馮骎 徐榮 李伊婷 朱家亮 楊飛 張顯軍

腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種較為罕見的侵襲性內分泌惡性腫瘤，臨床預后較差。據估計，全球ACC發(fā)病率為0.7～2例/10萬人年[1]，美國ACC年新發(fā)病例約為200例[2]。自1899年Ramsay報道首個腎上腺惡性腫瘤系列病例以來，ACC治療方面有了很大的發(fā)展，包括20世紀40年代發(fā)現(xiàn)的可的松、20世紀60年代臨床上引入的米托坦[3]，但其5年總體生存率仍僅為15%～44%[4]。由于臨床上可供研究的ACC病例較少，加之國內大樣本研究較為欠缺，臨床上難以便捷、準確地評估ACC患者的預后。目前學者們多采用列線圖模型來評估患者的預后情況。本研究利用美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和結局（surveillance，epidemiology and end results，SEER）數(shù)據庫中 ACC 患者生存數(shù)據進行統(tǒng)計分析[5-6]，篩選出對ACC患者生存有重要影響的預后因子，并建立預后列線圖模型。

1 對象和方法

1.1 對象 利用SEER*Stat軟件檢索并篩選出SEER數(shù)據庫中1975至2016年經病理檢查確診為ACC且ICD-O-3編碼為8 370（排除任何變量編碼為blank、unknown、NA）的481例患者為研究對象；其中訓練組337例，驗證組144例。本研究經浙江省臺州醫(yī)院倫理委員會審查批準，同時經SEER數(shù)據庫主管部門批準并簽署數(shù)據使用協(xié)議（http://seer.cancer.gov/data/sampledua.html）。

1.2 資料提取 利用SEER數(shù)據庫提取ACC患者以下臨床資料。（1）性別：男、女；（2）診斷年齡：＜20 歲、20歲～、40 歲～、60 歲～、80 歲～；（3）種族：白種人、黑種人、其他（美國印第安人或阿拉斯加土著、亞洲人種或太平洋群島人種）；（4）TNM分期（依據美國癌癥聯(lián)合委員會第8版腎上腺惡性腫瘤的分期標準）：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期；（5）原發(fā)部位是否進行手術；（6）是否進行過放療（不論術前、術中或術后）；（7）是否進行過化療（不論術前、術中或術后）；（8）是否行區(qū)域淋巴結檢查；（9）有無骨轉移；（10）有無肝轉移；（11）有無肺轉移；（12）腫瘤直徑：≤5 cm、＞5～10 cm、＞10 cm；（13）結局：存活、死亡；（14）總生存期。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0和基于R 4.0.0的R Studio 1.2.5033統(tǒng)計軟件。計量資料經Shapiro-Wilk檢驗提示不符合正態(tài)分布，用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。使用survival軟件包進行單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析，依據赤池信息準則（akaike information criterion，AIC）篩選出影響訓練組患者預后的獨立危險因素；使用rms軟件包構建ACC預后列線圖，計算C指數(shù)；繪制ROC曲線及校準曲線評估所構建列線圖的預測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 訓練組與驗證組臨床資料比較 兩組患者性別、診斷年齡、種族、TNM分期、原發(fā)部位手術、放療、化療、區(qū)域淋巴結檢查、骨轉移、肝轉移、肺轉移、腫瘤直徑、結局、總生存期等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 訓練組與驗證組臨床資料比較

表1 訓練組與驗證組臨床資料比較

2.2 影響訓練組患者預后的獨立危險因素分析 經單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位是否手術是影響患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05），均納入列線圖的構建；放療對患者預后影響的P值接近0.05（0.053），也納入列線圖的構建，見表2。

2.3 ACC預后列線圖的構建與預測效能 通過整合上述4項獨立預后因素（診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位手術、放療）得到預后列線圖，C指數(shù)為0.777，見圖1。ROC曲線顯示，該列線圖預測訓練組ACC患者3、6個月及1、3年總體生存率的 AUC分別為 0.880、0.863、0.859、0.816，提示預測準確性較好，見圖2；校準曲線顯示，該列線圖對訓練組患者的預測結果與實際情況具有良好的一致性，見圖3。

2.4 ACC預后列線圖的驗證 校準曲線顯示，該列線圖對驗證組患者的預測結果與實際情況具有良好的一致性，見圖4。

2.5 ACC預后列線圖的網絡訪問 本研究建立的ACC預后列線圖可通過網站進行訪問與使用，網址為https://chingfeng.shinyapps.io/Nomo-ACC/，見圖 5。其中，Age字段的編碼 1～5分別為＜20歲、20歲～、40歲～、60歲～、80歲～，Stage字段的編碼1～4分別為TNM分期（美國癌癥聯(lián)合委員會第8版）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，Surg_Prim_Site、Radiation字段的編碼1、0分別為是、否。

表2 影響訓練組患者預后的獨立危險因素分析

圖1 預測3、6個月及1、3年總體生存率的腎上腺皮質癌（ACC）預后列線圖

圖2 腎上腺皮質癌（ACC）預后列線圖預測訓練組患者3、6個月及1、3年總體生存率的ROC曲線

圖3 腎上腺皮質癌（ACC）預后列線圖預測訓練組患者3、6個月及1、3年總體生存率的校準曲線

圖4 腎上腺皮質癌（ACC）預后列線圖預測驗證組患者3、6個月及1、3年總體生存率的校準曲線

圖5 網頁版腎上腺皮質癌（ACC）預后列線圖

3 討論

目前，TNM分期系統(tǒng)普遍應用于包括ACC在內的多種惡性腫瘤的評估。但是TNM分期系統(tǒng)并非專門為預后評估而開發(fā)，那么是否存在除TNM分期以外的其他風險因子，這些風險因子能否成為預后評估的重要參數(shù)呢？列線圖是一種圖形工具，目前被廣泛應用于醫(yī)學領域。在列線圖中，通過整合不同的影響因素來預測某個臨床事件發(fā)生的可能性大小，在一定程度上滿足了研究者對生物學和臨床實踐整合模型的需求，同時實現(xiàn)了醫(yī)學實踐的個體化目標。相較于傳統(tǒng)的分期分級，通過列線圖計算更簡便，準確性更高，有助于臨床決策。因此，本研究篩選了影響ACC預后的獨立危險因素并構建ACC預后列線圖，以供臨床參考。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，診斷年齡較大、TNM分期較晚、原發(fā)病灶未予手術的患者預后較差，與相關研究結果一致[7-8]。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)性別與預后的關系，與Tella等[2]發(fā)現(xiàn)ACC在女性中更為常見的結果不一致。手術是目前治療ACC的主要手段。在手術方式上，Zheng等[9]發(fā)現(xiàn)相較于開放手術，接受腹腔鏡手術的患者復發(fā)率更高，復發(fā)時間、無復發(fā)生存期及總生存期更短。然而，Tella等[2]研究顯示接受腹腔鏡手術者與開放手術者的中位總生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義；特別是在Ⅰ～Ⅲ期患者中，兩種手術方法的完全切除占比相似。歐洲內分泌外科醫(yī)師學會和歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會建議，如果能實現(xiàn)病灶完全切除，可以對Ⅰ～Ⅱ期的ACC進行腹腔鏡手術[10-11]。遺憾的是，SEER數(shù)據庫未記錄手術方式相關數(shù)據，故本研究未對手術方式作進一步分析。關于ACC輔助放療的數(shù)據多來自于回顧性研究。Srougi等[12]發(fā)現(xiàn)，輔助放療可以降低復發(fā)率，推遲復發(fā)時間，但無證據表明可以提高總生存期。Nelson等[13]認為放療可以改善非轉移性且切緣陽性的ACC患者的生存期。本研究單因素分析結果顯示，放療是影響ACC預后的危險因素，多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示其P值接近0.05，因此本研究也將其納入列線圖的構建。最后，本研究建立了包含診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位手術、放療等4個因子的ACC預后列線圖。在訓練組中，該列線圖預測患者3、6個月及1、3年總體生存率的AUC分別為 0.880、0.863、0.859、0.816。同時校準曲線顯示，該列線圖在訓練組、驗證組中的預測結果與實際情況均有良好的一致性。值得一提的是，本研究團隊還開發(fā)了網頁版列線圖供臨床醫(yī)生使用，使用者在網頁中選擇相關的臨床特征并點擊Predict按鈕便可輕松計算ACC患者特定時間的總體生存率，為個體化的臨床決策提供參考。

綜上所述，本研究建立了包含診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位手術、放療等4個因子的ACC預后列線圖及網頁版，具有較好的準確性和一致性，可為臨床預后評估提供參考。但本研究也存在一些局限性：（1）因數(shù)據缺失剔除了大量病例，可能導致選擇偏倚；（2）SEER數(shù)據庫未提供全身治療相關的詳細信息，如手術方式、靶向治療、化療方案等；（3）該列線圖的數(shù)據來自于回顧性研究，需要在前瞻性臨床試驗中進一步驗證，但ACC病例在臨床上較為罕見，因此前瞻性研究的可行性也需要進一步探討。