同 輝 李巧玲 胡曉周 張 燕

肝癌為全球惡性腫瘤發(fā)病率順位第6名、病死率順位第2名的常見(jiàn)腫瘤，且近年來(lái)發(fā)病率有所增高[1]。手術(shù)切除為肝癌臨床治療的重要手段之一，可有效延長(zhǎng)肝癌患者生存期，改善臨床預(yù)后[2]。然而，1.2%～32%的肝切除術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)最嚴(yán)重肝衰竭并發(fā)癥，且死亡率高達(dá)1.6%～2.8%[3-4]。血漿置換為應(yīng)用廣泛的人工肝技術(shù)，可有效控制肝衰竭疾病進(jìn)展，但仍存在血漿需求量大、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高等局限性[5]。而膽紅素吸附技術(shù)的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用，有望解決序貫血液凈化療法的不足。本研究采用膽紅素吸附聯(lián)合序貫血液凈化療法治療肝癌術(shù)后肝衰竭患者，旨在探討其對(duì)患者肝功能及凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年9月至2019年1月本院收治的44例行肝切除術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者，所有患者均經(jīng)病理檢測(cè)證實(shí)，肝衰竭臨床癥狀符合 2012年版肝衰竭診治指南中肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且排除：①合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓等心血管疾病者；②患血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；③合并其他惡性腫瘤者；④精神性疾病，治療依從性差者；⑤妊娠期或哺乳期者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，將44例患者隨機(jī)分成2組。對(duì)照組20例，男性13例，女性7例，年齡27～73歲，平均(53.4±9.5)歲；肝功能Child-pugh分級(jí)：A級(jí)12例，B級(jí)8例；肝臟切除部位：中肝9例，肝尾狀葉6例，左半肝3例，右半肝2例；肝衰竭的分期：早期5例，中期12例，晚期3例；觀察組24例，男性15例，女性9例，年齡25～75歲，平均(54.7±8.6)歲；肝功能Child-pugh分級(jí)：A級(jí)14例，B級(jí)10例；肝臟切除部位：中肝10例，肝尾狀葉7例，左半肝4例，右半肝3例；肝衰竭的分期：早期6例，中期14例，晚期4例。2組患者性別、年齡、Child-pugh分級(jí)、肝臟切除部位、肝衰竭的分期等臨床資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，本研究44例患者均簽署同意書(shū)。

1.2 研究方法

2組患者均行常規(guī)的內(nèi)科綜合治療。對(duì)照組患者給予序貫血液凈化療法治療：選擇HA330一次性使用樹(shù)脂血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn))，采用經(jīng)皮穿刺技術(shù)行股靜脈穿刺置管，開(kāi)辟血管通路；滴注肝素(常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022088)行全身抗凝，首劑給予20～30 mg，隨后追加約5 mg/h，設(shè)置血流速度為185～195 ml/min，每次治療時(shí)間為2 h，第1天治療2次，第2～3天均治療1次；灌流間歇采用床旁血液濾過(guò)機(jī)(德國(guó)貝朗公司生產(chǎn))給予患者床邊連續(xù)性腎臟替代治療，并以Diacap Acute濾器(德國(guó)貝朗公司生產(chǎn))做透析器，選擇CVVH模式；血流量設(shè)置為185～195 ml/min，血漿置換量為1 800 ml/h，根據(jù)患者實(shí)際輸入液體量及尿液量，調(diào)整超濾量0～100 ml/h。

觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合膽紅素吸附治療。膽紅素吸附操作具體步驟為：連接機(jī)器管路，先采用肝素鹽水1 000 ml沖洗管路20 min，再以生理鹽水1 000 ml繼續(xù)沖洗。吸附治療前30 min滴注低分子肝素(南京健友生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153024) 抗凝，肝素具體用量以患者凝血酶原活動(dòng)度(PTA)進(jìn)行調(diào)整，參照：PTA<20% 零肝素用量； 20%≤PTA<40%者，肝素用量20～40 U/kg；PTA≥40%者，肝素用量40～60 U/kg；動(dòng)脈血液經(jīng)血漿分離器(德國(guó)貝朗生產(chǎn)，型號(hào)：Haemoselect L0.5)分離血漿，再通過(guò)一次性陰離子樹(shù)脂吸附柱(廊坊市愛(ài)爾血液凈化器材廠，型號(hào)：AR-350) 吸附后灌入靜脈端空氣收集室重新輸入體內(nèi)。血漿分離速度設(shè)置為20～30 ml/min，血流量設(shè)置為100～150 ml/min。吸附治療時(shí)間為4 h/次，2 h更換樹(shù)脂灌流器。

1.3 觀察指標(biāo)

采集所有患者治療前及治療后第2天靜脈血液，檢測(cè)血液中谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、凝血因子X(jué)及血小板等指標(biāo)水平，并觀察30天內(nèi)2組患者過(guò)敏反應(yīng)、置管出血、感染、凝血、低血壓等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用 SPSS 20.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，AST、ALT、TBil、凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板等資料以均值±方差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；并發(fā)癥發(fā)生情況以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，2組患者AST、ALT、TBil等肝功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者各肝功能指標(biāo)水平較治療前均呈顯著降低(對(duì)照組：t=4.351、6.345、5.034，P=0.034、0.042、0.028；觀察組：t=9.354、7.325、5.315，P=0.024、0.010、0.014)；組間比較發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者AST、ALT、TBil水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

組別AST/(U·l-1)治療前治療后ALT/(U·l-1)治療前治療后TBil/(μmol·l-1)治療前治療后對(duì)照組(n=20)374.56±80.23195.14±19.25?276.85±58.32112.37±17.50?414.36±99.23305.36±35.41?觀察組(n=24)398.25±65.38112.41±17.26?301.48±80.6276.85±25.34?420.41±87.86198.46±29.52?t2.0545.6371.6239.6342.0375.617P0.6250.0140.12800.2840.023

注：*為本組治療后與治療前比較，P<0.05。

2.2 2組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

治療前，2組患者凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板等指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，對(duì)照組患者凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板水平較治療前顯著增高(t=4.351、5.164、7.325，P=0.024、0.037、0.016)；而觀察組各指標(biāo)有所增加，但治療前后比較無(wú)明顯差異(t=1.243、2.031、1.735，P=0.364、0.294、0.624)。2組治療后凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

表2 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(±s)

組別凝血酶原活動(dòng)度/%治療前治療后凝血因子X(jué)/%治療前治療后血小板(×109/l)治療前治療后對(duì)照組(n=20)42.24±14.3755.55±11.45?59.84±12.7278.05±12.24?153.42±14.47167.54±21.15?觀察組(n=24)41.84±15.3446.04±12.4759.54±14.2565.64±11.67149.87±13.53154.37±15.46t3.6421.6242.3643.1262.3083.064P0.2740.1940.3560.4250.5140.294

注：*為本組治療后與治療前比較，P<0.05。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組過(guò)敏反應(yīng)、置管出血、感染、凝血、低血壓等并發(fā)癥總發(fā)生率為12.5%(3/24)，明顯低于對(duì)照組的33.33%(8/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.264，P=0.033)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

目前，肝切除術(shù)為原發(fā)性肝癌臨床治療的首選方案，可有效控制病情發(fā)展，療效確切。但諸多研究發(fā)現(xiàn)[7]，肝癌肝切除術(shù)后易導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生，而合并肝硬化及門(mén)靜脈高壓患者術(shù)后肝功能衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。統(tǒng)計(jì)顯示[8-9]，肝功能衰竭是導(dǎo)致肝癌切除術(shù)后病死率增高的重要危險(xiǎn)因素，其致死率最高可達(dá)35%，肝癌切除術(shù)后肝衰竭已成為臨床亟待解決的問(wèn)題。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷革新，人工肝支持系統(tǒng)成為肝衰竭治療的有效途徑，血液置換已廣泛應(yīng)用于人工肝支持治療，取得了顯著臨床效果，但血液置換血漿需求量大及血漿過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高等在一定程度上制約了血液置換的臨床應(yīng)用。而膽紅素吸附聯(lián)合血漿置換的應(yīng)用為肝衰竭的治療提供了新方法。

肝癌切除術(shù)后并發(fā)肝衰竭后，患者肝臟排毒、合成等正常功能減慢，機(jī)體積聚大量有毒物質(zhì)及炎性介質(zhì)，嚴(yán)重影響肝功能和凝血功能。因此，肝衰竭發(fā)生后臨床治療以清除血液中過(guò)度釋放的炎性介質(zhì)及毒素、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、保肝、抗炎為主。序貫血液凈化可有效清除血液中多種毒素，同時(shí)補(bǔ)充凝血因子維持正常凝血功能、調(diào)節(jié)免疫等作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，肝衰竭患者行序貫血液凈化治療后總膽紅素及炎癥細(xì)胞因子可有效降低至50%以下，且可使血液凝血因子水平增高，同時(shí)改善肝功能及凝血功能。膽紅素吸附技術(shù)是采用樹(shù)脂吸附劑對(duì)毒素吸附能力強(qiáng)的特性，降低血液中的膽紅素水平，并對(duì)其他的細(xì)胞因子亦具有良好的清除效果。研究證實(shí)[11]，單根吸附柱可有效降低血漿總膽紅素約29%，同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)[12]，膽紅素吸附技術(shù)樹(shù)脂柱可與白蛋白競(jìng)爭(zhēng)性吸附膽紅素，樹(shù)脂柱可將與血漿白蛋白結(jié)合的膽紅素分離并吸附，且不損失血液中白蛋白含量。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者AST、ALT、TBil等肝功能指標(biāo)水平較治療前均呈顯著降低；組間比較發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者AST、ALT、TBil水平均明顯低于對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。提示膽紅素吸附序貫血液凈化療法可有效改善肝切除術(shù)后肝衰竭患者的肝功能。研究證實(shí)[13]，血AST、ALT、TBil水平對(duì)干細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度的判斷具有重要意義，通過(guò)檢測(cè)血液血AST、ALT、TBil水平可準(zhǔn)確反映肝功能情況。2組患者治療前，AST、ALT、TBil水平均高于文獻(xiàn)報(bào)道正常人水平[14]，給予單純吸附序貫血液凈化或膽紅素吸附序貫血液凈化治療后，2組肝功能均得到明顯改善，但膽紅素吸附治療在加強(qiáng)對(duì)膽紅素、細(xì)胞因子、毒素吸附的作用，因此，膽紅素吸附序貫血液凈化治療對(duì)肝功能的改善作用更加顯著。同時(shí)，本研究對(duì)2組患者凝血功能的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療前，2組患者凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板等指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各凝血指標(biāo)均高于文獻(xiàn)報(bào)道正常人群水平[15]；治療后，對(duì)照組患者凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板水平較治療前顯著增高，而觀察組各指標(biāo)有所增加，但治療前后比較無(wú)明顯差異，2組治療后凝血酶原活動(dòng)度、凝血因子X(jué)、血小板比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示，單純吸附序貫血液凈化治療與膽紅素吸附序貫血液凈化治療對(duì)患者凝血功能的改善作用相近。

另外，本研究在肝衰竭患者接受膽紅素吸附序貫血液凈化治療的同時(shí)，圍繞不同治療為觀察組患者實(shí)施了針對(duì)性護(hù)理。在治療開(kāi)展前，在B超引導(dǎo)下行頸靜脈導(dǎo)管置管，并以肝素鈉封管處理，并密切注意置管部位皮下是否出血；治療中，完成床旁透析與患者管道連接，并注入肝素納，并采集所有患者血液，檢查血常規(guī)及肝功能；治療后注射5 ml魚(yú)精蛋白至生理鹽水中，搖勻后注入動(dòng)、靜脈管路，并以肝鈉素進(jìn)行封管，為下次治療做準(zhǔn)備，同時(shí)采集患者血液行血常規(guī)、肝功能檢測(cè)；另外，本研究對(duì)所有患者進(jìn)行了飲食干預(yù)，指導(dǎo)患者行膽紅素吸附或序貫血液凈化后限制飲食量，避免肝臟負(fù)荷過(guò)重。在治療和護(hù)理后，研究結(jié)果顯示，觀察組出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、置管出血、感染、凝血、低血壓等并發(fā)癥總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示膽紅素吸附序貫血液凈化療法過(guò)程中，進(jìn)行有效的管道管理，對(duì)肝衰竭患者病情及生命體征進(jìn)行密切關(guān)注，可有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

綜上所述，膽紅素吸附序貫血液凈化療法可有效改善肝癌術(shù)后肝衰竭患者的肝功能及凝血功能，降低并發(fā)癥發(fā)生率，值得臨床推廣。