鹿振輝，張順先，2

新型冠狀病毒肺炎，簡稱“新冠肺炎”，世界衛(wèi)生組織(WHO)命名為“2019冠狀病毒病”(Coronavirus disease 2019，COVID-19)，是新發(fā)病原體新型冠狀病毒(簡稱“新冠病毒”)引起的以肺炎為主的感染性疾病[1]。COVID-19臨床表現(xiàn)差異很大，輕癥患者占絕大多數(shù)(約80.9%)，一般無肺炎癥狀，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和干咳，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀；而重癥和危重癥患者(約19.1%)在發(fā)病后高燒不退，一周后會出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，在目前尚無特效藥的情況下救治難度較大，容易死亡[2]。

新冠病毒主要通過呼吸道飛沫和接觸傳播，以及特定條件下的氣溶膠傳播，消化道等傳播途徑尚待明確[3]，具有很強(qiáng)的致病力和傳染力，人群普遍易感，病人是最主要的傳染源。COVID-19疫情迅速蔓延全球，截至2020年4月20日，全球共211個國家和地區(qū)出現(xiàn)COVID-19病例，累計確診病例超過247萬，死亡數(shù)超過17萬。美國、西班牙、意大利、法國、德國、英國、土耳其和伊朗等國疫情較為嚴(yán)重，疾病呈現(xiàn)以美國和歐洲為中心的“全球大流行狀態(tài)”[4]。

疫情的迅速傳播使全球各個國家和地區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生和社會應(yīng)急管理受到極大挑戰(zhàn)，引起了各國政府和社會各界的高度重視和關(guān)注。

1 新冠病毒屬于冠狀病毒

1937年首先從雞身上分離到冠狀病毒，1965年Tyrrell與Bynoe利用人胚胎的氣管組織首次分離出第1株人冠狀病毒，1975年國際病毒分類委員會正式命名冠狀病毒科(包括冠狀病毒亞科和環(huán)曲病毒亞科)[6]，2012年ICTV將冠狀病毒亞科分為4個屬，包括α冠狀病毒屬(Alpha Coronavirus，α-CoV)、β冠狀病毒屬(Beta Coronavirus，β-CoV)、γ冠狀病毒屬(Gamma Coronavirus，γ-CoV)和δ冠狀病毒屬(Delta Coronavirus，δ-CoV)[5]。α-CoV屬和β-CoV屬冠狀病毒主要感染哺乳動物，如蝙蝠、豬、犬、貓、鼠、牛、馬和人等動物，γ-CoV和δ-CoV屬冠狀病毒主要感染禽類，如雞、火雞、麻雀、鴨和鵝等動物。β-CoV屬冠狀病毒又進(jìn)一步分為A、B、C、D 4個系或進(jìn)化簇(lineage 或clusters)，其中l(wèi)ineage B只有1個病毒種，即SARS相關(guān)冠狀病毒(SARS-related Coronavirus，SARS-CoV)。2018年ICTV將已知的12個β-CoV冠狀病毒分為5個不同的亞屬(Sub-genus)[5]，分別為Embecovirus、Sarbecovirus、Merbecovirus、Nobecovirus 和 Hibecovirus，其中前 4 個亞屬分別對應(yīng)原β-CoV屬的 A、B、C和D 進(jìn)化簇[1]，而Hibecovirus則主要來源于蝙蝠，與Sarbecoviru亞屬在親緣上很近[5]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以感染人的冠狀病毒有α-CoV屬的HCoV-NL63和HCoV-229E，以及β-CoV屬的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV 和MERS-CoV(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV)。新冠病毒是目前已知的第7種可感染人的冠狀病毒[7]，也是第13個β-CoV冠狀病毒。一般情況下HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43 以及 HCoV-HKU1 感染人后，大多數(shù)感染者是隱形感染或健康攜帶，兒童尤為常見，少數(shù)感染者會出現(xiàn)輕微癥狀，極少數(shù)感染者會出現(xiàn)高熱和肺炎[8]。進(jìn)入21世紀(jì)后，相繼出現(xiàn)SARS-CoV、MERS-CoV和新冠病毒這3種冠狀病毒，它們都能引起肺炎和嚴(yán)重呼吸道綜合征，傳染力強(qiáng)，致死率高，嚴(yán)重威脅人類健康，對社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成嚴(yán)重影響[9]。

新冠病毒是單股正鏈RNA(ss+RNA)病毒，直接翻譯生成RNA聚合酶，從而進(jìn)行RNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及蛋白質(zhì)的翻譯合成，整個過程沒有校正機(jī)制，導(dǎo)致其具備變異快、宿主多、具有較強(qiáng)宿主適應(yīng)性等特點(diǎn)[5]。雖然沒有直接證據(jù)表明蝙蝠是新冠病毒的自然宿主，但根據(jù)以往經(jīng)驗，所有人類冠狀病毒均起源于動物[5]。有研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒的基因組與中華菊頭蝠體內(nèi)的Bat-Cov-RaTG13冠狀病毒株的基因組一致性高達(dá)96.2%[10]，也有研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒與蝙蝠來源的SARS樣冠狀病毒的基因組相似度為89.1%[10]。近期有研究在穿山甲中檢測到一種冠狀病毒，其基因組與新冠病毒基因組的相似度為85.5%～92.4%，受體結(jié)合域的氨基酸序列相似性高達(dá)97.4%，與細(xì)胞結(jié)合受體組合最關(guān)鍵的5個氨基酸序列組合上兩者也一致，因為這5個核心氨基酸序列此前尚未在除新冠病毒以外的其他冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)過，所以認(rèn)為穿山甲冠狀病毒與新冠病毒的相似度更高[11]。

2 新冠病毒和SARS-CoV屬于同一個病毒種

有研究通過測序發(fā)現(xiàn)新冠病毒總基因組序列與一種蝙蝠冠狀病毒(BatCoV RaTG13)總基因組序列的一致性為96.2%[12]，說明新冠病毒和蝙蝠冠狀病毒(BatCoV RaTG13)最近緣[12]，也有研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒與一組蝙蝠來源的 SARS 樣冠狀病毒的親緣關(guān)系最為密切，其核苷酸相似性達(dá)到89.1%[7]，新冠病毒的全基因組和SARS-CoV的基因組相似度比較低，兩者相差高達(dá)21%[13]；同時它和MERS-CoV的全基因組相似度相差50%[13]，認(rèn)為新冠病毒在遺傳學(xué)上與SARS-CoV和MERS-CoV不同，而新冠病毒與兩種蝙蝠來源的冠狀病毒Bat-SL-CoVZC45和Bat-SL-CoVZXC21親緣關(guān)系密切，相似度分別為87.6%和87.5%[13]。

盡管有研究認(rèn)為新冠病毒在遺傳學(xué)上與SARS-CoV和MERS-CoV不同，而與兩種蝙蝠來源的冠狀病毒Bat-SL-CoVZC45和Bat-SL-CoVZXC21親緣關(guān)系密切[7,13]。但在病毒分類方法中，冠狀病毒的定種主要看非結(jié)構(gòu)蛋白上保守的復(fù)制酶結(jié)構(gòu)域，其分別為nsp3(ADRP，二磷酸腺苷核酸糖-1′-磷酸酶)、nsp5(3CLpro，3C主蛋白酶)、nsp12(RdRp，RNA依賴的RNA聚合酶)、nsp13(Hel，解旋酶)、nsp14(ExoN，核糖核酸外切酶)、nsp15(NendoU，尿苷酸特異性核糖核酸內(nèi)切酶)和nsp16(O-MT，O-甲基轉(zhuǎn)移酶)，把這7個復(fù)制酶結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列串聯(lián)起來，如果兩個冠狀病毒之間的序列一致性大于90%，則表示兩個冠狀病毒屬于同一個種[1]。盡管新冠病毒和SARS-CoV的全基因組序列相差21%，但兩者的ORF1b保守區(qū)域高度穩(wěn)定且相似，兩者在7個結(jié)構(gòu)域上的氨基酸序列相似度達(dá)到94%。因此新冠病毒和SARS-CoV屬于同一個病毒種，即SARS相關(guān)冠狀病毒種，但不是同一個病毒。

3 新冠病毒的來源

回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)第1例COVID-19患者的就診時間是2019年12月初，而COVID-19的平均潛伏期為1～14 d，據(jù)此推算可能有人在11月下旬就感染了新冠病毒[14]。另外，通過新冠病毒基因組發(fā)生重組的時間推算其在2019年11月中下旬就已經(jīng)出現(xiàn)、并開始人際傳播[15]，實(shí)際時間可能更早。

需要特別強(qiáng)調(diào)的是病毒在物種間的生物學(xué)進(jìn)化不能直接追溯其來源，這只是生物學(xué)上的推測。一種病毒的自然宿主和中間宿主有可能有1個或多個，病毒從自然宿主到中間宿主，然后再傳到人，可能存在多種傳播途徑。想要徹底揭示新冠病毒的來源和傳播途徑，探索病毒的來源和進(jìn)化，需要全球各國政府和科學(xué)家通力合作。準(zhǔn)確及時的調(diào)查結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)，才能對其進(jìn)行準(zhǔn)確溯源。

4 新冠病毒感染細(xì)胞的途徑和靶器官

有研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒整體結(jié)構(gòu)類似于SARS-CoV，表面都有凸起的刺突糖蛋白(Spike glycoprotein，S glycoprotein，S蛋白)，病毒的S蛋白與受體細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(Angiotensin converting enzyme 2，ACE2)相互結(jié)合[16]，從而導(dǎo)致病毒進(jìn)入細(xì)胞。病毒也可通過膜融合的方式進(jìn)入細(xì)胞，釋放核酸合成新的病毒，引起細(xì)胞病變和死亡，從而引發(fā)組織器官病變。

理論上凡存在表達(dá)ACE2的細(xì)胞和組織器官，都是新冠病毒的潛在靶點(diǎn)。ACE2主要表達(dá)于人上皮細(xì)胞的頂部，表達(dá)水平與細(xì)胞分化程度呈正相關(guān)，分化程度越高的細(xì)胞ACE2表達(dá)也越高。ACE2的分布也具有器官特異性，ACE2在腎臟、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)中表達(dá)較高[17]，ACE2在心臟的內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)、在腎臟的管狀上皮中表達(dá)[16]，以及在睪丸的睪丸間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[16]，ACE2在人體的其他部位和組織器官中表達(dá)水平較低(肝、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)等)。有研究發(fā)現(xiàn)ACE2只在0.64%的肺細(xì)胞中表達(dá)，且80%以上都集中表達(dá)于II型肺泡細(xì)胞(Type II alveolar cell，AT2)，其他細(xì)胞類型如I型肺泡、支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，這與新冠病毒感染者的很多臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)[16]，如新冠病毒的感染者很少出現(xiàn)粘液性滲出(咳嗽、流涕、打噴嚏和鼻塞等)，因為上呼吸道的分泌細(xì)胞和纖毛細(xì)胞只表達(dá)很少的ACE2，受攻擊的機(jī)會較小，而新冠病毒直接作用于肺泡中表達(dá)ACE2的AT2細(xì)胞，導(dǎo)致AT2細(xì)胞發(fā)生病變，從而引發(fā)疾病。

但需要強(qiáng)調(diào)的是新冠病毒是否容易感染細(xì)胞和組織器官，與細(xì)胞ACE2表達(dá)的高低沒有必然聯(lián)系，新冠病毒感染后組織器官的損傷程度也和ACE2表達(dá)的高低沒有必然聯(lián)系，在腸上皮細(xì)胞中ACE2的表達(dá)也很高，但感染者一般只出現(xiàn)輕微的胃腸道癥狀，腸粘膜未出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性病變[17]。因此，新冠病毒感染細(xì)胞的途徑需要進(jìn)一步探索和研究。

5 新冠病毒的傳染力及影響因素

新冠病毒和SARS-CoV都是通過S蛋白接觸細(xì)胞表面AEC2受體而進(jìn)入細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Receptor-binding domain，RBD)的結(jié)構(gòu)更靠近三聚體的中央部位，其S蛋白中3個RBD中的1個會向上螺旋突出從而讓S蛋白形成能夠輕易與宿主受體ACE2結(jié)合的空間構(gòu)象，造成了新冠病毒與AEC2的親和力比SARS-CoV 與AEC2的親和力高約10至20倍，這在一定程度上認(rèn)為新冠病毒的傳染力高于SARS-CoV[17]。有研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒的基本傳染數(shù)(R0)為5.7(95%CI：3.8～8.9)[18]，而SARS-CoV的R0為2.7(95%CI：2.2～3.7)，這也說明新冠病毒的傳染力高于SARS-CoV。

R0不僅與病原體的生物學(xué)特性有關(guān)，也與宿主行為、群體免疫狀況和社會因素有關(guān)。近年來隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，交通越發(fā)便利，這為傳染病的迅速傳播提供了便利條件；加上人口流動，也在一定程度上增加了傳染病傳播的風(fēng)險

病原體的傳染力主要和其生物學(xué)特性有關(guān)，不同的病原體傳染力不完全相同，如新冠病毒的R0為5.7，季節(jié)性流感為1.7～2.7、麻疹為12～18、白喉為6～7、天花為5～7、脊髓灰質(zhì)炎病毒為5～7。由此可見新冠病毒的傳染力高于季節(jié)性流感，和白喉、天花和脊髓灰質(zhì)炎病毒相當(dāng)，但低于麻疹。

另外，需要強(qiáng)調(diào)的是新冠病毒在開始流行后基因組在短時間出現(xiàn)了一些變化，但生物學(xué)特性對其傳染力的貢獻(xiàn)在短時間內(nèi)變化不大，但實(shí)施防控措施及強(qiáng)度會強(qiáng)力地影響新冠病毒的有效傳染數(shù)。當(dāng)防控措施強(qiáng)度大時，如采取完全收治感染者和病人、嚴(yán)格隔離接觸者、嚴(yán)格限制人口流動等強(qiáng)力的防控措施，R會迅速變得小于1；當(dāng)防控措施不到位時R持續(xù)大于1，這時新冠病毒引起的COVID-19疫情會持續(xù)不斷。

6 總 結(jié)

截至目前，關(guān)于新冠病毒一些重要的問題還待解答，如自然宿主的溯源、傳播途徑的識別、病原體的免疫和變異、重癥患者康復(fù)后生存質(zhì)量。對新冠病毒的科學(xué)認(rèn)知，不僅可以發(fā)現(xiàn)總結(jié)疾病的傳染和流行病學(xué)的規(guī)律，也可為未來防控提出更具有針對性的意見。