鄒亞茹，梅 冬，張曉燕，王曉玲，趙立波，楊長(zhǎng)青

(1國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045；2中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 211198)

兒童肺部疾病是影響兒童健康的主要疾病之一，空氣污染、肥胖是影響兒童肺功能的主要因素[1]。最常見(jiàn)的兒童肺部疾病是哮喘和肺炎。全世界約有3億人患有哮喘，在兒童中的發(fā)病率也逐年增加。每年5歲以下的兒童約有140萬(wàn)死于肺炎，常由細(xì)菌和病毒感染引起，此外，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎在住院兒童中也比較常見(jiàn)[2-3]。囊性纖維化(crystic fibrosis，CF)是另一種常見(jiàn)的兒童肺部疾病，全球有7萬(wàn)多人患有該病，大多數(shù)在2歲左右時(shí)確診[4]。目前，一些簡(jiǎn)單的吸入裝置、含有各種藥物的氣霧劑以及抗菌藥物等已被用于治療肺部疾病，但大多數(shù)藥物或器械主要針對(duì)成人患者，兒童專(zhuān)用的較少，兒童肺部疾病仍未得到有效控制[3]。由于兒童的體重、年齡或體表面積與個(gè)體代謝酶的發(fā)育和成熟之間缺乏比例關(guān)系，因此不能簡(jiǎn)單地根據(jù)體重/體表面積調(diào)整劑量或根據(jù)成人劑量推算兒童劑量[5]。

在這種情況下，兒童肺部疾病的治療面臨著巨大挑戰(zhàn)，需要開(kāi)發(fā)可有效治療兒童肺部疾病的藥物，以實(shí)現(xiàn)藥物在兒童肺部遞送的同時(shí)保證療效和安全性。納米藥物可以在肺中實(shí)現(xiàn)有效的蓄積，基于納米技術(shù)的藥物遞送系統(tǒng)在兒童肺部疾病的診斷、預(yù)防和治療中具有廣闊的前景[3]。納米藥物通常由聚合物、脂類(lèi)或金屬等載體包載一種或多種治療藥物組成[6]。將治療藥物納米化，可增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度。納米藥物的高比表面積也增加了與組織的接觸面積，從而提高藥效，并能減少藥量及減少不良反應(yīng)[7]。另外，對(duì)納米藥物進(jìn)行表面修飾或者通過(guò)微環(huán)境刺激響應(yīng)，能增強(qiáng)藥物的靶向性，增加其在作用部位的蓄積，并通過(guò)減少游離/活性藥物的全身暴露來(lái)減少不良反應(yīng)[8-9]。目前納米藥物在兒童肺部疾病治療的研究主要集中在呼吸道合胞病毒和囊性纖維化的治療。

1 呼吸道合胞病毒感染

1.1 基于納米遞送系統(tǒng)的RSV疫苗

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是兒童下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LRTI)的主要原因，細(xì)支氣管炎和肺炎是RSV最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[10]。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，RSV在兒童急性LRTI中占比超過(guò)60%[11]，每年5歲以下兒童RSV相關(guān)急性LRTI患者超過(guò)3 000萬(wàn)，其中超過(guò)300萬(wàn)例需住院治療[12]。大多數(shù)患兒都給予支持治療或使用抗病毒藥物，然而疫苗接種是控制和預(yù)防病毒致病性感染的最有效和經(jīng)濟(jì)的方法。RSV表面糖蛋白F和G對(duì)誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)最為重要，其抗原變異性很小[13]。因此，RSV感染是疫苗開(kāi)發(fā)領(lǐng)域高度關(guān)注的疾病，但目前尚未開(kāi)發(fā)出已獲得許可的安全有效的疫苗[14-15]。RSV也是影響老年人和免疫功能低下人群的急性下呼吸道感染的主要病原體，但是目前成年RSV感染患者對(duì)抗病毒治療和疫苗的需求很少?，F(xiàn)在研究預(yù)防RSV疫苗的人群主要集中在嬰幼兒和兒童身上。

傳統(tǒng)的疫苗制劑由減毒病毒、滅活的病原體或亞單位蛋白抗原組成，但這些抗原會(huì)引起特定的免疫反應(yīng)[16]。與兒童RSV相關(guān)的第1個(gè)候選疫苗是福爾馬林滅活的RSV疫苗(formalin-inactivated RSV vaccine，F(xiàn)IRSV)，其在1960年發(fā)生了相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致2名兒童死亡，80%接種者住院，并在一定程度上阻礙了其他疫苗的開(kāi)發(fā)[17]。納米?？梢员Ｗo(hù)抗原的天然結(jié)構(gòu)不受蛋白水解而降解，或改善抗原遞送至抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells，APCs)的效率；此外，融合了抗原的納米粒可發(fā)揮局部?jī)?chǔ)庫(kù)的作用，延長(zhǎng)抗原呈遞給免疫細(xì)胞的時(shí)間，有些納米粒還有內(nèi)在的免疫調(diào)節(jié)活性[18-20]。因此，利用納米技術(shù)替代傳統(tǒng)疫苗具有很大的開(kāi)發(fā)潛力。

1.1.1 病毒樣納米粒疫苗 研究發(fā)現(xiàn)，基于病毒載體的RSV疫苗可以模擬宿主的自然感染，誘導(dǎo)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[21]。病毒樣納米粒(virus-like nanoparticles，VLP)是一種聚肽，聚肽自組裝成納米粒，其上有多個(gè)抗原亞基按一定的順序排列，并且具有確定的方向性(朝內(nèi)朝外)，因此可模擬天然宿主-病毒相互作用中的重復(fù)序列(病毒表面肽)、結(jié)構(gòu)、形狀、粒徑等[22]。Ko等[23]發(fā)現(xiàn)病毒結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)可產(chǎn)生自組裝的VLP。將編碼F蛋白的病毒DNA與含有RSV F和G糖蛋白的VLP混合組裝成FdFG VLP，使小鼠產(chǎn)生免疫能力，用RSV刺激，檢測(cè)免疫亞型。FIRSV，F(xiàn)dFG VLP免疫可誘導(dǎo)支氣管肺泡細(xì)胞數(shù)降低，使CD11c+細(xì)胞與CD11b+細(xì)胞比率、CD8+T細(xì)胞與分泌干擾素-γ(IFN-γ)的CD4+T細(xì)胞比率升高，無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多跡象。此外，F(xiàn)dFG VLP在抵抗和預(yù)防RSV疾病方面與活RSV病毒相當(dāng)。因此，基于VLP與F DNA的聯(lián)合疫苗，可作為一種安全和有效的RSV疫苗，具有更好的保護(hù)性免疫效果。

1.1.2 抗帕利珠單抗耐藥的納米疫苗 目前，單克隆抗體帕利珠單抗(Synagis?)是唯一獲批用于RSV免疫預(yù)防的藥物，其與RSV融合糖蛋白(fusion protein，F(xiàn))抗原位點(diǎn)Ⅱ的中和表位(稱為FsII)結(jié)合，可減輕細(xì)支氣管炎癥，但不能預(yù)防感染[24]。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南建議在RSV高發(fā)季節(jié)，使用帕利珠單抗預(yù)防嬰幼兒RSV感染。由于RSV的F糖蛋白抗原變異快，兒童有可能再次感染RSV，并對(duì)帕利珠單抗產(chǎn)生耐藥，設(shè)計(jì)納米化疫苗可以抵抗對(duì)帕利珠單抗的耐藥。有研究者將RSV核蛋白(nucleoprotein，N)形成的納米環(huán)制成RSV疫苗。該納米環(huán)可誘導(dǎo)抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答，且沒(méi)有觀察到接種疫苗的動(dòng)物出現(xiàn)肺部疾病惡化。與F相比，核蛋白(N)是CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的主要靶點(diǎn)，是具有高度結(jié)構(gòu)限制的最保守的RSV蛋白。因此，N蛋白和F中和表位的疫苗制劑的聯(lián)合可誘導(dǎo)對(duì)不同RSV株的廣譜和交叉免疫保護(hù)，并可限制逃逸突變體的出現(xiàn)[25-27]。Herve等[28]將帕利珠單抗的靶向表位FsII嵌合到N上，生成N-FsII納米環(huán)，在體外可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生非中和的抗F抗體。與N-納米環(huán)免疫的小鼠相比，用N-FsII免疫的小鼠在經(jīng)RSV刺激后抵抗病毒復(fù)制的能力更強(qiáng)。

由于臨床使用的單克隆抗體靶向性較窄，可產(chǎn)生對(duì)中和抗體完全耐受的逃逸突變株。Gilbert等[29]采用近全長(zhǎng)促融合的F三聚體形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)-表面活性劑納米粒，得到RSV F納米疫苗。用RSV F納米疫苗免疫的裸鼠體內(nèi)可產(chǎn)生中和的多克隆抗體，對(duì)抗原位點(diǎn)Ⅱ有很高的親和力，能使其免受野生型RSV感染，又能抵抗對(duì)帕利珠單抗耐藥的突變病毒的感染。RSV F納米疫苗對(duì)防止單克隆抗體因RSV基因突變產(chǎn)生的耐藥性具有重要的臨床意義。

1.1.3 聯(lián)合佐劑的納米疫苗 亞單位疫苗的免疫原性往往低于完整或減毒的病原體，RSV F三聚體免疫原雖然在結(jié)構(gòu)上已經(jīng)穩(wěn)定，但仍需加入疫苗佐劑才能誘導(dǎo)高滴度的中和抗體。金屬鋁的鹽形式及其乳劑是已被批準(zhǔn)的可用于增強(qiáng)對(duì)蛋白質(zhì)亞單位疫苗的抗體反應(yīng)的佐劑[30]。Gilbert等[29]將磷酸鋁佐劑與RSV F納米疫苗聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)抗體與抗原位點(diǎn)Ⅱ的親和力提高了100～1 000倍。目前，該疫苗正處于Ⅲ期臨床研究階段(NCT02624947)。最近，Toll樣受體激動(dòng)劑也被用作疫苗佐劑，研究顯示其比鋁鹽佐劑具有更強(qiáng)的抗體反應(yīng)。Francica等[30]研究發(fā)現(xiàn)熱響應(yīng)聚合物納米粒(nanoparticle-forming thermoresponsive polymers，TRP)可同時(shí)遞送RSV融合糖蛋白F三聚體與Toll樣受體7和8的激動(dòng)劑(Toll-like receptor 7 and 8 agonists，TLR-7/8a)，從而增加抗原呈遞細(xì)胞的攝取。雖然TLR-7/8a與F三聚體的偶聯(lián)嚴(yán)重干擾了中和表位的識(shí)別，但F三聚體因位點(diǎn)選擇性地與TRP納米粒偶聯(lián)，保留了適當(dāng)?shù)目乖?，并在接種疫苗后可誘導(dǎo)高滴度的TH1亞型的抗RSV F抗體。因此，聚合物納米粒作為一個(gè)重要的藥物遞送系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)免疫原與TLR激動(dòng)劑的共傳遞，增強(qiáng)了機(jī)體的免疫應(yīng)答。

1.2 金屬納米粒

此外，Bawage等[31]探討了金屬納米?？购粑啦《镜闹委煗摿ΑＱ芯堪l(fā)現(xiàn)金納米棒(gold nanorods，GNRs)對(duì)HEp-2細(xì)胞和BALB/c小鼠的RSV抑制率分別為82%和56%。肺透射電鏡顯示胞內(nèi)小泡中有GNRs，組織學(xué)分析顯示RSV的清除與嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。此外，肺部產(chǎn)生了細(xì)胞因子和趨化因子，表明免疫細(xì)胞的募集對(duì)RSV的復(fù)制有抵抗作用。

總之，基于納米遞送系統(tǒng)的新一代疫苗可以克服傳統(tǒng)疫苗和亞單位疫苗的大部分局限性[32]，對(duì)RSV感染顯示出極大的應(yīng)用潛力。目前納米藥物的研究很多采用的是在體外和動(dòng)物模型中驗(yàn)證納米藥物的效果，同時(shí)有一些納米疫苗已經(jīng)在兒童群體中進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15,33]。

2 囊性纖維化

囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是一種以慢性氣道炎癥為特征的常染色體隱性遺傳病，是參與氯離子(Cl-)轉(zhuǎn)運(yùn)的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因發(fā)生突變所致[34]。本病主要發(fā)生在兒童，病死率高，中位生存期短。CF患者通常會(huì)發(fā)展為阻塞性肺病、反復(fù)呼吸道感染和其他多個(gè)器官受到影響，死亡的主要原因是肺的病理變化[4]?；蛑委?、藥物治療及營(yíng)養(yǎng)支持可改善CF的癥狀和預(yù)防并發(fā)癥[35]。但由于肺中痰清除率降低導(dǎo)致氣道嚴(yán)重阻塞和細(xì)菌感染，引發(fā)大量炎癥反應(yīng)，形成擴(kuò)散屏障，限制了藥物和基因載體在CF患者氣道中的療效[36]。而且治療大多針對(duì)年齡較大的兒童，目前尚無(wú)有效的治療方法。早期診斷早期治療可以改善預(yù)后。因?yàn)楦哔|(zhì)量-表面比的納米藥物能夠穿透黏液屏障，避免黏液黏附導(dǎo)致的阻止纖毛的清除，還可以實(shí)現(xiàn)肺部靶向和改善抗菌藥的抗感染能力，所以有助于治療肺部特異性疾病[37]。目前納米粒在CF中的研究旨在改善傳統(tǒng)藥物在肺中的遞送，并提供新的治療方法。

2.1 改善藥物在CF黏液中遷移擴(kuò)散

目前，研究者們利用納米粒載藥系統(tǒng)快速穿透黏液凝膠層或?qū)崿F(xiàn)跨黏液蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，尤其是在囊性纖維化疾病中。Forier等[38]在新鮮的CF痰液、伯克霍爾德菌及銅綠假單胞菌生物膜中，觀察到熒光聚乙二醇(PEG)修飾的納米球在痰液及細(xì)菌生物膜中的遷移率提高。因此，在納米載體設(shè)計(jì)中，將納米粒用聚乙二醇修飾，與靶向部分相結(jié)合，可以確保在黏液中具有良好的流動(dòng)性，并使納米粒在生物膜中有更好的蓄積。Porsio等[39]制備了CFTR蛋白調(diào)節(jié)劑依伐卡托(ivacaftor)的黏液穿透納米粒。依伐卡托能夠穩(wěn)定CFTR的打開(kāi)狀態(tài)，從而延長(zhǎng)氯離子通道的打開(kāi)時(shí)間。用兩種合成共聚物即PEG和Tat修飾的熒光納米粒(fluorescent nanoparticles，F(xiàn)NPs)和人支氣管上皮細(xì)胞有較高的細(xì)胞相容性。使納米藥物能通過(guò)黏液屏障快速擴(kuò)散，增強(qiáng)氣道上皮細(xì)胞對(duì)藥物的遞送，同時(shí)促進(jìn)依伐卡托在肺細(xì)胞中的攝取。Nafee等[40]研究了黏液穿透固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)治療CF的潛力，給SLN包裹不同的親水鞘層(泊洛沙姆、吐溫80或聚乙烯醇)，SLN的擴(kuò)散速度呈現(xiàn)如下規(guī)律：泊洛沙姆>吐溫>聚乙烯醇?？梢?jiàn)，不同表面性質(zhì)的SLN在穿越肺黏液屏障中能發(fā)揮重大作用。

2.2 基于納米載體的CF基因療法

基因治療在單基因突變引起的疾病如囊性纖維化中尤其有效，納米技術(shù)可以保護(hù)治療性DNA或RNA免受酶降解，并促進(jìn)其跨過(guò)黏液屏障進(jìn)入細(xì)胞，可以有效地提高基因治療[41]。基因治療包括將核酸注入細(xì)胞，以取代、增強(qiáng)或抑制有缺陷的基因或生物功能。CF表型與miRNA表達(dá)改變有關(guān)，在此，McKiernan等[42]使用miR-126作為miRNA類(lèi)似物(premiRs)，將其包載于可遞送到CF氣道上皮細(xì)胞的聚合物納米粒中。miR-126是首個(gè)被證明與CF相關(guān)的miRNA，在體內(nèi)CF氣道上皮細(xì)胞中被下調(diào)。采用聚乙烯亞胺(polyethyleneimine，PEI)和殼聚糖兩種聚合物分別制備載miRNA的納米粒，用高通量分析方法篩選納米粒在CFBE41o細(xì)胞(CFTR支氣管上皮細(xì)胞)中的遞送效率和細(xì)胞毒性并評(píng)估m(xù)iR-126和TOM1(miR-126的有效靶點(diǎn)，在體內(nèi)CF支氣管刷取物中被上調(diào))表達(dá)。結(jié)果表明PEI納米粒能更有效地促進(jìn)miRNA進(jìn)入CFBE41o細(xì)胞，可導(dǎo)致CFBE41o細(xì)胞中TOM1顯著下調(diào)。而基于殼聚糖的miR-126納米藥物未能顯著下調(diào)TOM1，兩種納米粒都相對(duì)無(wú)毒。因此，聚合物納米?？捎行У叵駽FTR支氣管上皮細(xì)胞中遞送premiRs，以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，為CF提供了一種新的治療方式。

Suk等[43]將質(zhì)粒DNA壓縮成表面具有致密PEG層的小粒徑且高度穩(wěn)定的納米粒。與傳統(tǒng)的基因載體相比，這些具有高密度PEG層的DNA納米粒在體外能快速穿透CF黏液和小鼠氣道黏液，同時(shí)使納米粒在小鼠肺和氣道中的分布增加、滯留時(shí)間延長(zhǎng)和基因轉(zhuǎn)移增強(qiáng)。納米粒成功地遞送了編碼CFTR的全長(zhǎng)質(zhì)粒DNA，而不會(huì)引發(fā)急性炎癥或毒性。Osman等[44]介紹了一種新的基于細(xì)胞穿透肽(cell penetrating peptide，CPP)的非病毒載體，利用黏多糖(glycosaminoglycan，GAG)結(jié)合增強(qiáng)轉(zhuǎn)導(dǎo)(GAG-binding enhanced transduction，GET)進(jìn)行高效的基因轉(zhuǎn)染。通過(guò)靜電作用使CPP與DNA直接偶聯(lián)形成納米粒。通過(guò)設(shè)計(jì)不同密度PEG修飾的CPP-DNA納米粒，使其在體內(nèi)高效遞送。利用多粒子示蹤(multiple particle tracking，MPT)技術(shù)，證明PEG-GET復(fù)合物能夠在患者體外的CF痰液標(biāo)本中迅速擴(kuò)散。在小鼠體內(nèi)的CF模型中，與非PEG化復(fù)合物相比，PEG修飾的納米粒具有更好的生物分布、安全性和更有效的基因轉(zhuǎn)移。此外，與已在臨床前廣泛研究的非病毒基因載體聚乙烯亞胺(PEI)相比，PEG修飾的納米粒的基因表達(dá)也顯著增強(qiáng)，這對(duì)基因治療CF重大意義。

2.3 銅綠假單胞菌感染的抗菌治療

CF患者呼吸道黏性缺氧介質(zhì)中可形成生物膜樣黏液層，有利于細(xì)菌定植和形成耐藥，銅綠假單胞菌是CF患者肺部感染的主要病原體，但由于該菌的耐藥性范圍較廣，其感染的治療往往較為困難，納米藥物有望克服銅綠假單胞菌感染中抗生素穿透力差和耐藥性的問(wèn)題。Pastor等[45]開(kāi)發(fā)了包載大腸埃希菌酸鈉的脂質(zhì)納米粒，即SLN和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers，NLC)，作為增強(qiáng)CF患者銅綠假單胞菌抗菌治療的策略。該納米粒粒徑為200～400 nm，具有較高的藥物包封率(79%～94%)，并能持續(xù)釋放藥物。SLN和NLC對(duì)臨床分離出的銅綠假單胞菌均有抗菌活性，其完整性不受霧化器霧化作用的影響。此外，脂質(zhì)納米粒在細(xì)胞培養(yǎng)中的毒性比游離大腸埃希菌酸鈉低。體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明，納米粒在肺內(nèi)均勻分布，沒(méi)有向肝、脾、腎等器官遷移。

吸入妥布霉素是目前CF銅綠假單胞菌引起的慢性肺部感染治療的一部分。CF患者常規(guī)使用該抗生素易形成耐藥，同時(shí)黏液的堵塞和細(xì)菌生物膜的形成導(dǎo)致抗菌藥的肺部穿透性差?？股氐募{米化是一種很有前景的策略，可以克服黏液屏障，延長(zhǎng)藥物在肺中的滯留時(shí)間。Deacon等[46]設(shè)計(jì)了一種新型聚合物納米粒作為妥布霉素的載體。研究發(fā)現(xiàn)妥布霉素能與海藻酸鈉聚合物結(jié)合，可提高妥布霉素-海藻酸鈉/殼聚糖納米粒(NPs)的產(chǎn)率。利用重組人脫氧核糖核酸酶Ⅰ(deoxyribonuclease I，DNaseI)對(duì)妥布霉素NPs進(jìn)行功能化修飾，結(jié)果顯示DNA酶通過(guò)降解DNA可降低黏液的彈性，改善了納米化抗生素在CF痰中納米化抗生素的滲透能力，提高抗菌活性。與CF痰培養(yǎng)后，不論是否進(jìn)行DNase修飾，妥布霉素NPs均表現(xiàn)出抗銅綠假單胞菌作用。Moreno-Sastre等[47]制備了包載妥布霉素的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(tobramycin-loaded nanostructured lipid carriers，Tb-NLCs)。Tb-NLCs平均粒徑約為250 nm，藥物包封率高達(dá)93%，緩釋性能好，對(duì)臨床分離出的銅綠假單胞菌具有一定的抑制作用。此外，Tb-NLCs并沒(méi)有降低細(xì)胞活力，在有黏液溶解劑存在的情況下能克服人工黏液屏障。Craparo等[48]利用“nano-into-micro”方法，將甘露醇微粒(mannitol microparticles，MPs)裝入含妥布霉素的聚合物納米粒復(fù)合物中，并研究其在CF人工黏液中的特征。結(jié)果表明MPs能夠改變CF人工黏液的流變特性，增強(qiáng)妥布霉素在黏液中的滲透，延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間。與游離妥布霉素相比，MPs納米復(fù)合物對(duì)銅綠假單胞菌感染更有效，其劑量、給藥頻率、不良反應(yīng)及耐藥問(wèn)題也較低。

納米藥物在CF中的研究主要是在體外和動(dòng)物模型中驗(yàn)證其療效，同時(shí)納米藥物對(duì)于囊性纖維化疾病進(jìn)展后的成人治療也有幫助。針對(duì)囊性纖維化的基因治療已經(jīng)在兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)[49]，囊性纖維化患者的銅綠假單胞菌感染，也有納米化的抗菌藥物在兒童群體中開(kāi)展臨床試驗(yàn)[50-51]。

3 其他疾病

納米技術(shù)在其他肺部疾病治療中的研究還包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、兒童哮喘。呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是一種嚴(yán)重的機(jī)械通氣并發(fā)癥，與兒童重癥監(jiān)護(hù)病房的病死率和醫(yī)療成本增加有關(guān)[2]。VAP的發(fā)生是由于長(zhǎng)期機(jī)械通氣時(shí)細(xì)菌在氣管內(nèi)導(dǎo)管(endotracheal tube，ETT)的定植。目前相關(guān)的研究主要是利用納米技術(shù)在ETT上進(jìn)行納米修飾的涂層，可以有效地防止生物膜在ETT上的形成和定植[52-53]。哮喘是一種常見(jiàn)的兒童和成人慢性氣道炎癥性疾病，以氣流阻塞為特征[54]。由于哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)特異性的治療方法，長(zhǎng)期規(guī)范化治療可有效緩解癥狀，減少發(fā)作和改善預(yù)后。目前僅有少量關(guān)于納米藥物和納米技術(shù)在成人哮喘治療中的研究[55]，尚未見(jiàn)到其在兒童哮喘方面的應(yīng)用報(bào)道。

4 總結(jié)與展望

納米技術(shù)已成為克服藥物自身缺陷并使其被動(dòng)或主動(dòng)靶向特定細(xì)胞或組織的重要工具，其在改善疾病診斷和治療方面的潛力已被廣泛報(bào)道。目前已有一些治療肺部疾病的納米藥物進(jìn)入市場(chǎng)[56-57]，但這些藥物的適應(yīng)證都局限于成人，目前還沒(méi)有獲批的兒童用納米藥物。傳統(tǒng)兒科治療通常依賴于成人的先前的治療經(jīng)驗(yàn)，研究表明，兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與成人有很大的不同[58-60]。因此，在兒科中利用納米藥物等創(chuàng)新技術(shù)變得極具挑戰(zhàn)性。

一方面，在成人和兒童的多種疾病中，需要調(diào)整成人的納米藥物配方以適應(yīng)兒科用途，并進(jìn)行臨床前研究，然后在兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在兒童特異性或發(fā)病率顯著較高的疾病中，還需要專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)納米藥物[61]。但在兒童中進(jìn)行臨床試驗(yàn)具有一定的難度，阻礙了兒科納米給藥系統(tǒng)的研究。另一方面，納米粒在兒童中的毒理學(xué)研究沒(méi)有被徹底評(píng)估，特別是對(duì)于經(jīng)吸入給藥的納米藥物，因?yàn)閮和鄬?duì)于成人，肺部顆粒沉積明顯增加[62]，這在一定程度上也阻礙了納米藥物在兒科的應(yīng)用。目前雖然有幾種脂質(zhì)體制劑的生物相容性已得到廣泛認(rèn)可，一些納米給藥系統(tǒng)也已經(jīng)進(jìn)入成人的臨床試驗(yàn)階段[63-64]，但其在兒童治療中的安全性信息非常有限，增加了納米藥物在兒科應(yīng)用的轉(zhuǎn)化難度。

目前，已經(jīng)陸續(xù)有一些開(kāi)創(chuàng)性的兒科學(xué)納米項(xiàng)目和納米醫(yī)學(xué)中心成立，這些項(xiàng)目或機(jī)構(gòu)嘗試將納米技術(shù)用于兒科疾病的治療中，尤其是兒童肺部疾病和腫瘤。然而，市場(chǎng)上的納米制劑產(chǎn)品數(shù)量相對(duì)較少，其臨床轉(zhuǎn)化是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過(guò)程，兒科納米藥物的研究主要靠政府倡議來(lái)推動(dòng)，且兒科納米醫(yī)學(xué)的命運(yùn)與成人實(shí)施這些創(chuàng)新療法的進(jìn)展密切相關(guān)。納米醫(yī)學(xué)缺乏穩(wěn)固的監(jiān)管框架，加上倫理的因素，兒科納米技術(shù)的實(shí)施只能在經(jīng)過(guò)非常廣泛和細(xì)致的研究之后才能實(shí)現(xiàn)。