1 概述

β-酮硫解酶缺乏癥又稱線粒體乙酰乙?；o酶A硫解酶(T2)缺乏癥，是罕見的常染色體隱性遺傳病。由β-酮硫解酶缺乏導(dǎo)致異亮氨酸代謝障礙和肝外酮體分解減少引起，臨床以酮癥、代謝性酸中毒和有機酸尿癥為主要特征。

2 病因及流行病學(xué)

β-酮硫解酶在異亮氨酸代謝和酮體分解過程中發(fā)揮重要作用，它負(fù)責(zé)催化異亮氨酸代謝過程的第6步由2-甲基-乙酰乙酰基輔酶A分解為乙酰輔酶A和丙酰輔酶A，同時也在酮體分解和脂肪酸氧化過程中催化乙酰乙酰輔酶A生成乙酰輔酶A。乙酰輔酶A乙酰基轉(zhuǎn)移酶-1(ACAT1)基因突變是導(dǎo)致B K D的病因。當(dāng)A C A T1基因突變引起酶活性缺陷時，異亮氨酸的正常分解代謝和肝外酮體利用受到阻滯，致使大量酸性中間代謝產(chǎn)物和酮體在血液、組織中積聚，表現(xiàn)為代謝性酸中毒及酮癥。

A C A T1基因定位于11q22.3，基因全長約27 kb，包含12個外顯子及11個內(nèi)含子，在其cDNA翻譯后加工及修飾形成包含394個氨基酸的β-酮硫解酶。自1971年第1例B K D患者被報道以來，A C A T1基因已報道104種突變，類型包括錯義突變、無義突變、剪切突變等；多數(shù)是單個核苷酸變異，也有D N A片段的缺失及重復(fù)報道。國內(nèi)見有6例B K D報道，發(fā)現(xiàn)4個已報道變異及2個新變異，均由錯義突變引起，目前尚無有關(guān)熱點突變的詳細(xì)報道。

該病的發(fā)病率為1/333 000～1/111 000，不同國家和地區(qū)存在較大差異。中國浙江省在對1 861 262名新生兒遺傳代謝病串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查，發(fā)現(xiàn)2例診斷為β-酮硫解酶缺乏癥，發(fā)病率為1/960 600。

3 臨床表現(xiàn)

嬰兒及兒童期起病。首次發(fā)作時年齡在5個月～7歲。臨床表現(xiàn)為反復(fù)的難治性嘔吐及重癥酮癥酸中毒，伴有萎靡、脫水、呼吸急促、昏迷等臨床表現(xiàn)。通常有明確誘因，可在禁食、胃腸道及上呼吸道感染、發(fā)熱、應(yīng)激或過量攝入蛋白多后急性起病。常規(guī)的實驗室檢查可見血糖升高或正常，部分出現(xiàn)低血糖，血氣顯示代謝性酸中毒，血氨可以正常或輕度升高，肝功能、腎功能及正常，尿酮體陽性。酮癥及酸中毒可反復(fù)出現(xiàn)，發(fā)作間期臨床及實驗室檢查可以表現(xiàn)為正常。

約1/5的病例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的改變，表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、智力發(fā)育落后及錐體外系異常及腦卒中的癥狀，頭顱磁共振(MRI)可發(fā)現(xiàn)包括白質(zhì)廣泛的脫髓鞘，基底節(jié)區(qū)在T2可見對稱性高信號改變。

患者早期可無癥狀，在新生兒期或高危人群通過血、尿代謝篩查時被診斷。起病年齡、發(fā)作頻率與預(yù)后無明確關(guān)聯(lián)。發(fā)作隨年齡增長有減少或停止趨勢，多數(shù)病例隨訪其生長發(fā)育未受影響。反復(fù)發(fā)作及嚴(yán)重者可致多器官功能障礙甚至死亡。

4 診斷

臨床上有反復(fù)發(fā)作的難治性嘔吐合并酮癥酸中毒者要警惕該病。

通常有明確誘因，可在禁食、胃腸道及上呼吸道感染、發(fā)熱、應(yīng)激或過量攝入蛋白多后急性起病。

常規(guī)檢測可見尿酮體陽性，血氣分析p H降低，部分患者可有血糖明顯升高或降低，血氨濃度正常或升高。血常規(guī)及肝功能多無明顯異常。

①血串聯(lián)質(zhì)譜檢測?；鈮A譜可見血3-羥基戊酰肉堿(C5OH)、3-羥基丁酰肉堿(C4OH)及異戊烯酰肉堿(C5:1)濃度升高；②尿氣相色譜質(zhì)譜檢測可見尿2-甲基-3-羥基丁酸(2M3HB)、甲基巴豆酰甘氨酸(TIG)及2-甲基乙酰乙酸(2MAA)明顯升高；③外周血白細(xì)胞及成纖維細(xì)胞硫解酶活性明顯降低；④基因檢測明確有ACAT1基因突變。

5 鑒別診斷

β-酮硫解酶缺乏癥的臨床表現(xiàn)及常規(guī)生化檢測與C5O H增高的其他有機酸血癥相似，需要與3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏癥相鑒別。鑒別要點是要同時進行血?；鈮A譜和尿有機酸分析，前者除了C5O H升高外，同時伴有C4O H和C5:1升高，尿中可檢出2-甲基-3-羥基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及3-羥基丁酸濃度明顯升高。

伴有血糖升高時，需與糖尿病酮癥酸中毒鑒別。

6 治療

急性期應(yīng)及時給予生理鹽水及葡萄糖靜脈輸入、碳酸氫鈉糾酸等對癥處理；解除發(fā)熱、感染等誘發(fā)因素，靜脈輸入葡萄糖以減少蛋白質(zhì)持續(xù)分解、保證熱量供應(yīng)，同時補充左卡尼汀促使患者體內(nèi)蓄積的酸性代謝產(chǎn)物排出。如果急性期治療及時病情可以快速緩解，患者可以恢復(fù)至完全正常。病情緩解后應(yīng)適當(dāng)限制蛋白質(zhì)攝入量，予高熱量、低脂肪飲食，少量多餐，避免饑餓并口服補充左卡尼汀。另有研究報道胰島素對B K D患者非糖尿病性酮癥酸中毒的治療確切有效。