湯夢(mèng)蝶 劉 杰 余 躍

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是指原發(fā)于淋巴結(jié)外的胃腸道黏膜內(nèi)淋巴組織的惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的原發(fā)性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)，約占胃腸道惡性腫瘤的2%～7%[1]，近年來(lái)該病發(fā)病率逐年上升[1-2]。PGIL癥狀多樣且缺乏特異性，臨床上易漏診誤診。一項(xiàng)多中心研究[3]提示70%以上的低度惡性原發(fā)性胃淋巴瘤患者早期無(wú)明顯癥狀，且目前關(guān)于PGIL的內(nèi)鏡診斷及治療方案仍有爭(zhēng)議[4-5]。因此，本文對(duì)112例PGIL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床、內(nèi)鏡下特征及預(yù)后影響因素，為PGIL臨床早期診斷及治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月至2020年1月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)確診的112例PGIL住院患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均通過(guò)內(nèi)鏡或手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)確診,且均符合Dawson等[6]提出的PGIL診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡大于18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身病理性淋巴結(jié)腫大的PGIL患者；②合并其他胃腸道惡性腫瘤者；③臨床或隨訪資料不全者；④未接受手術(shù)或化療患者。

1.2 方法 分別按患者的性別、年齡(>60歲/≤60歲)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)值(升高/正常)、發(fā)病部位、Ann Arbor分期(早期/晚期)、病理分型(B細(xì)胞/T細(xì)胞)等臨床特征及3年生存率分組，采用Kaplan-Merier單因素分析及Log-rank檢驗(yàn)分析影響患者生存的因素，采用COX回歸模型對(duì)可能影響因素進(jìn)行多因素分析。

1.3 指標(biāo)的檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn) LDH采用速率法檢測(cè)， LDH>250 IU/L為L(zhǎng)DH值升高，120～250 IU/L為 LDH值正常。 PGIL病理分型[7]：按PGIL病理分為B細(xì)胞淋巴瘤及T細(xì)胞淋巴瘤。PGIL內(nèi)鏡表現(xiàn)分型[5]：分為潰瘍型、隆起型及浸潤(rùn)型。Ann Arbor分期[8-9]：將IE～I(xiàn)IE期認(rèn)定為早期，III～I(xiàn)V期認(rèn)定為晚期。隨訪：通過(guò)門(mén)診或電話隨訪患者3年生存情況，隨訪截止時(shí)間為2020年1月。

2 結(jié)果

2.1 PGIL臨床特點(diǎn) 112例PGIL患者中，男性70例,女性42例,男女比例1.67∶1。發(fā)病年齡18～83歲，平均(58.2±16)歲；45歲以上中老年患者97例(86.6%)。PGIL起病時(shí)臨床表現(xiàn)：腹痛68例(60.7%)、消化道出血17例(15.2%)、發(fā)熱消瘦10例(8.9%)、腹部包塊5例(4.5%)，其他表現(xiàn)為腹瀉、惡心嘔吐反酸、腹脹等不適癥狀。部分患者出現(xiàn)消化道梗阻(6例)、腸穿孔(4例)、黃疸(2例)等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 PGIL病理分型及分期 112例PGIL患者中，B細(xì)胞淋巴瘤107例(95.5%)，T細(xì)胞淋巴瘤5例(4.5%)。B細(xì)胞淋巴瘤中以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymplaoma,DLBCL)最多(82例)，占比73.2%，其次為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)13例(11.6%)，套細(xì)胞淋巴瘤8例(7.1%)，Burkitt 淋巴瘤 3例(2.7%)，濾泡性淋巴瘤1例(1%)。T細(xì)胞淋巴瘤中腸病相關(guān)性 T 細(xì)胞淋巴瘤3例(2.7%)，NK-T 細(xì)胞淋巴瘤2例(1.7%)。Ann Arbor分期：早期47例(IE期14例、IIE期33例)、晚期65例(III期28例、IV期37例)。

2.3 PGIL發(fā)病部位 112例患者中，原發(fā)于胃部(原發(fā)性胃淋巴瘤)58例(51.8%)，其中胃竇32例(28.6%)；原發(fā)于腸道(原發(fā)性腸淋巴瘤)46例(41.1%)，其中見(jiàn)于回腸18例(16.1%)；累及胃腸道多部位共8例(7.1%)。

2.4 PGIL內(nèi)鏡下表現(xiàn) 112例患者中共有95例進(jìn)行了內(nèi)鏡檢查(余17例通過(guò)手術(shù)標(biāo)本確診未行內(nèi)鏡檢查)。95例PGIL鏡下表現(xiàn)為潰瘍型46例、隆起型22例、浸潤(rùn)型27例。其中55例原發(fā)性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL)患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)為潰瘍型32例，占比58.2%，隆起型病變12例(21.8%)，浸潤(rùn)型11例(20%)。32例原發(fā)性腸淋巴瘤(primary intestinal lymphoma,PIL)患者內(nèi)鏡下浸潤(rùn)型改變13例(40.6%)，其中6例伴有不同程度腸腔狹窄，10例(31.3%)患者表現(xiàn)為腸道不同大小及形態(tài)潰瘍，隆起型9例(28.1%)。余8例胃腸道多發(fā)患者鏡下表現(xiàn)為潰瘍型4例，占比50%，浸潤(rùn)型3例，占比37.5%，隆起型1例，占比12.5%。

2.5 治療情況 112例患者中接受單一治療方式64例，其中僅接受化療患者61例(54.5%)，僅接受手術(shù)治療的患者3例(2.7%)。接受手術(shù)聯(lián)合化療的患者48例(42.8%)?；煼桨付嗖捎肅HOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)/R-CHOP(R利妥昔單抗)方案。

2.6 預(yù)后及其影響因素分析 112例患者中，隨訪時(shí)間滿3年者93例，其中死亡39例，患者1、2及3年累計(jì)生存率分別為77.4%、69.9%、58.1%(見(jiàn)圖1)。Kaplan-Merier單因素分析顯示，不同性別、年齡、LDH值、Ann Arbor分期、病理分型、治療方式的患者3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。COX回歸分析結(jié)果顯示，單一治療方式為PGIL預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=3.471，95%CI:1.790～6.731，P=0.021)。

圖1 93例PGIL患者3年生存曲線

表1 93例PGIL患者Kaplan-Merier單因素分析

3 討論

PGIL起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與其他胃腸道腫瘤混淆。其具體發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)認(rèn)為其發(fā)病與幽門(mén)螺桿菌感染、免疫抑制劑的使用及炎癥性腸病等有關(guān)[4，11]。目前關(guān)于PGIL的診斷及最佳治療方式尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文探討PGIL臨床特點(diǎn)及其預(yù)后影響因素，可為提高對(duì)PGIL的認(rèn)識(shí)、早期診斷及治療方案的制定提供參考依據(jù)。

本組資料顯示，PGIL患者中，中老年患者占比86.6%。PGL占比51.8%，且以胃竇(28.6%)多見(jiàn)，表明PGIL好發(fā)于中老年人，以PGL多見(jiàn)，此與Juarez等[10]報(bào)道結(jié)果一致。這可能與HP感染及其常定植于胃竇相關(guān)[10-11]，同時(shí)相對(duì)于常發(fā)生在消化道中間位置的PIL，胃鏡檢查較為方便，更易于發(fā)現(xiàn)可疑病灶，并可反復(fù)多次進(jìn)行活檢確診，而對(duì)于PIL無(wú)論是小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡、小腸CT等檢查方法均有一定局限性。本組112例PGIL患者中，主要病理類(lèi)型為DLBCL(73.2%)，其次為MALT(11.6%)，T細(xì)胞淋巴瘤少見(jiàn)(4.5%)，這與Psyrri等[12]、張宏娜等[13]文獻(xiàn)報(bào)道較一致。本研究中T細(xì)胞淋巴瘤患者3年生存率明顯低于B細(xì)胞淋巴瘤患者(P<0.05)，表明T細(xì)胞分型的PGIL患者預(yù)后不佳，可對(duì)生存率產(chǎn)生影響，此與Chen等[14]研究結(jié)果一致，這可能與胃腸道T細(xì)胞淋巴瘤的侵襲性高、病情進(jìn)展快相關(guān)。本組PGIL患者首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為腹痛(60.7%)，其次為消化道出血(15.2%)、發(fā)熱消瘦(8.9%)、腹部包塊(4.5%)等，這與Huang等[15]報(bào)道較為一致，表明PGIL臨床癥狀缺乏特異性，與消化道炎癥、潰瘍、腫瘤等疾病易混淆，容易導(dǎo)致臨床上漏診誤診。

內(nèi)鏡檢查結(jié)合病理活檢對(duì)于診斷PGIL具有重要意義，同時(shí)內(nèi)鏡可以對(duì)病變范圍大小、位置以及形態(tài)進(jìn)行直觀描述。本組PGIL內(nèi)鏡下表現(xiàn)為潰瘍型46例、隆起型22例、浸潤(rùn)型27例，表明其總體以潰瘍型較多見(jiàn)，同時(shí)PGL內(nèi)鏡下以潰瘍型(58.2%)更為多見(jiàn)，這與文獻(xiàn)報(bào)道[16]相似。本組中PIL患者中浸潤(rùn)型、潰瘍型、隆起型分別占比40.6%、31.3%、28.1%，隆起型相對(duì)較少，這與Calogero等[5]報(bào)道的PIL以隆起型多見(jiàn)有所不同，這可能受樣本量及內(nèi)鏡活檢確診率的影響，PGIL起源于黏膜下層或黏膜固有肌層組織，逐漸侵犯至黏膜層，病變位置較深，如活檢表淺時(shí)可能影響活檢確診率，最終影響診斷。結(jié)合本研究及相關(guān)文獻(xiàn)，建議當(dāng)內(nèi)鏡下表現(xiàn)為如下時(shí)，需考慮PGIL可能：①黏膜深凹大潰瘍或不規(guī)則多發(fā)非典型潰瘍樣改變；②巨大不規(guī)則隆起或多發(fā)息肉樣隆起；③彌漫浸潤(rùn)性改變，可伴隨腸道管腔狹窄。對(duì)于考慮內(nèi)鏡下疑似PGIL的患者可多次深挖活檢以提高診斷的陽(yáng)性率[5]。

本組預(yù)后影響因素分析顯示，單一的治療方式是影響PGIL患者3年生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.021)，表明接受聯(lián)合治療的患者預(yù)后優(yōu)于單純化療或手術(shù)治療的患者。此結(jié)果與Kim等[17]研究結(jié)果較一致，但也有文獻(xiàn)[18]認(rèn)為手術(shù)與生存率提高無(wú)明顯關(guān)系。這可能與患者臨床特點(diǎn)及是否合并并發(fā)癥、接受手術(shù)的時(shí)機(jī)、手術(shù)指征把握不同等因素相關(guān)。對(duì)于PGIL的治療方式選擇及手術(shù)指征目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，既往觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)為PGIL的主要治療方式[19-20]，近幾年隨著對(duì)PGIL疾病的研究進(jìn)展，化療治療的地位逐漸提高后，手術(shù)聯(lián)合化療治療方式逐步推廣應(yīng)用，但也有學(xué)者[21]認(rèn)為除非合并嚴(yán)重并發(fā)癥，否則選擇手術(shù)作為治療方式時(shí)需慎重考慮。故對(duì)于最佳治療方案仍需要大樣本、前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，PGIL好發(fā)于中老年人群，常見(jiàn)病理類(lèi)型為DLBCL，PGL內(nèi)鏡下以潰瘍型多見(jiàn)。性別、年齡、分期、病理分型、LDH值、治療方式對(duì)預(yù)測(cè)患者的生存率有重要意義，其中治療方式為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)聯(lián)合化療治療的患者預(yù)后較好。