， ASCVD患者LDL-C應<1.8 mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<2.6 mmol/L。首選他汀類降脂藥物，以LDL-C為首要干預靶點均是Ⅰ類推薦，A級證據[10]。

我國冠心病患者在應用他汀類藥物后，有一部分患者血脂仍未達標，或者由于種種原因患者不能耐受他汀治療，往往需要強化降脂來達到目標LDL-C水平。但他汀類藥物降低LDL-C療效不具有線性量效關系，其劑量增加1倍，血脂水平僅在原有基礎上下降6%，而且他汀劑量翻倍，會增加其不良反應的發(fā)生率[11]。

3 后他汀時代

3.1 貝特類藥物

有證據表明，即使接受了最大耐受劑量的他汀類藥物治療，仍有殘余心血管事件風險。2016年修訂版中國成人血脂異常防治指南也指出三酰甘油是心血管事件的危險因素[10]。臨床上對于降低三酰甘油最常見的就是貝特類藥物。他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物可進一步降低LDL-C、三酰甘油水平，同時升高HDL-C水平。貝特類藥物是一種過氧化物酶增殖激活受體α的激動劑，調節(jié)脂蛋白脂酶的活性，從而降低三酰甘油水平，升高HDL-C水平[12]。

ACCORD研究[13]是一項對于2型糖尿病患者的血脂研究，共入選了5 518名受試者，分別在辛伐他汀的基礎上加用非諾貝特和安慰劑，平均隨訪4.7年，觀察心血管事件的風險。其結果顯示非諾貝特組的LDL-C水平從2.59 mmol/L降至2.1 mmol/L，三酰甘油水平從1.85 mmol/L降至1.38 mmol/L，HDL-C水平從0.98 mmol/L升至1.07 mmol/L；安慰劑組LDL-C水平從2.61 mmol/L降至2.07 mmol/L，三酰甘油水平從1.81mmol/L降至1.63 mmol/L，HDL-C水平從0.99 mmol/L升至1.05 mmol/L。對于終點事件的發(fā)生情況來說，非諾貝特組為2.2%，安慰劑組2.4%。此研究結果顯示他汀聯(lián)合非諾貝特可降低LDL-C、三酰甘油水平，升高HDL-C水平，但其臨床獲益無明顯增加。

一項薈萃分析指出與單獨使用他汀類藥物相比，他汀聯(lián)合貝特類藥物能顯著降低總膽固醇、LDL-C、三酰甘油，升高HDL-C[14]。因此他汀聯(lián)合貝特類藥物可強化降脂，但其臨床獲益無明顯增加，同時也要檢測肝腎功能的不良反應。

2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議指出，ASCVD患者應用他汀類藥物后，三酰甘油水平不達標時，可考慮在他汀類藥物基礎上聯(lián)用非諾貝特[15]。

3.2 膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑的問世為ASCVD患者提供了一種新方法。選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識(2015)推薦，經常規(guī)劑量他汀治療后不達標的患者可聯(lián)用依折麥布(Ezetimibe)[16]。

依折麥布是目前已經上市的唯一一個膽固醇吸收抑制劑。它作用于小腸黏膜刷狀緣上的特殊轉運蛋白NPC1L1，抑制其生物活性，從而抑制腸黏膜吸收膽固醇。NPC1L1是一種高度糖基化的膜蛋白[17]。依折麥布與NPC1L1結合，抑制膽固醇的吸收，從而降低LDL-C水平。

機體內血漿膽固醇主要來源于肝臟合成、外周組織合成和食物吸收等，主要分為體內合成途徑和腸道吸收途徑。兩種途徑在機體內使得膽固醇來源處于動態(tài)平衡狀態(tài)，一方受到抑制，另一方就會相應增強[18]。他汀類的降脂療效主要是抑制體內膽固醇的合成，而依折麥布則是抑制腸道吸收膽固醇，所以，當兩者聯(lián)用時，可以同時抑制膽固醇的合成及吸收，從而產生了互補機制，進一步降低血脂水平。

SEAS研究[19]是對主動脈瓣狹窄患者進行的一項隨機雙盲試驗，平均隨訪52.2個月，隨機分為治療組(40 mg辛伐他汀+10 mg依折麥布)和對照組(安慰劑)，結果表明雖然他汀+依折麥布不能降低主動脈事件的發(fā)生率，卻可以減低心血管事件發(fā)生率。SHARP研究[20]是一項針對慢性腎病患者的大規(guī)模臨床試驗，按4 ∶ 4 ∶ 1分別給予20 mg辛伐他汀+10 mg依折麥布，安慰劑，20 mg依折麥布治療，指出依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療可以減少慢性腎病患者動脈粥樣硬化事件的風險。

IMPROVE-IT研究[21]是第一項評估他汀聯(lián)合依折麥布與辛伐他汀單藥相比的臨床獲益的研究。該研究對18 144名急性冠脈綜合征患者平均隨訪6年，隨機分為聯(lián)合組(辛伐他汀40 mg+依折麥布10 mg)和辛伐他汀單藥組(40 mg)，研究結果指出，聯(lián)合組LDL-C平均降至1.4 mmol/L，與辛伐他汀單藥組1.8 mmol/L相比，聯(lián)合治療進一步降低LDL-C可達22%；與辛伐他汀單藥組的主要終點事件34.7%的發(fā)生率相比，聯(lián)合組7年主要終點事件發(fā)生率為32.7%，下降了5.8%(P=0.016)；單藥組心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件發(fā)生率為22.4%，聯(lián)合組為20.4%，下降了8.9%(P=0.003)；聯(lián)合組和單藥組的不良反應無明顯差異；該研究更進一步確定了辛伐他汀聯(lián)合依折麥布能夠降低LDL-C和心血管事件，從而證明聯(lián)合治療的有效性和安全性。同時該研究指出LDL-C水平降至1.4 mmol/L時未增加其不良反應，甚至降至<0.79 mmol/L時，亦未增加其不良事件發(fā)生率，說明將LDL-C降至0.79 mmol/L可以讓更多患者獲益。為他汀聯(lián)合依折麥布提供了循證醫(yī)學證據。

3.3 PCSK9抑制劑

PCSK9參與調節(jié)低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的表達，通過促進溶酶體對LDLR的消化作用降低了細胞表面LDLR的密度，進而導致LDL-C升高[22]。PCSK9抑制劑與PCSK9結合，抑制血液中PCSK9與LDLR結合，阻止PCSK9介導的LDLR的降解，使LDLR可重新循環(huán)至肝細胞表面，從而降低LDL-C水平。

目前有很多臨床試驗表明PCSK9抑制劑能有效降低LDL-C，同時指出在他汀基礎上加用PCSK9抑制劑能有效降低心血管事件發(fā)生率。目前臨床上對PCSK9抑制劑研究最多的是單克隆抗體治療劑阿利西尤單抗(Alirocumab)和依洛尤單抗(Evolocumab)。阿利西尤單抗是一種全人源IgG1型單克隆抗體，皮下注射劑。ODYSSEY研究[23]指出，在他汀的基礎上聯(lián)合阿利西尤單抗的治療能顯著降低LDL-C，同時指出在接受他汀聯(lián)合阿利西尤單抗治療的患者中，其LDL-C<0.66 mmol/L和<0.39 mmol/L的不良事件的發(fā)生率基本相似，可以看出LDL-C水平<0.39 mmol/L的安全性依舊良好。依洛尤單抗是一種全人源IgG2型單克隆抗體。

FOURIER研究[24]是一項大型多中心研究，共納入27 564例高風險ASCVD患者，評估依洛尤單抗的療效及安全性。該研究在已經接受他汀治療的基礎上隨機分為治療組和安慰劑組，平均隨訪2.2年，研究結果表明，在他汀治療的基礎上，接受依洛尤單抗能進一步降低LDL-C，治療組LDL-C從2.42 mmol/L降至0.79 mmol/L，降低了59%，并且能持續(xù)維持LDL-C在較低水平，安慰劑組LDL-C水平無變化，同時加用依洛尤單抗能顯著降低心血管事件，安慰劑組主要終點事件發(fā)生率為11.3%，治療組為9.8%，降低了13.3%。次要終點事件發(fā)生率分別為7.4%和5.9%，兩組不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。隨著時間的推移，治療組較安慰劑組主要終點事件的發(fā)生率降幅趨于增加，從第一年的12%增加至第一年以后的19%，同樣，兩組次要終點事件的發(fā)生率相比，其降幅從第一年的16%增加至第一年之后的25%。從中可以看出依洛尤單抗的獲益隨著時間的延長不斷增加。對于高風險的ASCVD患者來說，依洛尤單抗是一種可以有效降低LDL-C水平且安全性高的降脂藥物，長期使用獲益更大。在一項根據冠狀動脈疾病的嚴重程度評價依洛尤單抗的臨床獲益研究報告中[25]，入選了22 351例患者，結果顯示，無論最近一次心肌梗死的時間、心肌梗死次數或者是否存在冠脈多支病變，應用依洛尤單抗均可使LDL-C降低59%～61%。各亞組分析結果表明，對于心肌梗死發(fā)生在2年內的患者，應用依洛尤單抗使主要終點事件發(fā)生率降低20%(P<0.001)，而大于2年的則減少5%，次要終點事件發(fā)生率分別下降24%(P<0.001)和13%(P=0.04)；既往發(fā)生心肌梗死次數大于2次的與只有1次的相比，依洛尤單抗分別使其主要終點事件減少了18%(P=0.003)和8%(P=0.1)，次要終點事件發(fā)生率分別下降21%(P=0.006)和16%(P=0.008)；有多支血管病變的患者對比于無多支血管病變的患者，其主要終點事件的發(fā)生率分別減少了21%(P=0.001)和7%(P=0.14)，次要終點事件發(fā)生率分別下降30%(P<0.001)和11%(P=0.055)，從這三組數據分析，高風險的ASCVD患者其發(fā)生心血管事件的風險明顯較高，應用依洛尤單抗后，其LDL-C降幅增加的同時心血管事件的發(fā)生率也明顯降低。此研究也有其局限性，試驗的持續(xù)時間較短，對于低危的ASCVD患者其降低LDL-C和心血管事件的獲益未能觀察到。但這幾項研究均證實了PCSK9抑制劑降低LDL-C和減少心血管事件發(fā)生。PCSK9抑制劑的出現為臨床達到更低LDL-C的目標提供了更多的選擇。

2018年AHA/ACC指南再一次強調膽固醇原則，指出降低LDL-C可明顯減低ASCVD患者風險[26]。此次指南的更新，更加細化了極高危人群，指出極高危人群包括多個嚴重的ASCVD事件史(近期急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、缺血性卒中病史、癥狀性外周動脈疾病)，或1次嚴重ASCVD事件合并多個高風險因素(年齡>65歲、雜合子型家族性高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全、充血性心衰病史等)，對于極高危ASCVD患者提出其LDL-C水平應<1.8 mmol/L，推薦對于經最大強度他汀降LDL-C治療仍不達標的極高危ASCVD患者，加用PCSK9抑制劑是合理的(Ⅱa類推薦，A級證據)。2019年ESC/EAS指南更加降低了對于極高危ASCVD患者LDL-C的靶目標值，建議其LDL-C靶目標水平應<1.4 mmol/L[27]。對于極高危患者的二級預防，其LDL-C水平應比基線降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L(Ⅰ類推薦，A級證據)；對于極高?；颊?家族性高膽固醇血癥除外)的一級預防，建議LDL-C水平比基線降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L(Ⅰ類推薦，C級證據)；已經接受最大耐受劑量他汀治療的ASCVD患者，若2年內再發(fā)不良心血管事件(可與第一次事件不同)，可考慮將LDL-C降至<1.0 mmol/L(Ⅱb類推薦，B級證據)；對于高危患者，建議LDL-C水平比基線降低≥50%且LDL-C水平<1.8 mmol/L(Ⅰ類推薦，A級證據)；對于中?；颊?，建議LDL-C降至<2.6 mmol/L(Ⅱa類推薦，A級證據)；對于低?；颊?，建議LDL-C降至<3.0 mmol/L(Ⅱb類推薦，A級證據)。同時指出如果他汀類藥物的最大耐受劑量仍未達到降脂目標，建議與依折麥布合用(Ⅰ類推薦，B級證據)，對于應用他汀類和依折麥布的最大耐受劑量后仍未達到目標的極高危ASCVD患者，建議與PCSK9抑制劑聯(lián)用(Ⅰ類推薦，C級證據)。此次指南的更新更加提高了PCSK9抑制劑的地位，指出PCSK9抑制劑為強化降脂的Ⅰ類推薦。

4 小結

ASCVD是嚴重威脅人類健康的疾病之一，血脂異常是其重要的危險因素，降低LDL-C可以明顯減少ASCVD的發(fā)病率和死亡率。他汀是ASCVD一級預防的基石，隨著LDL-C靶目標值的下降，人類降低LDL-C水平的方法已然從單一他汀干預走向不同干預靶點藥物聯(lián)合治療，以實現LDL-C低一點的目標，且在使LDL-C達標的同時也能避免他汀單藥治療的局限性，同時達到降低心血管事件的發(fā)生率。未來我們不難預見以他汀為基礎，聯(lián)合非他汀藥物的降脂療法必將成為ASCVD治療的一種趨勢。隨著降脂指南的更新，LDL-C的靶目標值不斷下降，我們對于LDL-C理想目標值的探索仍在路上。