朱麗娜 武文輝 鐘 敏 蔣冬梅

肺癌是目前全球致死率最高的惡性腫瘤之一，多見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于NSCLC發(fā)病隱匿，惡化程度高，大多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，因此患者預(yù)后較差，5年生存率極低[1]。對(duì)于進(jìn)展期NSCLC患者，臨床上一般采取姑息性治療，盡量提高患者生活質(zhì)量，以延長(zhǎng)生存期限。近些年，隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的深入研究，靶向治療越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于臨床，為進(jìn)展期NSCLC患者提供了新的治療選擇和希望[2]。吉非替尼作為第二代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，可選擇性抑制酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域以阻斷EGFR信號(hào)通路，從而促使腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。目前吉非替尼已經(jīng)成為臨床上治療進(jìn)展期NSCLC的一線用藥[4]。但是國(guó)外有研究顯示[5]，EGFR-TKI可增加腫瘤患者發(fā)生動(dòng)靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而且大多數(shù)的進(jìn)展期NSCLC患者本身血液就呈高凝狀態(tài)，因此如何預(yù)防和改善進(jìn)展期NSCLC患者的異常凝血功能一直是臨床治療考慮的重點(diǎn)。根據(jù)筆者多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，消癌平注射液具有清熱解毒、行氣活血的功效[6]，本項(xiàng)研究通過(guò)探討消癌平聯(lián)合吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC的療效以及對(duì)患者凝血狀態(tài)的影響，為臨床治療提供可靠地理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本項(xiàng)研究隨機(jī)選取2014年7月至2017年6月期間在我院住院并接受治療的NSCLC患者173例，其中男性患者75例，女性患者98例，年齡為34～89歲，平均年齡為(58.43±7.26)歲。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，JACC)制定的TNM腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)和影像學(xué)確診為ⅢA～Ⅳ期NSCLC患者，其中ⅢA期39例患者，ⅢB期51例患者，Ⅳ期83例患者。71例患者為腺癌，102例患者為鱗癌。根據(jù)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperation Oncology Group，ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，152例患者為0～1分，21例患者≥2分?；颊甙凑针S機(jī)數(shù)字表方法，將患者分為對(duì)照組(n=77)和觀察組(n=96)。2組患者一般臨床資料基本一致，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的一般臨床資料分析/例

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者經(jīng)病理組織學(xué)和(或)影像學(xué)確診為ⅢA～Ⅳ期NSCLC；②預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；③由患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②存在嚴(yán)重的凝血功能障礙或出血傾向的患者；③合并其他肝腎功能異常、心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或者內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者；④受試前3個(gè)月未接受其他放化療的患者；⑤既往有精神病史的患者；⑥長(zhǎng)期服用激素類藥物、免疫抑制劑或者其他抗凝藥物的患者。

1.3 治療方案

1.3.1 對(duì)照組 患者每日清晨口服吉非替尼片劑(易瑞沙?，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142)250 mg/次，1次/天，連續(xù)口服3個(gè)月。

1.3.2 觀察組 患者在口服吉非替尼片劑治療的同時(shí)，靜脈滴注消癌平注射液(通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025869)60 ml/次，1次/天，以10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，連續(xù)注射20 d，停藥7 d后再注射20 d，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效[7]根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)制定的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：臨床癥狀完全消失，肺部未見(jiàn)腫瘤陰影；部分緩解：臨床癥狀部分消失，腫瘤體積縮小>50%；病情穩(wěn)定：臨床癥狀部分消失，腫瘤體積縮小<25%；病情進(jìn)展：腫瘤體積增大>25%或發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移甚至患者死亡。完全緩解和部分緩解患者病情至少穩(wěn)定4周以上。

1.4.2 觀察指標(biāo) ①觀察患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化；②檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)B)水平、血清D-二聚體水平；③高凝狀態(tài)發(fā)生情況；④全血粘度低切、全血粘度高切、毛細(xì)管血粘度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本資料采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)進(jìn)行表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行同組病例治療前后數(shù)據(jù)比較；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較

經(jīng)治療3個(gè)月后，觀察組患者治療總有效率為92.71%(89/96)，明顯高于對(duì)照組的80.52%(62/77)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.719，P=0.017)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化

治療前，2組患者PT、APTT、TT、FB和D-二聚體含量基本一致，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)治療后，2組患者PT、APTT、TT值較治療前有所延長(zhǎng)，而血清FB含量較治療前有所降低(P<0.05)；而且觀察組患者APTT較對(duì)照組患者延長(zhǎng)更明顯，血清FB含量較對(duì)照組患者降低更為明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；另外，觀察組患者治療后血清D-二聚體水平較治療前和對(duì)照組均有明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 2組患者高凝狀態(tài)發(fā)生情況

治療前，對(duì)照組和觀察組分別有41例(53.25%)和54例(56.25%)患者血液呈高凝狀態(tài)，2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；經(jīng)治療后，對(duì)照組患者有49例(63.64%)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見(jiàn)表4。

表3 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化(±s)

表3 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化(±s)

指標(biāo) 治療前tP治療后tPt0P0PT/s0.7310.4661.1430.255 對(duì)照組10.63±2.1514.36±2.124.9170.034 觀察組10.86±1.9814.77±2.514.8620.035APTT/s0.7830.4354.0640.000 對(duì)照組16.72±2.8931.16±2.7331.8720.000 觀察組17.05±2.6432.83±2.6541.3330.000TT/s1.4100.1601.2080.229 對(duì)照組12.34±0.7616.01±0.7230.7610.000 觀察組12.51±0.8116.14±0.6933.4260.000FB/(g·l-1)0.4390.66124.1840.000 對(duì)照組3.85±0.573.27±0.354.0670.000 觀察組3.81±0.592.13±0.2725.3690.000D-二聚體/(μg·l-1)0.7400.4616.3140.000 對(duì)照組1079.82±673.07992.44±432.180.9590.339 觀察組998.75±749.26524.79±521.965.0860.000

注：t，P表示與對(duì)照組比較；t0，P0表示與同組治療前比較。

表4 2組患者高凝狀態(tài)發(fā)生情況比較(例，%)

2.4 2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

治療前，2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)基本一致，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；經(jīng)治療后，對(duì)照組患者全血粘度高切、毛細(xì)管血粘度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均較治療前有所升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05；說(shuō)明治療后患者由于藥物影響導(dǎo)致血液呈高凝、高粘狀態(tài)。而觀察組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯得到改善，全血粘度低切和全血粘度高切較治療前有所降低，而全血粘度低切、全血粘度高切、毛細(xì)管血粘度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。見(jiàn)表5。

表5 2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化比較(±s)

表5 2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化比較(±s)

指標(biāo)治療前tP治療后tPt0P0全血粘度低切(mPa·s)10/s0.2970.7673.0860.002 對(duì)照組9.47±2.049.76±4.380.5270.599 觀察組9.56±1.938.03±2.974.2320.000全血粘度高切(mPa·s)150/s1.2160.22611.3640.000 對(duì)照組3.79±0.674.24±0.544.5890.000 觀察組3.90±0.523.51±0.296.4180.000毛細(xì)管血粘度0.6260.5322.0300.044 對(duì)照組1.53±0.351.67±0.342.5180.013 觀察組1.56±0.281.55±0.420.1940.846紅細(xì)胞壓積/%1.6900.0937.0070.000 對(duì)照組40.27±5.3142.38±2.643.1220.002 觀察組38.72±6.4938.96±3.570.4660.642紅細(xì)胞聚集指數(shù)1.3990.1648.5380.000 對(duì)照組1.98±0.262.26±0.258.4750.000 觀察組1.93±0.211.95±0.230.6290.530

注：t，P表示與對(duì)照組比較；t0，P0表示與治療前比較。

3 討論

有研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者均存在不同程度的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能異常情況，不僅易引發(fā)血栓栓塞性疾病的發(fā)生，而且在一定程度上促使腫瘤的進(jìn)展[8]。另外，抗腫瘤藥物在殺死大量腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也促使炎性因子、促凝血物質(zhì)的釋放，損傷血管內(nèi)皮，直接或間接啟動(dòng)促凝機(jī)制，進(jìn)一步增加腫瘤患者發(fā)生高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。而吉非替尼作為治療進(jìn)展期NSCLC的一線藥物，靶向作用于表皮生長(zhǎng)因子受體，促使血小板選擇素和血栓烷B2的分泌和釋放，大大增加了患者治療后血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，對(duì)于腫瘤患者靜脈血栓栓塞的防治已經(jīng)成為腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域亟待解決的重要難題。我國(guó)《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南(2015版)》[11]建議對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。隨著近些年我國(guó)中醫(yī)藥研究的逐漸深入，越來(lái)越多的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展期NSCLC方案用于臨床，且治療效果已得到普遍認(rèn)可[12]。中醫(yī)理論認(rèn)為，血栓栓塞屬于“脈痹”、“股腫”等范疇，因淤血阻于陰脈，血流不暢，運(yùn)行受阻，濕邪互結(jié)所致；痹在骨則重，在脈則血凝泣，凝則脈不通，血凝而不流[13]。因此，中醫(yī)理論認(rèn)為，淤血消散則痛腫自除。腫瘤和血栓栓塞的病理基礎(chǔ)都與濕熱血瘀，氣血失和有關(guān)，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為血液高凝、高粘狀態(tài)是一致的[14]。

消癌平注射劑的主要成分為烏骨藤，具有活血化瘀、清熱解毒、止咳平喘的功效，在中醫(yī)防治肺癌領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[15]。但是關(guān)于消癌平對(duì)肺癌患者高凝狀態(tài)的影響研究尚少，本項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)比消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼和吉非替尼單獨(dú)用藥治療進(jìn)展期NSCLC患者的療效以及對(duì)凝血因子和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，為消癌平改善肺癌患者的高凝狀態(tài)提供理論支持。研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，2組患者PT、APTT、TT值較治療前有所延長(zhǎng)，而血清FB含量較治療前有所降低；而且觀察組患者血清FB含量較對(duì)照組患者降低更為明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05；另外，觀察組患者治療后血清D-二聚體水平較治療前和對(duì)照組均有明顯降低，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯得到改善，全血粘度高切較治療前有所降低，而全血粘度低切、全血粘度高切、毛細(xì)管血粘度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。消癌平注射液不僅有良好的抗癌作用，而且可以改善NSCLC患者采用吉非替尼治療后血液高凝狀態(tài)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，尤其是血漿D-二聚體作為預(yù)測(cè)血栓風(fēng)險(xiǎn)程度的重要指標(biāo)，是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、凝血狀態(tài)等病理生理過(guò)程均密切相關(guān)，消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼可明顯降低進(jìn)展期NSCLC患者血漿D-二聚體水平。

通過(guò)上述研究證實(shí)，消癌平注射液可以改善進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者的血液高凝、高粘狀態(tài)，加速靜脈血液回流，聯(lián)合吉非替尼治療效果理想，具有良好的臨床推廣價(jià)值。