高曉艷 田小清 呂潤林 劉 梅 魯英娟

白血病是一種惡性腫瘤疾病，臨床表現(xiàn)為貧血、感染、組織器官浸潤及出血等，其起源于造血干細胞的惡性克隆，其他造血組織及骨髓中的白細胞及其前體細胞會增殖失控或成熟障礙[1]，均會抑制患者的正常造血。近年來，隨著電離輻射、環(huán)境污染加重、裝修污染、食品污染等事件的逐漸增多，白血病的發(fā)病率也逐年升高?；熓羌毙园籽〉膫鹘y(tǒng)治療手段，兒童白血病患者單純化療的完全緩解率達90%以上，但仍有20%～30%患者給予大劑量化療藥物仍不能完全緩解，且部分高危患者完全緩解后仍會復(fù)發(fā)[2]。異基因造血干細胞移植是治療白血病的有效手段之一[3]。近年來，隨著醫(yī)療手段的不斷進步，移植后因移植物抗宿主病、感染等并發(fā)癥導(dǎo)致移植的相關(guān)死亡率已逐漸降低，而導(dǎo)致白血病患者死亡的主要原因是原發(fā)病復(fù)發(fā)，對異基因造血干細胞移植效果產(chǎn)生嚴重影響[4]，因此，篩選出異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素，監(jiān)測移植后的相關(guān)指標，對早期復(fù)發(fā)進行識別，優(yōu)化治療策略，降低患者移植后的復(fù)發(fā)率，提高患者的存活率非常重要[5]。因此本文回顧性分析了71例異基因造血干細胞移植后白血病復(fù)發(fā)危險因素，以為抑制異基因造血干細胞移植后白血病復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇我院2013年1月至2016年1月收治的71例行異基因造血干細胞移植術(shù)的患者，男性41例，女性30例，年齡8～66歲，平均年齡為(37.4±8.5)歲。71例患者中，急性淋巴細胞白血病者34例，急性髓系白血病37例。供受者人類淋巴細胞抗原者不全相合者23例，全相合者48例；其中血緣關(guān)系移植者68例，供者來自父母、子女或同胞的兄弟姐妹，非血緣移植者3例，供者來自中華骨髓庫；初診白細胞計數(shù)升高者55例，不升高者16例；誘導(dǎo)療程數(shù)>1個者60例，1個者11例；移植物來源外周血者41例，外周血+骨髓者30例；無急性移植物抗宿主病者53例，有急性移植物抗宿主病者18例；無慢性移植物抗宿主病者45例，有慢性移植物抗宿主病者26例；無巨細胞病毒感染者52例，有巨細胞病毒感染者19例。

1.2 供者造血干細胞采集

供者給予5～10 μg/kg粒細胞集落刺激因子進行皮下注射，連續(xù)注射5天，動員外周血造血干細胞，同時結(jié)合外周血細胞形態(tài)分類，采用美國Gambro BCT公司生產(chǎn)的COBE Spectra血細胞分離機將外周血干細胞分離。

1.3 預(yù)處理方案

接受異基因造血干細胞移植術(shù)的患者，人類淋巴細胞抗原(HLA)配型不全相合者每天加用2.5 mg/kg抗胸腺細胞球蛋白；移植術(shù)前第5天至第2天；HLA配型完全相合者，使用改良的Bu/Cy(羥基脲+阿糖胞苷+白消安+環(huán)磷酰胺+司莫司汀)方案，羥基脲劑量為40 mg/kg，1次/每12 h，術(shù)前第10天；阿糖胞苷(Ara-C)2.0 g/m2·d，白消安(Bu)0.8 mg/kg次靜脈滴注，1次/每6 h，共12次，術(shù)前第8天至第6天；環(huán)磷酰胺(CTX)1.8 g/m2·d，術(shù)前第5天至第4天。

1.4 移植物抗宿主病預(yù)防

移植前1天開始，持續(xù)靜脈滴注環(huán)孢素3 mg/kg，移植第28天后，改為口服給藥，維持患者的血藥濃度為200～400 ng/l，在術(shù)后第1、3、6天；靜脈注射15 mg/m2甲氨蝶呤；術(shù)后1～30天，口服0.5 g嗎替麥考酚，每12 h/次，術(shù)后1～30天。

1.5 觀察指標

記錄所有患者的性別、年齡、疾病類型、誘導(dǎo)療程數(shù)、初診白細胞計數(shù)、巨細胞病毒感染、移植物來源、供受者HLA配型、移植后移植物抗宿主病。移植后隨訪1、2、3、6、12個月，復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)、血常規(guī)、白血病微小殘留病，監(jiān)測其復(fù)發(fā)情況。本研究患者的復(fù)發(fā)定義為移植后病理學(xué)提示髓外復(fù)發(fā)或移植后骨髓形態(tài)學(xué)提示血液學(xué)復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件，復(fù)發(fā)危險因素采用單因素、COX多因素回歸法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 71例患者異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)情況

71例患者中14例復(fù)發(fā)。14例患者均在異基因造血干細胞移植后2年復(fù)發(fā)。

2.2 異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)單因素分析

單因素分析結(jié)果表明，初診白細胞計數(shù)、誘導(dǎo)療程數(shù)、移植物來源及移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的危險因素，P<0.05。見表1。

表1 71例異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)危險因素單因素分析/例

注：*為采用Fisher檢驗。

2.3 異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)因素回歸分析

Cox多因素回歸分析結(jié)果表明，誘導(dǎo)療程數(shù)多、無慢性移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，P<0.05。見表2。

表2 異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)Cox多因素回歸分析

3 討論

白血病是人體骨髓中出現(xiàn)了異常的增生，會對人體的造血功能產(chǎn)生抑制，從而侵犯人體組織及器官[6]。臨床中白血病處于可治療的狀態(tài)，但不同患者治療后的預(yù)后、療效不同，部分患者在治療后會有死亡、復(fù)發(fā)。異基因造血干細胞移植是治療白血病的有效手段，但移植后有25%～30%的患者會有復(fù)發(fā)，對于高危白血病患者，其復(fù)發(fā)率會超過40%，嚴重影響了移植效果[7]。有研究表明[8]，移植后復(fù)發(fā)治療包括停用免疫抑制劑、化療、二次移植等方法，異基因造血干細胞移植后約有部分患者因白血病再次復(fù)發(fā)死亡，而移植后若患者復(fù)發(fā)，不論采用哪種方法，患者的5年生存率僅有9%～25%。但目前異基因造血干細胞移植后白血病復(fù)發(fā)的發(fā)病機理、危險因素尚不明確。因此，本文分析了異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的危險因素，以為抑制其復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

本文結(jié)果表明，誘導(dǎo)療程數(shù)多是異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，其可用于異基因造血干細胞移植預(yù)后評估。誘導(dǎo)緩解療程與患者的疾病類型、年齡、細胞遺傳學(xué)及分子突變、初診白細胞計數(shù)、化療藥物的敏感程度、化療藥物強度等相關(guān)，誘導(dǎo)療程數(shù)多的白血病患者在進行異基因造血干細胞移植后，需對患者進行加強監(jiān)測，包括骨髓形態(tài)學(xué)、血常規(guī)、基因突變等，發(fā)現(xiàn)患者的復(fù)發(fā)，以對其進行及早干預(yù)。

本文結(jié)果表明，無慢性移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的危險因素，會對患者的生命質(zhì)量造成嚴重影響。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，無慢性移植物抗宿主病有助于降低白血病患者移植后的復(fù)發(fā)率，本文的單因素及Cox回歸因素結(jié)果均表明，無慢性移植物抗宿主病與移植后復(fù)發(fā)相關(guān)，與文獻結(jié)果一致。本研究中有2例患者通過異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)，而患者通過供者淋巴細胞輸注聯(lián)合化療完全緩解了復(fù)發(fā)狀況，可能與供者淋巴細胞輸注后伴隨的慢性移植物抗宿主病有關(guān)。因供者淋巴細胞輸注后會產(chǎn)生有效的慢性移植物抗宿主病，但有研究發(fā)現(xiàn)[10]，若移植后患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)時給予供者淋巴細胞輸注，會導(dǎo)致患者的腫瘤細胞負荷較高，引起白血病細胞增生速度過快，使得復(fù)發(fā)后患者不能有足夠時間產(chǎn)生慢性移植物抗宿主病效應(yīng)，導(dǎo)致患者不能完全緩解，因此對于白血病患者選擇供者淋巴細胞術(shù)者的時機、方案非常重要。

本文結(jié)果表明，無慢性移植物抗宿主病史、誘導(dǎo)療程數(shù)多是異基因造血干細胞移植后危險因素。對于難治性的白血病患者，明確異基因造血干細胞移植后患者復(fù)發(fā)的原因，選擇有效的預(yù)防、治療措施可以減少抑制后復(fù)發(fā)，提高移植治療的效果。本研究病例資料較少，隨訪時間較短，有待擴大樣本量，延長隨訪時間行下一步研究。