廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司 （廣東 廣州 511400）

內(nèi)容提要： 隨著產(chǎn)業(yè)的升級轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械日益增多。隨著醫(yī)療器械監(jiān)管逐漸到位，絕大多數(shù)此類產(chǎn)品在注冊申報時需要進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗。在進(jìn)行臨床試驗設(shè)計時，需注意試驗設(shè)計要點。文章通過查閱相關(guān)注冊法規(guī)、指導(dǎo)原則、國內(nèi)外公開資料，結(jié)合相關(guān)項目經(jīng)驗，對此類醫(yī)療器械在臨床試驗設(shè)計中出現(xiàn)的問題進(jìn)行相關(guān)探討，以期對該類產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計提供參考。

隨著產(chǎn)業(yè)的升級轉(zhuǎn)型，國家大力鼓勵創(chuàng)新，國家先后頒布鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新的政策法規(guī)，如《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》[1]中提出：鼓勵醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用，推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

對于創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品而言，需要注冊上市這是對醫(yī)療器械的最基本要求，而臨床試驗則是絕大多數(shù)創(chuàng)新器械的必經(jīng)之路。本文就創(chuàng)新器械臨床試驗設(shè)計時的注意要點進(jìn)行如下探討，以供參考。

1.創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗可行性試驗

由于此類產(chǎn)品創(chuàng)新度高，某些創(chuàng)新點在既往臨床研究中并未體現(xiàn)：①既往相關(guān)臨床數(shù)據(jù)與創(chuàng)新器械本身存在明顯較大的差異，使用該類數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計，無法合理預(yù)測創(chuàng)新器械的“真實值”，即推算的“預(yù)估值”與器械本身的“真實值”遠(yuǎn)離，使臨床試驗整體不可控。②與器械創(chuàng)新點相關(guān)的有效安全性的評估方法、標(biāo)準(zhǔn)等存在不適用情形，致使相關(guān)方法、標(biāo)準(zhǔn)無法對創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行評價。如何獲得相關(guān)臨床數(shù)據(jù)、如何對安全有效性的進(jìn)行相關(guān)評估，將是決定臨床試驗?zāi)芊癯晒Φ暮诵囊c之一。

因此，是否需要進(jìn)行可行性試驗是進(jìn)入臨床階段創(chuàng)新醫(yī)療器械首要考慮的。創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械既為創(chuàng)新，必有與眾不同之處。此創(chuàng)新點，既是優(yōu)點，也是潛在的風(fēng)險點。盡管有充分的非臨床數(shù)據(jù)可以作為支撐，但是很難涵蓋全面，在正式進(jìn)入人體使用前，無法預(yù)知所有的風(fēng)險。因此，對于部分高風(fēng)險產(chǎn)品的申報注冊（譬如生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架[2]），國家強制要求進(jìn)行可行性試驗的。此類產(chǎn)品有經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜、生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架、主動脈覆膜支架系統(tǒng)等[2-4]。

非強制要求可行性試驗的產(chǎn)品是否可不行可行性試驗？實則不然?？尚行栽囼炿m使注冊周期延長、產(chǎn)品注冊成本增加，但可在早期大致驗證產(chǎn)品的安全有效性。因此，可行性試驗亦是一種規(guī)避不可預(yù)估風(fēng)險的手段。因可行性試驗樣本量和中心數(shù)少，對比動輒幾百例的多中心確證性臨床試驗，其所耗費的時間和經(jīng)濟成本較低。且無論成敗與否，皆可以提供相應(yīng)的經(jīng)驗與依據(jù)。如若可行性試驗失敗，可及時止損，避免更多的時間、經(jīng)濟損失；也可根據(jù)本次試驗提供相關(guān)的數(shù)據(jù)以進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)品。如若可行性試驗成功，其數(shù)據(jù)可為下一步確證性試驗設(shè)計的確定提供證據(jù)。

是否進(jìn)行可行性試驗，需具體問題具體分析，要根據(jù)產(chǎn)品情況以及企業(yè)情況再行定奪。對于創(chuàng)新程度較低的產(chǎn)品抑或企業(yè)對自身產(chǎn)品有高度信心，且無硬性法規(guī)要求，亦可直接進(jìn)入確證性試驗。但對于高度創(chuàng)新的高風(fēng)險醫(yī)療器械，如在治療方式、材料上的創(chuàng)新等，仍建議先進(jìn)行可行性試驗，使相關(guān)潛在風(fēng)險因素得以暴露，器械的安全有效性得到初步驗證。

2.合適的對照組設(shè)立

進(jìn)入確證性臨床試驗階段后，在進(jìn)行臨床試驗設(shè)計時，隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）設(shè)計作為高等級的科學(xué)證據(jù)往往被優(yōu)先考慮。但就創(chuàng)新治療類產(chǎn)品而言，對照組的選擇較為困難。因創(chuàng)新意味著市場上并無同類產(chǎn)品，所以如何選擇合適的對照組是首要解決的。下述提供四點意見以供參考。

2.1 已上市相似的產(chǎn)品

根據(jù)2018發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》[5]中的規(guī)定：如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照。因此，可選擇相似的產(chǎn)品作為對照品。譬如，新型材料接骨板可以選擇已上市的金屬接骨板作為對照組；創(chuàng)新藥物球囊可選擇已上市有公認(rèn)療效的相類似的藥物球囊作為對照等。但是采用相似的產(chǎn)品作為對照時，建議與國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)部門進(jìn)行充分溝通，切不可單方面自認(rèn)為是相似的產(chǎn)品而貿(mào)然采用其作為對照組。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)治療方法

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定：其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于并無合適對照產(chǎn)品但有標(biāo)準(zhǔn)治療方法的創(chuàng)新器械而言，可以選擇標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照組。譬如，創(chuàng)新傷口敷料，可選用標(biāo)準(zhǔn)臨床換藥治療作為對照。

2.3 安慰對照

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定：在試驗器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗設(shè)計需考慮安慰對照，此時，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。對于設(shè)置安慰對照，首要考慮的是安慰效應(yīng)和倫理問題。如創(chuàng)新產(chǎn)品本身對患者為輔助類，不起到主要治療作用，目前無更加適合的輔助治療產(chǎn)品或方式，而該類產(chǎn)品存在安慰效應(yīng)，且治療中可對受試者設(shè)盲，則可考慮選擇安慰對照。因為此類產(chǎn)品設(shè)置安慰對照可行，且倫理尚可接受。此類產(chǎn)品如用于緩解疼痛的物理磁療類設(shè)備等[6]。

2.4 不設(shè)立對照

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定：當(dāng)試驗器械技術(shù)比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時，或者當(dāng)設(shè)置對照在客觀上不可行時，方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計。創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械一般為后者，即風(fēng)險過于懸殊或客觀條件限制不具有可行性等。一般為高度高風(fēng)險的產(chǎn)品，譬如完全創(chuàng)新的人工心臟可采用該種方式。但需要指出的是，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》[5]：單組試驗的實質(zhì)是將主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性。因此創(chuàng)新類醫(yī)療器械采用單組目標(biāo)值方法最需要考慮的在于“目標(biāo)值與預(yù)期值從何而來”，即是否有公認(rèn)的目標(biāo)值和與申報產(chǎn)品貼切的預(yù)期值。如果缺失公認(rèn)的目標(biāo)值，會讓整體臨床試驗的結(jié)果不可信，意味著整個臨床試驗將失去意義。而憑空形成的預(yù)期值會使得整個臨床試驗不可控，從而使得臨床試驗失敗的風(fēng)險增加。因此，采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行臨床試驗設(shè)計時，需要十分謹(jǐn)慎。

3.入選排除標(biāo)準(zhǔn)的確定

在入選排除標(biāo)準(zhǔn)方面，創(chuàng)新型治療類醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)按照預(yù)期用途來確定，可參照相關(guān)指導(dǎo)原則、借鑒既往相關(guān)類似產(chǎn)品的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行確定。在確定入選排除標(biāo)準(zhǔn)時，首要考慮的是自身產(chǎn)品的特殊情況，不可一概而論。譬如開發(fā)的產(chǎn)品用途為適用于冠狀動脈的分叉病變時，那么對于非分叉病變的冠狀動脈病變則不可納入。需要根據(jù)自身創(chuàng)新設(shè)計點，進(jìn)行重新思考和確定。另外，在參考部分文獻(xiàn)時，需結(jié)合試驗?zāi)康目紤]，不可完全照搬相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，因為相關(guān)文獻(xiàn)中的入排標(biāo)準(zhǔn)往往為單中心的臨床試驗或臨床研究，帶有科研目的；而實際在注冊確證性臨床試驗中，往往為多中心臨床試驗，目的是為驗證器械的安全和有效性。入排標(biāo)準(zhǔn)上存在一定差異性。另一方面，嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)可以使得部分混雜因素得以控制，更容易達(dá)到預(yù)期的試驗?zāi)康摹５趯嶋H操作過程中，過于嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)會造成入組困難等問題。因此在設(shè)計之初，需要多方面綜合考慮相關(guān)因素，在“臨床試驗可控”與“臨床實際”之間做好平衡。

4.評價指標(biāo)的確立

確證性臨床試驗的主要目的為驗證醫(yī)療器械的安全有效性。因此，根據(jù)目的不同，需要確立不同的評價指標(biāo)。對于確立評價指標(biāo)來說，可以參考借鑒指導(dǎo)原則或既往文獻(xiàn)。

但在借鑒相關(guān)指導(dǎo)原則時，也要具體思考自身產(chǎn)品的自有屬性，避免出現(xiàn)無法評價情形。譬如，對于創(chuàng)新型接骨板（材料創(chuàng)新，X射線片下不顯影）而言，參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7]而選用“產(chǎn)品有效率”作為自身臨床試驗的主要評價指標(biāo)，“產(chǎn)品有效率”定義采取指導(dǎo)原則中所定義：同時滿足以下要求A.骨折愈合評價標(biāo)準(zhǔn)：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異?；顒樱恍g(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X射線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X射線片上可見連續(xù)性骨痂越過骨折線；B.術(shù)后24周受試產(chǎn)品無變形或斷裂[7]。

此時，就上述B標(biāo)準(zhǔn)，若仍按照普通金屬接骨板的檢查方式，采用X射線片進(jìn)行檢查收集相關(guān)信息，會出現(xiàn)相關(guān)問題：X射線片不能滿足評價要求，因創(chuàng)新接骨板在X射線片下不顯影，無法對鋼板螺釘是否斷裂進(jìn)行相關(guān)評價。此時需根據(jù)產(chǎn)品自身的特性來進(jìn)行確定，如采用MR抑或其他檢查方式來滿足相關(guān)要求。

從既往相關(guān)參考文獻(xiàn)中提取主要評價指標(biāo)時，需遵循“客觀性強、可量化、重復(fù)性高”的相關(guān)原則進(jìn)行相關(guān)制定[5]。避免采用過于“主觀”的相關(guān)指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)。因客觀條件無法采用客觀指標(biāo)（如治療心理精神類疾病的相關(guān)器械），則盡可能采用較為客觀的評分量表作為主要評價指標(biāo)。

主要評價指標(biāo)是臨床試驗的核心關(guān)鍵點，其決定臨床試驗的成敗，亦決定臨床試驗樣本量的大小。臨床試驗是否科學(xué)與可行，多集中于此。因此在設(shè)立主要評價指標(biāo)時，需要十分謹(jǐn)慎。

創(chuàng)新型器械在選擇其他評價指標(biāo)時候，除考慮一般情形外，還需考慮自身產(chǎn)品的特殊情形，如本身產(chǎn)品屬性的改變帶來的評價方式改變，本身產(chǎn)品性質(zhì)的改變帶來的新的風(fēng)險點的改變（如可降解的金屬材料，是否會引起相關(guān)全身反應(yīng)）等。

5.隨訪時間

一般可以參考借鑒相關(guān)指導(dǎo)原則或相關(guān)文獻(xiàn)。但是，仍需要根據(jù)自身產(chǎn)品的屬性和臨床實際來確立相關(guān)的隨訪時間。如創(chuàng)新可吸收型接骨板，根據(jù)《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7]中要求：隨訪期至少為6個月。若本產(chǎn)品降解周期為9個月，此時隨訪期為6個月則欠合適，因無法觀察到該產(chǎn)品的整個周期。此時隨訪期的確立應(yīng)當(dāng)參考《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[8]中的要求：臨床試驗的隨訪持續(xù)時間或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。故隨訪周期設(shè)立為9個月較為合適。隨訪窗口可根據(jù)產(chǎn)品自身特性及臨床實際，再進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

需要指出的是，臨床試驗周期應(yīng)當(dāng)合適。主要評價終點時間過長往往會得出陽性結(jié)果。譬如適應(yīng)證為上呼吸道感染的醫(yī)療器械，如果主要評價指標(biāo)終點為1個月，則無論有無器械參與，均可能獲得100%治愈的效果。此時盡管達(dá)到的臨床試驗的目的，臨床試驗結(jié)果是“成功”，但卻因無法說明器械的作用抑或是疾病自身的轉(zhuǎn)歸而使得臨床試驗事實上失敗。而過短的臨床試驗周期往往因為客觀情況未達(dá)到療效而得出陰性的結(jié)果。譬如適應(yīng)證為骨折的產(chǎn)品，如果主要評價指標(biāo)終點為1周，則無論有無器械參與，均為0%的骨折愈合率。因為在客觀條件下，骨折在1周以內(nèi)愈合的可能性極低，因此盡管試驗器械有效，但卻因臨床試驗周期不夠，未能觀察到有效的終點，從而導(dǎo)致臨床試驗失敗。因此，合理科學(xué)的隨訪時間是臨床試驗成敗的要素之一。

6.盲法

首先，因為醫(yī)療器械固有特質(zhì)，研究者往往不可盲。其次，創(chuàng)新器械和對照產(chǎn)品存在十分明顯的區(qū)別，以至于受試者和評價者均難以設(shè)盲。如創(chuàng)新型康復(fù)類、呼吸機類設(shè)備，難以對受試者和研究者進(jìn)行設(shè)盲；如創(chuàng)新心血管支架，由于其花紋紋理與對照組不同，難以對評價者設(shè)盲。

在設(shè)盲較為困難，但是仍可行的情況，仍建議進(jìn)行設(shè)盲：譬如對于康復(fù)類器械，雖對研究者和受試者均無法設(shè)盲，但由于此類設(shè)備最終評價往往采用的是評分量表形式進(jìn)行評價，因此可以采用盲態(tài)評價的方式進(jìn)行設(shè)盲，從而減少評價偏倚。

7.治療操作方式

由于設(shè)盲較為困難，如何做到最大限度的減少偏倚是臨床試驗設(shè)計時考慮要點之一。規(guī)范治療操作方式則是一種有效減少偏倚的方法。但是在進(jìn)行規(guī)范治療方式時，除考慮減少人為偏倚的情況外，還要考慮實際可操作性。嚴(yán)格規(guī)范的治療流程雖可最大程度的減少偏倚，但由于多中心臨床試驗，不同中心之間存在一定差異，過于嚴(yán)苛的治療流程會導(dǎo)致方案違背，致使臨床試驗失敗。因此，治療流程的規(guī)范需要根據(jù)各中心具體情況進(jìn)行。如創(chuàng)新康復(fù)器械，雖各中心的具體操作流程不同，但總體康復(fù)訓(xùn)練項目與訓(xùn)練時間是可控的。因此可通過適當(dāng)控制總體時間與項目以達(dá)到減少偏倚的目的。

8.小結(jié)

目前醫(yī)療器械迎來創(chuàng)新時代，相關(guān)創(chuàng)新器械層出不窮。雖部分創(chuàng)新型醫(yī)療器械在臨床試驗設(shè)計階段，仍有相關(guān)指導(dǎo)原則或既往文獻(xiàn)可循，但隨著更進(jìn)一步的創(chuàng)新，相關(guān)指導(dǎo)原則或既往文獻(xiàn)已不能完全適用，創(chuàng)新產(chǎn)品與普通產(chǎn)品間的差異有時會直接影響臨床試驗的成敗。此時，需再進(jìn)行進(jìn)一步的探索和認(rèn)知，對臨床試驗相關(guān)細(xì)節(jié)進(jìn)行二次思考，再進(jìn)行相關(guān)的設(shè)計。