陳雪 齊中華

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連，116011）

在討論阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, A D)之前，必須要弄清楚“癡呆”的定義。癡呆(dementia)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，是指人的智能由于各種原因造成的全面減退，這種減退通常是慢性進(jìn)行性的。癡呆究其本質(zhì)是一個(gè)臨床綜合征的描述性術(shù)語(yǔ)，而不是指一種特殊的疾病或神經(jīng)病理過(guò)程。癡呆表現(xiàn)有多種高級(jí)皮質(zhì)功能損害，包括記憶、思維、定向、理解、計(jì)算、語(yǔ)言能力、語(yǔ)言和判斷。癡呆患者的覺(jué)醒狀態(tài)必須是正常的，即臨床上經(jīng)常描述的“意識(shí)清楚”。在認(rèn)知功能損害之前或之后常有情感、社交行為或動(dòng)機(jī)異常，因此，在臨床工作中，不少患者最先就診于“精神科”。而許多癡呆患者在疾病的后期，確實(shí)需要進(jìn)行精神科干預(yù)，這是廣大基層醫(yī)師在臨床工作中值得注意的一點(diǎn)。癡呆常見(jiàn)于老年人，按其常見(jiàn)原因可大致分為三類即AD、血管性癡呆(vascular dementia, VD)和其他原發(fā)性或繼發(fā)性影響腦功能的各種疾病。絕大多數(shù)癡呆患者是老年人，而最具有代表性的疾病即AD。

1 AD的概念

1906年，德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Alzheimer首次報(bào)道了1例51歲的女性患者，其大腦病理解剖發(fā)現(xiàn)了老年斑，以后他又補(bǔ)充報(bào)道了該病具有神經(jīng)元纖維變化。Kraepelin(1913年)將該病命名為阿爾茨海默病。原本以為該病僅見(jiàn)于老年前期，故又稱早老性癡呆(presenile dementia)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)老年性癡呆(senile dementia, SD)乃至健康老人的大腦也具有與AD相同的病理改變，僅程度不同而已。1977年，美國(guó)國(guó)立老年學(xué)研究所(NIA)、國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、言語(yǔ)障礙及卒中研究所(NINCDS)以及國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)統(tǒng)一了關(guān)于老年性癡呆與AD相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為除發(fā)病年齡遲早以外，兩者的臨床癥狀及大腦病理改變均無(wú)明顯不同，系同一疾病。雖然曾提出老年前期發(fā)病者稱AD1型(相當(dāng)于以往的AD)，老年期發(fā)病者稱AD2型(相當(dāng)于SD)，但在新的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)中，一般將65歲以前發(fā)病者稱早老性AD，65歲以后發(fā)病者稱晚發(fā)性AD，有家族發(fā)病傾向者稱家族性AD(FAD)，無(wú)家族發(fā)病傾向者稱散發(fā)性AD。

2 AD的流行病學(xué)

AD是一種常見(jiàn)老年病。1980年以前，癡呆的流行病學(xué)資料因?yàn)榉椒▽W(xué)和診斷標(biāo)準(zhǔn)差異較大，數(shù)據(jù)并不可靠。近年來(lái)，多數(shù)研究采用標(biāo)準(zhǔn)化的方法和普遍認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，世界各國(guó)報(bào)道的20余項(xiàng)較大型的癡呆流行病學(xué)研究得出的患病率比較接近，在65歲以上的老年人中，重度癡呆的患病率都在2%～7%之間；更有7項(xiàng)研究報(bào)道了輕度癡呆的患病率，65歲以上人群輕度癡呆的患病率為2.4%～12.7%。但這些研究多數(shù)沒(méi)有能夠區(qū)分主要癡呆病種的患病率。絕大多數(shù)癡呆患者的尸檢結(jié)果表明，AD是癡呆的主要原因，約占50%～70%，AD女性患病率高于男性，患AD的女性為男性的2～3倍?；疾÷孰S年齡的增長(zhǎng)而增加，80歲以上人群的患病率多在20%以上。65歲以上老人中，AD的年發(fā)病率約為1%。一些對(duì)照和隊(duì)列研究調(diào)查了AD的患病危險(xiǎn)因素，包括癡呆家族史、帕金森病家族史、Down綜合征家族史、腦外傷史、抑郁癥史、低教育水平等。鋁作為AD的危險(xiǎn)因素曾是研究的熱點(diǎn)，因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鋁能導(dǎo)致神經(jīng)生化發(fā)生改變，早期的一些流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)飲水中鋁的含量與癡呆的患病率有關(guān)。但20世紀(jì)90年代的多數(shù)對(duì)照研究未能證實(shí)AD與鋁相關(guān)。

國(guó)內(nèi)的學(xué)者對(duì)5 055名55歲以上的老年人進(jìn)行癡呆和AD的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AD約占癡呆總數(shù)的2/3，55歲以上和65歲以上AD的患病率分別為1.5%和2.9%，癡呆和AD的患病率均以女性為高，女性70歲以上組和男性80歲以上組AD患病率超過(guò)5%。無(wú)論男女，年齡越大患病率越高，在＞85歲的老年人中，癡呆和AD的患病率分別高達(dá)24.29%和19.30%。國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，癡呆和AD的社會(huì)人口學(xué)危險(xiǎn)因素主要有高齡、女性、喪偶、低教育和低經(jīng)濟(jì)水平。

目前，癡呆已成為發(fā)達(dá)國(guó)家的第4位死因，僅次于心臟病、癌癥和中風(fēng)，是各國(guó)面臨或?qū)⒁媾R的重要衛(wèi)生和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，美國(guó)有AD患者約400萬(wàn)，每年用于AD患者的直接醫(yī)療費(fèi)用達(dá)千億美元。目前，我國(guó)60歲以上的老年人約有1.2億，估計(jì)AD的患病人數(shù)在（300～400）萬(wàn)左右。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2025年發(fā)展中國(guó)家的癡呆患者數(shù)將占全球癡呆患者總數(shù)的3/4，與目前發(fā)達(dá)國(guó)家的癡呆患者數(shù)占全球癡呆患者總數(shù)的3/4正好相反。

3 AD的病因及發(fā)病機(jī)制

AD可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會(huì)心理因素)的作用下才發(fā)病。從目前的研究來(lái)看，該病的可能因素和假說(shuō)多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過(guò)高或過(guò)低、病毒感染等。一些軀體疾病，如甲狀腺疾病、癲癇等認(rèn)為與AD的發(fā)生有關(guān)。有甲狀腺功能減退史者，患該病的相對(duì)危險(xiǎn)度高。該病發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多。老年期抑郁癥史是該病的危險(xiǎn)因素。除抑郁癥外，其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也與AD的發(fā)生有關(guān)。曾經(jīng)作為該病危險(xiǎn)因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽(鋁等)、有機(jī)溶劑、殺蟲(chóng)劑、藥品等。另外，喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會(huì)心理因素可成為AD的誘因。

3.1 老年斑與神經(jīng)元纖維纏結(jié) 成熟的老年斑為神經(jīng)元炎癥后的球形纏結(jié)，其中包含退化的軸突和樹(shù)突，伴有星性細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，此外還含有多種蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein, AP)，它是β淀粉樣蛋白前體(β-amyloid protein precurser, APP)的一個(gè)片斷，含39～43個(gè)氨基酸。在許多腦區(qū)可見(jiàn)不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有AP，而沒(méi)有神經(jīng)炎性反應(yīng)。APP是一種跨膜蛋白，尾部位于細(xì)胞內(nèi)，其余大部分位于細(xì)胞外。正常的APP代謝是在靠近細(xì)胞膜處的a位點(diǎn)被a分泌酶(a-secretase)切斷，酶切位點(diǎn)正好在AP片斷的中央。故正常的代謝途徑不產(chǎn)生AP，只產(chǎn)生一條比較長(zhǎng)的APP片斷，稱為可溶性APP，此物質(zhì)具有細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)作用。AP沉積對(duì)神經(jīng)元有毒性作用，通過(guò)自由基、刺激細(xì)胞死亡程序或刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子等毒性物質(zhì)而使神經(jīng)元死亡。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì) 20世紀(jì)70年代以來(lái)，AD患者腦中神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、受體數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)合成酶成為AD的研究重點(diǎn)。研究顯示，用藥物促進(jìn)神經(jīng)傳遞以補(bǔ)償遞質(zhì)功能不足，使帕金森病的治療有了很大的改觀。因此，人們希望發(fā)現(xiàn)AD的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，以便尋找有效的治療方法。

最早發(fā)現(xiàn)的是AD患者的膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，皮質(zhì)和海馬的膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)和乙酰膽堿(Ach)減少。Ach與近記憶密切相關(guān)，而近記憶障礙是AD患者的主要臨床表現(xiàn)。