李海霞，魏靜，哈小琴

作者單位：730000 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所（李海霞）；730050 蘭州，人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院檢驗(yàn)科（李海霞、魏靜、哈小琴）；730030 蘭州，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（魏靜）

脂肪組織能分泌多種脂肪因子，如：抵抗素、內(nèi)酯素、脂肪酸結(jié)合蛋白 4（FABP-4）、網(wǎng)膜素和趨化素。趨化素是一種調(diào)節(jié)脂肪分化的新型脂肪因子，也稱為維甲酸受體反應(yīng)蛋白 2（RARRES2）[1]。它是由 163 個(gè)氨基酸組成的前驅(qū)蛋白[2]，主要表達(dá)于白色脂肪組織、肝臟和胎盤中，在棕色脂肪組織、肺、骨骼肌、腎臟、卵巢和心臟中也有少量表達(dá)[3-4]。實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，許多代謝性疾病，如肥胖、 2 型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化，都與局部或循環(huán)的趨化素水平升高有關(guān)[4]。趨化素的升高與葡萄糖、脂質(zhì)和細(xì)胞因子穩(wěn)態(tài)的有害變化呈正相關(guān)，是造成炎癥和糖脂代謝紊亂的重要原因之一。有研究證明，女性和老年人的總循環(huán)趨化素水平分別高于男性和年輕人。在健康個(gè)體中，血漿趨化素水平與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、循環(huán)甘油三酯以及血壓顯著相關(guān)[5]。此外，研究表明，運(yùn)動(dòng)可顯著降低人體的循環(huán)趨化素水平[6]。鑒于趨化素具有抗炎和促炎的雙重功效，本文就其與代謝性疾病的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 趨化素的生理功能

1.1 趨化素的受體活性

作為一種趨化因子，趨化素能通過血管進(jìn)行趨化，促使巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)，改變內(nèi)皮細(xì)胞的黏附水平，參與炎癥反應(yīng)。作為一種脂肪因子，趨化素能改變內(nèi)皮細(xì)胞浸潤并調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。作為一種生長因子，趨化素能促進(jìn)微血管生長并參與脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞 的生成[7-9]。趨化素受體有 3 種：趨化因子樣受體 1（CMKLR1，又稱 ChemR23）、G 蛋白偶聯(lián)受體 1（GPR1）和趨化因子樣受體 2（CCRL2）。到目前為止，CMKLR1 和 GPR1 是兩種具有信號活性的趨化因子受體，而 CCRL2 是一種非典型趨化因子受體。

CMKLR1 作為一種 G 蛋白（Gi/o）的偶聯(lián)受體，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-Akt）途徑來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和炎癥等生物功能[10]。其中，GPR1 可以通過 Gi 蛋白、RhoA 以及 MAPK 途經(jīng)傳遞信號[11]。研究表明，GPR1 與 CMKLR1 這兩種受體的結(jié)合不僅促進(jìn)了這兩種受體的內(nèi)化，還能通過 Gi/o 蛋白和 β-arrestin2 依賴的途徑誘導(dǎo) ERK1/2MAP 激酶的磷酸化[12]，并將 RhoA/SRF 作為一種新的信號軸發(fā)揮作用[13]。在不同的細(xì)胞模型中，趨化素可導(dǎo)致 Ca2+動(dòng)員，磷酸化 p42 和 p44 MAPK，抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的積累，激活核因子 NF-κB 通路[10]。Prieto-Hontoria 等[14]發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt 抑制 劑 LY294002 能阻斷胰島素對趨化素的刺激，提示 PI3K/Akt 通路參與了胰島素對趨化素的調(diào)節(jié)。

1.2 趨化素與脂肪細(xì)胞

趨化素與脂肪細(xì)胞的自分泌、旁分泌信號傳導(dǎo)有關(guān)，不僅能促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和成熟，還可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取和脂降解。趨化素及其受體 CMKLR1 可在脂肪組織中高度表達(dá)，腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和脂多糖可促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)趨化素的產(chǎn)生，且不受脂聯(lián)素或曲格列酮的影 響[15-16]。研究表明，趨化素一方面參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞基因，如：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4（GLUT4）、脂聯(lián)素和瘦素[17]的表達(dá)，另一方面通過過氧化物酶體增殖劑受體 γ（PPARγ）反應(yīng)元件激活自身表達(dá)。并以 Chemerin-CMKLR1 信號促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）分化為脂肪細(xì)胞[18]。

母系表達(dá)基因 3（maternal expressed gene3，Meg3）基因上調(diào)與胰島素抵抗相關(guān)。趨化素能降低 miR-217 表達(dá)，增加 Meg3 表達(dá)，促進(jìn) 3T3-L1 前脂肪細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的 3T3-L1 脂肪細(xì)胞中，趨化素孵育能改善胰島素刺激的葡萄糖攝取和胰島素受體底物 1（IRS1）酪氨酸磷酸化，使胰島素敏感性恢復(fù) 41%[19]。與此同時(shí)，趨化素通過受體和 Gi 類 G 蛋白刺激 3T3-L1 前脂肪細(xì)胞的 ERK1/2 磷酸化[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，OE-Meg3 可與趨化素聯(lián)合通過 Meg3/miR-217/Dkk3 激活 VEGF 信號通路并抑制 Wnt/β-catenin 信號通路誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞的脂肪生成和血管生成[21]。此外，趨化素在脂肪細(xì)胞中能增強(qiáng) NF-κB 的活性，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性，以上均說明趨化素對脂肪細(xì)胞的增殖和代謝具有重要調(diào)節(jié)作用。

1.3 趨化素與骨骼肌

趨化素不僅參與骨骼肌的分化，還可使骨骼肌細(xì)胞的 mRNA 表達(dá)增加[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，趨化素缺乏的小鼠骨骼肌攝取葡萄糖的能力增加。在骨骼肌中，趨化素主要依賴于 IRS1、Akt 和糖原合成酶激酶-3（GSK3）的磷酸化，并激活 NF-κB 通路誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生胰島素抵抗[15]。研究表明，趨化素也可通過 ERK1/2 和 mTOR 信號通路促進(jìn)肌細(xì)胞增殖的同時(shí)抑制肌細(xì)胞的分化[22]。但目前對趨化素作用于骨骼肌相應(yīng)受體的表達(dá)鮮有研究。

1.4 趨化素與肝臟

肝臟是葡萄糖生成和代謝的主要部位之一。盡管在趨化素缺失的小鼠中其肝臟重量和組織形態(tài)學(xué)沒有發(fā)生改變，但參與糖異生的主要調(diào)節(jié)因子葡萄糖-6-磷酸（G6Pase）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和轉(zhuǎn)錄輔激活劑 PGC-1α 隨著趨化素基因的敲除顯著上調(diào)。因此，在趨化素缺失的小鼠中，肝臟葡萄糖的產(chǎn)生顯著增加，這表明趨化素的缺失損害了胰島素對肝臟糖異生作用[7]。在 CMKLR1 基因敲除小鼠中的進(jìn)一步分析表明，趨化素信號的丟失降低了促炎細(xì)胞因子 TNF-α 和 IL-1β 在肝臟中的 mRNA 表達(dá)，且與年齡和飲食沒有相關(guān)性。因此，CMKLR1 缺乏對低脂飲食喂養(yǎng)的肝脂肪變性有保護(hù)作用[23]。

2 趨化素與代謝性疾病

2.1 趨化素與肥胖

肥胖（OB）與慢性低度炎癥有關(guān)，在肥胖人群以及肥胖的嚙齒動(dòng)物模型中，血清總趨化素的增加已被廣泛報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，趨化素及其受體 CMKLR1 和 GPR1 在 OB 小鼠的白色脂肪和骨骼肌中顯著增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，給小鼠體內(nèi)注射趨化素會降低 OB 小鼠的血清胰島素和組織葡萄糖攝取，但對正常體重的小鼠沒有影響[24]。此外，研究證明，OB 大鼠代謝器官中的 CMKLR1 水平可通過 4 周的有氧運(yùn)動(dòng)得到緩解，這是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)可以通過 PPARγ 誘導(dǎo) OB 大鼠產(chǎn)生的趨化素減少[25]。

超重及 OB 兒童血清趨化素與其脂肪量有關(guān)，并且血清趨化素水平可以作為一種測量持續(xù)肥胖相關(guān)炎癥的指標(biāo)，也可以作為超重兒童患亞臨床肝功能障礙和代謝綜合征的早期標(biāo)志[26]。研究發(fā)現(xiàn)，在接受減肥手術(shù)的患者中，術(shù)后血清趨化素水平顯著降低，表明趨化素可能介導(dǎo)肥胖者的代謝改變[27]。據(jù)報(bào)道，趨化素基因敲除會損害脂肪細(xì)胞的分化，降低參與葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，并改變成熟脂肪細(xì)胞的代謝功能[28]。

2.2 趨化素與糖尿病

趨化素在 2 型糖尿病中發(fā)揮重要作用。一方面，趨化素促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生，維持體內(nèi)長期高血糖水平，高血糖可引起自由基產(chǎn)生增加、氧化應(yīng)激增加和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，均加重糖尿病血管損傷。另一方面，趨化素通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和影響脂質(zhì)代謝參與炎癥反應(yīng)，參與糖尿病大血管病變的進(jìn)展[29-30]。研究表明，血清趨化素水平的升高在 2 型糖尿病開始之前，提示趨化素可作為 2 型糖尿病早期診斷的生物標(biāo)志物[31]。2 型糖尿病患者血清趨化素水平與空腹胰島素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）以及一些炎癥標(biāo)志物，如：TNF-α、IL-6 和 CRP 呈正相 關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病合并大白蛋白尿患者與 2 型糖尿病合并正常白蛋白尿以及微量白蛋白尿患者相比，血 清趨化素水平顯著升高[32]。趨化素已被認(rèn)為是妊娠期糖尿?。℅DM）中胰島素抵抗的潛在介質(zhì)，GDM 患者妊娠過程中趨化素水平在血液、胎盤組織和臍帶血中均有較高表 達(dá)[33]。研究發(fā)現(xiàn)，趨化素 rs4721 基因型對 GDM 有顯著的風(fēng)險(xiǎn)，而 rs17173608 基因型不能預(yù)測 GDM 的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

2.3 趨化素與動(dòng)脈粥樣硬化

趨化素在人主動(dòng)脈周圍和心外膜脂肪組織、內(nèi)皮細(xì)胞（EC）、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）中均有表達(dá)[35]。趨化素被廣泛認(rèn)為是一種促炎細(xì)胞因子，其在調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。并且，脂肪因子觸發(fā)巨噬細(xì)胞向炎癥部位的遷移，也支持了趨化素的促炎作用。EC 的增殖、生成以及炎癥反應(yīng)會加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Lachine 等[36]在對埃及 90 名沒有冠狀動(dòng)脈疾病的 2 型糖尿病患者進(jìn)行橫斷面研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清趨化素可作為亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，因此可用于早期發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者的大血管疾病。然而，Ayd?n 等[37]發(fā)現(xiàn)，血清趨化素水平并不是糖尿病前期和糖尿病亞臨床期動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測指標(biāo)，但趨化素具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用。兩者研究結(jié)果雖不同，但都證實(shí)了趨化素的促炎作用。以往的研究均表明，血管周圍組織分泌的趨化素與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)波美拉尼亞健康研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在對代謝和炎癥參數(shù)進(jìn)行調(diào)整后趨化素與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊或頸動(dòng)脈狹窄沒有關(guān)聯(lián)，但趨化素與踝臂指數(shù)之間存在顯著的反比關(guān)系。這些結(jié)果表明，趨化素作為動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)較高標(biāo)志的價(jià)值取決于受影響的動(dòng)脈區(qū)域和疾病階段[38]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng) Apo-E 敲除小鼠時(shí)，血清趨化素在第 4 周開始升高，8 周達(dá)到峰值，12 周開始下降。并且主動(dòng)脈組織中趨化素水平與主動(dòng)脈內(nèi)膜增生具有正相關(guān)關(guān)系[39]。通過體外實(shí)驗(yàn)證明，趨化素一方面可誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）和 E-選擇素（E-selectin）的表達(dá)，激活 MAPK 和 PI3K-Akt 信號通路，促使 EC 增殖[40]；另一方面，趨化素刺激細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度增加，激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞和 ECs 中 NF-κB 和 MAPK 通路，誘導(dǎo) EC 遷移[41]。研究發(fā)現(xiàn)，趨化素對基質(zhì)金屬蛋白（matrix metalloproteinases，MMPs）水平也有小分子調(diào)控作用，可誘導(dǎo)刺激 MMP-2、MMP-9 和 MMP-7 的生成，誘導(dǎo)血管生成[42-43]。另外，趨化素還能刺激抗原提呈細(xì)胞，促進(jìn)其釋放促炎的因素，如 IL-1β、IL-6、TNF-α 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成[44]，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，這與之前研究結(jié)果吻合。

相反的，研究發(fā)現(xiàn)趨化素可以通過從巨噬細(xì)胞釋放的絲氨酸或半胱氨酸蛋白酶進(jìn)行蛋白水解切割，從而產(chǎn)生趨化素衍生的肽。這些物質(zhì)的消化可降低巨噬細(xì)胞上炎癥介質(zhì)的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞的活化，并誘導(dǎo)抗炎 IL-10 的表達(dá)[45]。Yamawaki 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，用趨化素預(yù)處理 EC，可顯著抑制 NF-κB 的磷酸化，并抑制血管細(xì)胞黏附 VCAM-1 和 TNF-α 的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。這種作用是通過刺激 Akt/eNOS 信號和 NO 的產(chǎn)生來抑制 NF-κB 和 p38 的激活而介導(dǎo)的。總的來說，趨化素在炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化之間形成了一個(gè)重要的聯(lián)系，對炎癥反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。

3 小結(jié)

趨化素是一種多功能蛋白，可通過受體介導(dǎo)多種信號通路以及反應(yīng)物調(diào)節(jié)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。在高糖狀態(tài)下，趨化素一方面能通過受體調(diào)節(jié)糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)，另一方面又能維持機(jī)體的高血糖水平，促進(jìn)胰島素抵抗。在糖尿病患者中上調(diào)趨化素水平可特異性地降低肝臟對葡萄糖的攝取，但對于脂肪組織和骨骼肌卻沒有同等作用[24]。通過對趨化素的深入研究，進(jìn)一步探索其在代謝性疾病發(fā)生發(fā)展中的調(diào)節(jié)機(jī)制，開發(fā)相關(guān)靶向藥物，改善代謝性疾病的治療效果有一定價(jià)值。目前人類血液中趨化素的循環(huán)濃度最初報(bào)道為 3 ～ 4.4 nmol/L[47]，然而，至今為止沒有可以依賴的參考值范 圍，因此迫切需要開發(fā)新的檢測技術(shù)以提高趨化素檢測的精密度。