鄭妍 陳桂秋 馬思慧 王學(xué)菊

(1吉林大學(xué)體育學(xué)院，吉林 長春 130021；2吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院病理科；3日本學(xué)術(shù)振興會外國人特別研究員；4日本早稻田大學(xué)體育科學(xué)研究科)

人口老齡化趨勢在全球范圍內(nèi)日趨加重，中國已經(jīng)進入老齡化社會，成為世界上老年人口數(shù)量最多，且增長速度最快的國家之一。2017年國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，我國60歲以上人口已經(jīng)超過2.4億，占比高達17.3%〔1〕。以認知功能退行性變?yōu)橹饕卣鞯哪X老化問題顯得特別突出，其進行性風(fēng)險是發(fā)展為阿爾茨海默病(AD)。2018 年已有570萬在世的美國人診斷AD，預(yù)計到2050年將有1 380萬人受到影響，AD將成為世界性的公共衛(wèi)生問題〔2〕。目前，治療AD還沒有有效的方法，大多數(shù)藥物都不能改善AD患者的認知功能。

老年人從正常腦老化發(fā)展到早期AD之前，有一個認知功能損害的過渡階段，被稱為輕度認知功能障礙(MCI)，主要表現(xiàn)為認知功能下降，可累及記憶、執(zhí)行功能、語言運用、視空間結(jié)構(gòu)等一項或多項功能，但對日常生活能力沒有明顯影響〔3，4〕。資料顯示，15%～20%的老年人患有MCI，每年有10%～40%老年MCI患者發(fā)展為AD，約有44%的老年患者3年后轉(zhuǎn)化為AD，比普通人高出10倍〔5，6〕。MCI是發(fā)展為AD的高危因素，也是國際上公認的預(yù)防AD的最佳階段〔7，8〕。因此，對MCI進行早期診斷、早期干預(yù)，可有效預(yù)防AD的發(fā)生和發(fā)展。近年來，運動改善正常老年人和患MCI老年人認知功能的研究已成為研究的熱點之一，2017年12月美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(ANN)首次推薦體育鍛煉作為MCI患者的干預(yù)手段〔9〕。研究表明，有氧運動和認知訓(xùn)練是預(yù)防老年人從MCI轉(zhuǎn)化到AD的最有前景的非藥物性干預(yù)〔10，11〕。本文就有氧運動和認知訓(xùn)練協(xié)同作用在干預(yù)老年人MCI的研究進展做一綜述。

1 大腦的結(jié)構(gòu)及功能

大腦是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)最高級的控制中樞，與軀體的運動、各種感覺有關(guān)；此外，與語言、文字等方面也密切相關(guān)。MCI是腦老化的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為認知功能下降和認知損害，如學(xué)習(xí)、記憶力、注意力、行動力和身體協(xié)調(diào)性等功能下降。海馬是人體認知、學(xué)習(xí)和記憶能力的控制中樞，腦老化時主要表現(xiàn)在海馬區(qū)的改變，其他大腦皮層也會發(fā)生一些相應(yīng)的變化，人腦具有可塑性和代償性〔6，12〕。

大腦又稱端腦，包括左、右大腦半球，是人類最復(fù)雜、最重要的高級神經(jīng)中樞，控制人的運動、感覺、語言、情感、思維等。大腦半球有溝、回和裂，其表面有3條明顯而恒定的溝，分別是外側(cè)溝、中央溝和頂葉溝。這些溝將每側(cè)大腦半球分為5個葉，即額葉、頂葉、顳葉、枕葉和島葉。大腦的組織結(jié)構(gòu)是由皮質(zhì)、髓質(zhì)和基底核組成。大腦半球表面被覆的灰質(zhì)稱為大腦皮質(zhì)，主要由大量的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞組成。皮質(zhì)深部是由大量神經(jīng)纖維組成的白質(zhì)，稱為髓質(zhì)，髓質(zhì)內(nèi)的灰質(zhì)團塊為基底核。邊緣葉是指大腦半球內(nèi)側(cè)面，與腦干連接部和胼胝體旁的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，由扣帶回、海馬回、海馬和齒狀回組成〔13〕。

在大腦半球內(nèi)側(cè)面的中部，齒狀回外側(cè)和側(cè)腦室下角底壁上有一弓狀隆起，稱為海馬，在冠狀面上呈C形，與齒狀回構(gòu)成S形。海馬、齒狀回、下托、束狀回和灰被構(gòu)成海馬區(qū)的主要結(jié)構(gòu)。根據(jù)皮質(zhì)發(fā)育的差異及細胞形態(tài)，將海馬分成4個區(qū)，分別為CA1、CA2、CA3、CA4區(qū)。根據(jù)不同的皮質(zhì)層次，海馬還可分為分子層、錐形細胞層(海馬)及顆粒細胞層(齒狀回)3層。海馬的主要功能與認知、學(xué)習(xí)和記憶等高級神經(jīng)活動有關(guān)〔12〕。

2 MCI患者大腦結(jié)構(gòu)的改變

隨著年齡的增加，大腦在組織形態(tài)方面會出現(xiàn)一些改變。老年人65歲以后，大腦的體積每年縮小0.5%～1%，海馬體積每年減少1%～2%，從而增加了MCI的患病風(fēng)險〔10〕。MCI患者大腦體積減少以額葉、頂葉、顳葉、扣帶回皮質(zhì)及海馬等區(qū)域明顯，呈不同程度的萎縮〔14〕。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷進步和發(fā)展，結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)、彌散張量成像(DTI)和正電子發(fā)射斷層成像(PET)等技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于MCI的研究中，并逐漸成為MCI和AD診斷的影像學(xué)依據(jù)、評價療效及判斷預(yù)后的指標〔15〕。sMRI能清晰地顯示MCI 患者大腦相關(guān)區(qū)域的腦實質(zhì)萎縮和腦室擴大等結(jié)構(gòu)的改變。MRI顯示MCI患者的海馬體積縮小，其縮小速度和程度高于正常老化，介于AD和正常老化之間。DTI可探測大腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，觀測和反映MCI患者腦白質(zhì)纖維束的排列、走行、髓鞘完整性等信息，并可利用各向異性分數(shù)(FA)和表觀擴散系數(shù)(ADC)等分析方法進行定量分析〔6，8〕。MCI患者大腦某些區(qū)域FA值明顯下降，ADC明顯升高，提示該區(qū)域超微結(jié)構(gòu)的改變，主要表現(xiàn)在顳葉、海馬、后扣帶回、胼胝體膝部和壓部等區(qū)域。MCI患者詞語記憶和視覺即時記憶下降分別與大腦顳葉內(nèi)側(cè)和左側(cè)區(qū)域的完整性受到破壞有關(guān)〔6〕。

3 有氧運動在干預(yù)老年人MCI的作用

3.1有氧運動的概述和運動方式 有氧運動是指氧的供給充分，以糖和脂肪的能源物質(zhì)有氧氧化方式獲得能量的運動。通常是運動時間較長、有節(jié)奏地進行。運動強度在中-低之間，運動心率在120～150次/min〔16〕。日常生活中常見的有氧運動有：慢跑、快走、健身操、跳繩、爬樓梯、游泳、騎自行車等。因老年人多體弱多病，所以根據(jù)老年人的個體差異，選擇不同的運動方式，原則是安全、簡便、經(jīng)濟、有效、無副作用。謝琴〔17〕研究表明，國內(nèi)干預(yù)MCI患者所采用的有氧運動主要有以下幾項：快走、慢跑、有氧運動操、八段錦、廣場舞、太極拳等。國外的研究中從事有氧運動多為騎自行車，快步上行(登山、爬樓梯)等〔2，8，10〕。這可能由于國內(nèi)外老年人的生活方式和生活環(huán)境不同有關(guān)。運動頻率為：至少3次/w，30～60 min/次，持續(xù)3個月以上。最近的Meta分析認為，有氧運動持續(xù)3個月以上有助于提高老年人的記憶力、執(zhí)行能力、協(xié)調(diào)性和平衡能力等，提示在自身耐受的狀況下，長期堅持有氧運動能改善MCI患者的認知功能〔18〕。

3.2有氧運動對MCI患者大腦結(jié)構(gòu)的影響機制 有氧運動有助于加快人體的血液循環(huán)，增加和改善大腦血流量和氧供，使大腦得到更多的營養(yǎng)來保護和改善MCI患者大腦的結(jié)構(gòu)和功能。其結(jié)構(gòu)改變主要表現(xiàn)為減少全腦皮質(zhì)萎縮，額葉腦白質(zhì)體積增加；改善大腦皮質(zhì)的完整性，從而改善認知功能，防止或減慢MCI向AD發(fā)展的進程〔8，19〕。其結(jié)構(gòu)改變的功能機制主要在突觸、神經(jīng)遞質(zhì)、基因表達3方面的變化〔12〕。

3.2.1突觸形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變 突觸是神經(jīng)元與神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與非神經(jīng)細胞之間的一種特化細胞連接，是神經(jīng)元之間的聯(lián)系和傳遞化學(xué)信號的部位，是神經(jīng)系統(tǒng)執(zhí)行各種功能的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)。突觸素是突觸囊泡膜上特異性蛋白質(zhì)。腦老化時，海馬區(qū)突觸的數(shù)量和密度及突觸素的含量均明顯減少，突觸體膜的流動性降低〔12〕。突觸的形態(tài)及結(jié)構(gòu)的變化是MCI神經(jīng)病理改變的特征之一〔20〕。研究表明，有氧運動可通過逆轉(zhuǎn)突觸數(shù)量和突觸素含量的減少及突觸體膜流動性下降來延緩腦老化的進程。同時突觸具有可塑性，有氧運動可改善由突觸長時程增強(LTP)現(xiàn)象減弱所導(dǎo)致的認知功能障礙〔12，21〕。

3.2.2神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)是突觸信息傳遞媒介的化學(xué)物質(zhì)，以乙酰膽堿和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)為主，在學(xué)習(xí)記憶和認知能力方面起著重要作用。有氧運動可改善突觸密度，維持海馬體積，使海馬乙酰膽堿含量增加，增強LTP，釋放興奮性氨基酸，增強神經(jīng)元活性，減緩大腦相關(guān)區(qū)結(jié)構(gòu)的萎縮，增強學(xué)習(xí)記憶和認知能力〔1，12〕。

3.2.3基因表達 C-fos基因是一種原癌基因，具有將短時程作用的細胞外信號和長時程細胞功能改變耦聯(lián)的作用，其表達減少是腦老化的重要因素。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是一種堿性蛋白質(zhì)，對多種神經(jīng)元生長和生存起重要作用，可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，參與級聯(lián)以促進神經(jīng)元的可塑性〔12〕。

有氧運動可增加 C-fos基因和BDNF陽性表達；同時，提高了抗凋亡因子B淋巴細胞瘤(Bcl)-2的含量，降低凋亡因子Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3和Caspase-9等促凋亡因子含量，從而有效地抑制神經(jīng)細胞凋亡，延緩腦衰老的進程〔22，23〕。

4 認知訓(xùn)練在干預(yù)老年人MCI的作用

認知訓(xùn)練是依據(jù)神經(jīng)的可塑性理論，著重從記憶力、注意力和處理速度方面而設(shè)計的系統(tǒng)化訓(xùn)練，從而改善MCI患者記憶力、視覺空間能力、注意力和執(zhí)行能力。主要的方法是運用圖形及文字游戲、執(zhí)行快速的簡單數(shù)值計算和玩簡單的記憶跨度游戲等〔10〕。Roh等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)凝視穩(wěn)定性練習(xí)(雙眼球運動)可改善前庭功能失調(diào)的平衡能力和提高自信心，并增強認知功能，可作為改善老年人認知功能和平衡能力的一種簡單有效的方法。認知訓(xùn)練主要是以影響前額葉皮層和枕顳葉區(qū)及默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)，進而改善認知功能。

5 有氧運動聯(lián)合認知訓(xùn)練干預(yù)MCI患者的優(yōu)勢和療效評估

5.1優(yōu)勢 許多研究表明〔10，11，25〕，有氧運動可增強有氧健身能力，進而改善大腦結(jié)構(gòu)和功能；認知訓(xùn)練可選擇性改善腦功能，主要改善MCI患者記憶力、視覺空間能力、注意力、平衡力和執(zhí)行能力。有氧運動和認知訓(xùn)練聯(lián)合干預(yù)MCI患者可彌補相互弱點，補充增強不同的神經(jīng)功能，對認知產(chǎn)生協(xié)同作用，以最大程度發(fā)揮作用，提高認知功能。

5.2療效評估 神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦部影像學(xué)(MRI、DTI等)、腦電圖及血液生物學(xué)標志物檢測已用于MCI患者療效觀察及預(yù)后評估，特別是血液生物學(xué)標志物在預(yù)測治療反應(yīng)將更具優(yōu)勢。近幾年，有關(guān)MCI 患者血液生物學(xué)標志物研究較多。研究表明〔6，26〕，MCI患者血液神經(jīng)病理學(xué)生物標志物：β淀粉樣蛋白(Aβ)42降低，磷酸化tau蛋白(p-tau)升高；血液神經(jīng)退行性生物標記總tau蛋白(t-tau)和神經(jīng)絲輕(NFL)升高；BDNF、胰島素生長因子(IGF)-1和短鏈?；鈮A(SCAC)降低。有氧運動和認知訓(xùn)練協(xié)同作用影響血液中的這些標志物，使血液t-tau、p-tau和NFL降低，并增加Aβ42、BDNF、IGF-1和SCAC，從而改善認知功能。

6 小 結(jié)

隨著老齡化日趨加重，MCI患者群體越來越龐大，對MCI的預(yù)防和控制顯得尤為重要。老年人?；加幸恍┞圆?，如：心血管疾病、糖尿病等，這些也是MCI發(fā)病的危險因素〔7〕。在MCI患者中普遍有抑郁癥狀和睡眠障礙，這些問題可使老年MCI患者難以集中注意力，損害認知能力〔27〕。有氧運動和認知訓(xùn)練協(xié)同干預(yù)老年MCI患者的方法簡便、安全且有效，同時，還可改善老年MCI患者慢性病，對改善抑郁情緒和睡眠質(zhì)量產(chǎn)生積極的影響，減少對認知功能的機能障礙，增加老年MCI患者的認知能力，但需要在干預(yù)前后對老年患者的身體狀況進行評估〔18，19，27〕。根據(jù)老年患者的個體差異，選擇不同的運動方式、運動時間及運動頻率。為老年MCI患者制定出精準的運動處方，最大限度地預(yù)防和延緩AD的發(fā)生，提高老年MCI患者的生活質(zhì)量，減輕家庭和社會負擔(dān)。