王倩雯，趙靜靜，劉 旭綜述，朱瑞霞審校

1 總 論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病(inflammatory demyelinating diseases，IDDs)是一組與自身免疫相關(guān)的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的一類疾病的總稱，病程可呈單相性或復(fù)發(fā)性，臨床常見有視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)，多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)，急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)等。近年來，MOG抗體疾病逐漸出現(xiàn)在人們的視野中，起初，研究人員在豚鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型中(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)將MOG識別為脫髓鞘抗體的靶點(diǎn)[1]，后來于2011年有研究者提出在NMOSD患者的血清中存在人類全長MOG的自身抗體，認(rèn)為MOG抗體多存在于AQP4抗體陰性的NMOSD中[2]，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)MOG抗體并不局限NMOSD，其臨床表現(xiàn)與多種IDDs有所重疊，又不盡相同，遂有學(xué)者提出將MOG抗體病歸類為一種獨(dú)立的臨床疾病亞型，但目前并沒有明確的臨床定位及診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)，鑒于致病性MOG抗體在視神經(jīng)炎及橫貫性脊髓炎中最為常見，在MS中較為罕見，累及部位及臨床表現(xiàn)與AQP4抗體相關(guān)的IDDs有一定相似之處，而臨床上對于上述疾病及時、適當(dāng)?shù)闹委煂︻A(yù)后有著很大的影響[3]。所以，本文就MOG抗體與AQP4抗體相關(guān)炎癥性脫髓鞘疾病在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、治療等方面的異同進(jìn)行比較闡述，并補(bǔ)充了其在兒童患者中的研究進(jìn)展，旨在臨床上對疾病的早期識別、治療及預(yù)后有所幫助。

2 致病機(jī)制

2.1 AQP4抗體的致病機(jī)制 對于AQP4抗體病而言，可以將其描述為一種具有繼發(fā)性脫髓鞘改變的原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞病，在疾病的過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞、髓鞘和神經(jīng)元都發(fā)生了損傷性改變。AQP4多肽廣泛表達(dá)于位于視神經(jīng)，脊髓，下丘腦和最后區(qū)區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上，其作為靶向抗原首先被T細(xì)胞識別，極化使T細(xì)胞形成CD4陽性(+)TH17亞型，作用于B細(xì)胞使之分化形成漿細(xì)胞并分泌抗AQP4-IgG抗體，此時并不會出現(xiàn)病理反應(yīng)。若在炎癥反應(yīng)的觸發(fā)下，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集[4]，破壞了血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的完整性，抗體就會隨血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，與AQP4蛋白相互作用編碼18號染色體，于毗鄰血管和軟腦膜的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上表達(dá)，引發(fā)補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑或星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞溶解或引發(fā)NF-kB信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，致使星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡及隨后的軸突變性和神經(jīng)元的死亡，最終造成嚴(yán)重的髓鞘脫失[5]。另外，有研究提示AQP4抗體本身也同樣具有致病性，可以使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能方面的損傷，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可能會導(dǎo)致膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)的釋放，因此我們也有望通過檢測腦脊液中GFAP的水平協(xié)助診斷NMOSD的急性期患者。AQP4抗體陽性疾病在發(fā)作的急性期常會表現(xiàn)出血腦屏障的顯著受損。Shimizu等從患者體內(nèi)取得單克隆重組抗體(recombinant antibodies，rAbs)，將腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cells，BMECs)暴露于這些抗體，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子kB p65發(fā)生核轉(zhuǎn)移(nuclear factor kB p65)，緊密連接蛋白5表達(dá)下降，增加了大分子于血腦屏障的運(yùn)輸，而后通過膜蛋白質(zhì)組份分析論證這些抗體的靶點(diǎn)是葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78，GRP78)。敲除患者體內(nèi)的GRP78抗體會降低疾病在BMECs內(nèi)的生物學(xué)活性。另外動物實(shí)驗(yàn)也指出這些抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可以危害到血腦屏障的功能，使血清白蛋白，免疫球蛋白G (immunoglobulin G，IgG)，纖維蛋白原外滲入顱內(nèi)。因此，我們認(rèn)為至少在一些AQP4抗體陽性的患者中，GRP78作為一種抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的作用靶點(diǎn)，可以促進(jìn)疾病的發(fā)作。同時，上述研究成果也提示，利用GRP78-IgG增加BBB通透性的生物學(xué)效應(yīng)，有望促成一種有待開發(fā)的治療手段應(yīng)用于CNS疾病，促進(jìn)血腦屏障對于大分子治療藥品的運(yùn)輸[6]。目前，關(guān)于外周AQP4-IgG如何通過血腦屏障與星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的AQP4結(jié)合仍不甚明確。一種可能的途徑是通過室周器官如最后區(qū)，在那里AQP4呈高表達(dá)且內(nèi)皮細(xì)胞缺乏緊密連接；另一種是直接通過血腦屏障，GRP78自身抗體與GRP78結(jié)合后可以通過NF-κB信號調(diào)節(jié)通路使血腦屏障通透性增加，使得AQP4-IgG可以通過BBB進(jìn)入顱內(nèi)[7]，未來仍需要更多的研究對上述的機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)充和驗(yàn)證。

2.2 MOG抗體的致病機(jī)制 MOG是一種分子量為26-28 kDa的糖蛋白，在哺乳動物CNS的髓鞘最外層及少突膠質(zhì)細(xì)胞上特異性表達(dá)，在物種間呈現(xiàn)高度的保守性，其可以作為少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的標(biāo)志物并參與了多種生物學(xué)活動如微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)、補(bǔ)體經(jīng)典途徑等。MOG抗體病的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為靜脈周圍與融合性并存的炎癥性白質(zhì)脫髓鞘病變，皮質(zhì)內(nèi)多見并伴有軸突部分保留及反應(yīng)性膠質(zhì)增生，其中以CD4+T細(xì)胞及粒細(xì)胞浸潤為主，與MS不同的是，罕見呈放射狀緩慢融合擴(kuò)大的白質(zhì)脫髓鞘病灶[8]。與AQP4抗體相似的是，MOG抗體可存在于外周，當(dāng)炎癥介導(dǎo)的血腦屏障受損使得抗體識別特異性的抗原決定簇時才表現(xiàn)出致病性，而其確切的病理作用主要取決于其與T細(xì)胞的相互作用。一方面，其可以通過與髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)特異性T細(xì)胞的協(xié)同作用誘導(dǎo)血腦屏障的損傷及巨噬細(xì)胞的激活而隨后到來的抗體通過細(xì)胞毒性作用及補(bǔ)體激活效應(yīng)，最終導(dǎo)致脫髓鞘樣改變；另一方面，其可以同MOG特異性T細(xì)胞共同作用以增強(qiáng)T細(xì)胞的浸潤及激活，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[9]。而致病性T細(xì)胞及MOG抗體間的定量平衡可能與疾病的不同表型相關(guān)，若抗體滴度較高，則易表現(xiàn)出相關(guān)的脫髓鞘病變，反之則多呈現(xiàn)ADEM樣炎癥表現(xiàn)，且不同位置的病灶分布也受到了主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)基因多態(tài)性的影響。與AQP4抗體直接造成組織損傷不同的是，MOG抗體在抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells，APCs)的介導(dǎo)下發(fā)生的炎癥反應(yīng)，并且由于抗原定位及表達(dá)的差異，誘導(dǎo)發(fā)生組織損傷可能需要較AQP4而言水平更多的抗體。由于多數(shù)MOG抗體僅作用于人類的表位，因此增加了構(gòu)建體外模型的難度，故未來仍需要對MOG抗體的致病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，而藥理上我們也可以嘗試對上述途徑的干擾進(jìn)而探索可能有效的治療措施[10]。

3 臨床表現(xiàn)

就性別及起病年齡而言，在MOG抗體病中，男女比例相當(dāng)，未見較大差別，而在AQP4抗體陽性的患者中女性則明顯多于男性，總體而言兩種抗體相關(guān)疾病在任何年齡都可出現(xiàn)，前者的中位發(fā)病年齡約為30歲，而后者多在40歲左右[11]。MOG抗體疾病大部分患者預(yù)后較好，僅有少部分遺留了永久性殘疾，可能與發(fā)作時治療不及時或治療不當(dāng)有關(guān)，也有許多患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中以視神經(jīng)炎最為常見，通常發(fā)生在激素減量(激素用量<10 mg/d)或停用后不久(2 m內(nèi))。MOG抗體的存在時間與復(fù)發(fā)相關(guān)性尚不確切，若短暫存在則更傾向于單相病程，若持續(xù)存在可能提示復(fù)發(fā)、預(yù)后不佳，對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者我們在維持治療期間可能需要酌情延長療程并定期進(jìn)行抗體的監(jiān)測。視神經(jīng)及脊髓受累在兩種抗體疾病中都很常見，而一些極后區(qū)受累出現(xiàn)的癥狀如頑固性的惡心、嘔吐、呃逆等，在MOG抗體陽性的患者雖也會出現(xiàn)，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AQP4抗體疾病的出現(xiàn)頻率[10]。

3.1 脊髓炎 最近，針對MOG-Ab及AQP4-Ab陽性相關(guān)橫貫性脊髓炎的回顧性研究提示，兩者脊髓炎的發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度相當(dāng)，相對而言，MOG抗體患者更常見出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀(如流涕、咽痛、低熱、萎靡、咳嗽等)，發(fā)病時更常見伴有ADEM樣表現(xiàn)，并更易出現(xiàn)相對較短節(jié)段的脊髓病灶，病灶較多且較易累及脊髓圓錐而出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱及男性勃起功能障礙，關(guān)于此點(diǎn)在診斷時應(yīng)注意與多發(fā)性硬化相區(qū)別，總的來說，其總體運(yùn)動功能恢復(fù)好于AQP4抗體組，但若同時伴隨著腦干受累，癥狀包括呼吸功能不全，頑固性惡心嘔吐，構(gòu)音障礙，吞咽困難，眼肌麻痹，復(fù)視，眼球震顫，聽力障礙等[12，13]，無論癥狀輕重，往往提示預(yù)后不佳；而AQP4抗體疾病的患者總體而言EDSS評分較高，脊髓炎發(fā)病時更易出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛(背痛最為常見)，就恢復(fù)及復(fù)發(fā)而言，研究以50歲為界限，小于50歲的患者更易復(fù)發(fā)，而大于50歲的患者癥狀普遍較重，但這種年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估在MOG抗體陽性患者中并不適用，該組別患者嚴(yán)重的殘疾癥狀更傾向于多次復(fù)發(fā)后逐次遺留癥狀的累積[14]。

3.2 視神經(jīng)炎 Reindl等[10]指出，MOG抗體疾病的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，小于9歲的兒童易表現(xiàn)出ADEM樣癥狀，且兒童患者比例不小，而大于9歲的患者更易表現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓樣改變(如視神經(jīng)炎、脊髓炎、NMOSD、腦干腦炎等)，其中以視神經(jīng)炎最為常見，通常表現(xiàn)為雙側(cè)及球后受累的長節(jié)段病灶，臨床上約有一半的患者在起病時雙眼同時出現(xiàn)了視力的嚴(yán)重減退，并且大多數(shù)患者起病時呈現(xiàn)嚴(yán)重的視神經(jīng)盤水腫，可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4抗體陽性視神經(jīng)炎中很少見，盡管MOG抗體陽性視神經(jīng)炎具有發(fā)病時視力嚴(yán)重減退、頻繁復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熀?，其總體預(yù)后較AQP4仍較好。而另一項(xiàng)針對高加索人的臨床回顧性研究中指出，部分MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎及脊髓炎亦可頻繁復(fù)發(fā)最終導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾，其中視神經(jīng)損傷所致的功能性失明是最常見的后遺癥之一，并且經(jīng)過與AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎的患者進(jìn)行對比，兩組的視網(wǎng)膜軸突損傷及視力受損程度同樣嚴(yán)重，只不過前者的損傷多由于較高的復(fù)發(fā)率累積，而后者更傾向于單次發(fā)病的嚴(yán)重程度。最近，有研究報(bào)道，在MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎患者出現(xiàn)視力減退之前，約有半數(shù)的患者出現(xiàn)了類似于偏頭痛樣的癥狀，疼痛可從球部進(jìn)展至眶周、額部，這可能與炎癥及水腫的擴(kuò)散相關(guān)，提示我們在臨床中對于伴有前驅(qū)性頭痛癥狀的視力減退應(yīng)予以警惕[15]。當(dāng)然兩種抗體相關(guān)的視神經(jīng)炎在臨床上亦有很多重疊，如都可累積雙眼且伴有眼周疼痛，都呈現(xiàn)頻繁的復(fù)發(fā)，感染或疫苗接種可能會誘發(fā)疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)，而懷孕及分娩對于疾病發(fā)作的影響目前尚無一致性的定論等，因此我們在臨床診斷上應(yīng)謹(jǐn)慎分析兩者的異同，并做出正確的判斷[16，17]。

3.3 不典型癥狀 近年來，在兩種抗體陽性疾病的患者中，臨床上都相繼發(fā)現(xiàn)了伴有可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)樣癥狀的臨床表現(xiàn)，顱腦MRI上表現(xiàn)為血管源性水腫，而這些患者可能伴有更長的病程[18，19]。Shahd等對于兩種抗體陽性的患者進(jìn)行比較得出，MOG陽性的患者更易出現(xiàn)癲癇及腦炎的臨床表現(xiàn)[20]，Wang等也同樣發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論，MOG抗體陽性的患者除更常伴隨著腦炎的臨床表現(xiàn)外，部分患者檢測出了NMDA抗體，而在AQP4抗體組未檢測出自免腦相關(guān)抗體，且對比兩種抗體陽性患者的顱內(nèi)病灶發(fā)現(xiàn)，前者常累及皮質(zhì)并伴有迂曲樣強(qiáng)化，而后者更常見累及深部白質(zhì)及胼胝體區(qū)域[21]。對于以上非典型癥狀為首發(fā)或主要臨床表現(xiàn)的患者，我們在臨床工作中應(yīng)謹(jǐn)慎處理、正確識別，以免錯過最佳的治療時機(jī)和方案。綜上所述，與AQP4抗體陽性疾病相似的是，MOG抗體疾病最常見的臨床表現(xiàn)亦為視神經(jīng)炎或脊髓炎，雖有少見病例致殘嚴(yán)重，但就總體而言與AQP4抗體陽性患者相比，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、致殘及視力受損程度都較輕，臨床預(yù)后較好[22]?；谏鲜鰧煞N抗體陽性患者發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)的比較，希望對疾病的早期識別及治療有所幫助，鑒于我們對于MOG抗體病的研究處于起步階段，未來仍需開展大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步探究兩種抗體相關(guān)疾病的異同。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 顱內(nèi)MRI 對于兩種不同抗體陽性的患者顱腦病灶分析的結(jié)果揭示，兩組患者都發(fā)現(xiàn)了幕上及幕下的病灶，相比于AQP4抗體陽性患者的病灶多分布于極后區(qū)、室管膜周圍、水管周圍及下丘腦區(qū)域，MOG抗體陽性患者的顱內(nèi)病灶更大，呈散在分布，更傾向于分布在小腦、橋腦、中腦，和顳葉、額葉、頂葉的灰質(zhì)及近皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域[23]。另一項(xiàng)針對法國人群MOG抗體病的研究揭示，MOG抗體陽性的病灶更常見分布在丘腦和腦橋(P=0.031，P=0.007)，而AQP4抗體陽性的患者則在延髓及極后區(qū)更為常見(P=0.004，P<0.001)，而病變位置的差異可以部分通過特定區(qū)域內(nèi)抗原的高表達(dá)來解釋[22]。

4.2 脊髓MRI 相似的是，兩者都可出現(xiàn)縱向廣泛的脊髓受累(>3個椎體節(jié)段)，在AQP4抗體陽性組更常見MRI信號的增強(qiáng)且病變呈中央彌漫性多不局限于灰質(zhì)，出現(xiàn)脊髓萎縮壞死的可能性較大；而MOG抗體組更常出現(xiàn)非連續(xù)的病灶(≥2個)，多局限于灰質(zhì)，易累及脊髓圓錐，并可觀察到矢狀位線性T2高信號而在軸位上呈現(xiàn)“H征”，這種現(xiàn)象在MOG抗體疾病脊髓MRI中較為特異[13，24]。

4.3 眼眶MIR 相比于AQP4抗體陽性的患者而言，MOG抗體陽性的患者更易出現(xiàn)雙眼受累，盡管會發(fā)生嚴(yán)重的視神經(jīng)水腫，但其視網(wǎng)膜神經(jīng)元丟失較少，并且視神經(jīng)病變較少累及視交叉和視束，但較多出現(xiàn)視神經(jīng)鞘及球周組織增強(qiáng)的信號，另外此類患者經(jīng)過靜注甲基潑尼松龍治療后恢復(fù)較好，就累及視神經(jīng)的位置而言，前者較常累及視覺傳導(dǎo)通路的靠后部位，而后者通常累及通路的靠前部分，但兩者存在一定交叉[16，25]。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

5.1 腦脊液檢查 腦脊液分析兩種抗體陽性的組別差異不大，大多數(shù)患者中腦脊液相關(guān)參數(shù)正常，對于疾病的診斷缺乏特異性，有時腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白水平會輕度增高，極少數(shù)患者可能會出現(xiàn)IgG寡克隆帶[26]。先前的研究顯示，MOG抗體主要在外周的淋巴器官產(chǎn)出，故臨床中我們多數(shù)檢測血清抗體滴度，Mariotto等提出，若血清抗體滴度提示陰性而臨床上高度支持疾病時，對CSF進(jìn)行抗體的檢測可能會提供新的線索，另外，鞘內(nèi)是否作為抗體合成的場所之一在未來仍需進(jìn)一步探究[27]。

5.2 血清學(xué)檢查 MOG及AQP4抗體介導(dǎo)的相關(guān)疾病都屬于自身免疫相關(guān)的炎癥性脫髓鞘疾病，因此與機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切。最近Liu等對患者兩種抗體陽性患者的外周血輔助T細(xì)胞亞群進(jìn)行了檢測，相比于健康對照組，兩組人群中Th17細(xì)胞亞群在疾病發(fā)作期及緩解期都有所增高(發(fā)作期高于緩解期)，而在AQP4患者組中改變更明顯；對于MOG患者組，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)亞群的比例與臨床嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；尚未發(fā)現(xiàn)在AQP4患者組發(fā)現(xiàn)與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)的T細(xì)胞亞群的改變，但在該患者組，更傾向于伴有風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)異常(如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體)。T細(xì)胞不同亞群在自身免疫調(diào)節(jié)中承擔(dān)著重要的角色，因此識別其在不同時期的變化對于疾病的診斷及判斷疾病的走向有著一定的指導(dǎo)意義，且臨床上我們進(jìn)行風(fēng)濕免疫指標(biāo)的篩查對于判斷抗體類型也有一定的參考價值[28]。血腦屏障的破壞是NMOSD發(fā)病機(jī)制中重要的一環(huán)，而白蛋白商值(albumin quotient，即腦脊液與血清中白蛋白的比值)的增高在一定程度上反映了血腦屏障的完整性受損。在Chen等的研究中發(fā)現(xiàn)，在NMOSD患者中，MOG抗體陽性的患者異常albumin quotient比例顯著高于AQP4抗體陽性組(P=0.026)，這表明前者發(fā)生血腦屏障受損更為普遍，但兩組albumin quotient的水平相近，就性別而言，MOG抗體陽性的女性患者及AQP4抗體陽性的男性患者更易從常規(guī)的治療中獲益，這對于我們在不同人群患者中輔以免疫抑制劑的選擇及時機(jī)具有一定的指導(dǎo)意義[29]。此外，有研究報(bào)道，在MOG抗體陽性患者的血清中，觀察到對人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒W(wǎng)家族(HERV-W)的抗體反應(yīng)有所增加，而在AQP4抗體組并未發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象，上述結(jié)果的不同可能與兩種抗體不同的靶細(xì)胞相關(guān)，關(guān)于HERV-W家族相關(guān)多肽是否可以作為MOG抗體病的預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探究[30]。

雖然腦脊液的檢測對兩種疾病的敏感性及特異性有限，但隨著研究的進(jìn)展及技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)室檢查在疾病的診斷及監(jiān)測中將變得越來越重要，我們也應(yīng)該繼續(xù)探索更多對疾病有篩查及判定意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

6 臨床治療

6.1 急性期發(fā)作 急性期發(fā)作病情通常嚴(yán)重并且有較高的致殘風(fēng)險(xiǎn)，甚至威脅生命。兩組疾病的急性期治療相似，可以選擇大劑量糖皮質(zhì)激素如甲基潑尼松龍靜脈注射每日1 g，持續(xù)3～5 d，之后再改為口服并且逐漸減量防止早期復(fù)發(fā)。一項(xiàng)針對MOG與AQP4抗體陽性的視神經(jīng)炎臨床治療的研究提示，盡早啟動激素治療更有助于長期的視力恢復(fù)[31]。對于一些激素治療效果不理想的患者，可以給予血漿置換(plasma exchange，PLEX)進(jìn)行治療，也有報(bào)道稱，而對于病情嚴(yán)重的患者，早期應(yīng)用血漿置換可以有效地提高臨床獲益，當(dāng)然也要謹(jǐn)慎評估適應(yīng)證及相關(guān)副作用[32，33]。而對于激素及血漿置換使用受限或療效不佳的患者可以考慮丙種球蛋白治療，部分患者可能有效[26，34]。

6.2 維持期治療 臨床上，對于呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的患者，常在急性期治療后繼續(xù)接受一定時間的免疫治療來降低疾病的復(fù)發(fā)率，包括激素類和非激素類的免疫抑制劑。對于AQP4抗體陽性的患者而言，所有的患者都需要接受維持期的治療；而對于MOG抗體陽性的患者，約有半數(shù)的患者呈單相病程，恢復(fù)較好，故在臨床中我們更建議根據(jù)患者急性期治療后神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的恢復(fù)程度及復(fù)發(fā)情況綜合判斷是否開展維持期治療，而在隨訪期間定期監(jiān)測抗體的滴度可能對判斷疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所幫助[26]。由于我們對MOG抗體病的認(rèn)識仍處于起步階段，目前臨床上大多維持期治療是基于AQP4抗體疾病治療的經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行回顧性分析以判斷療效，兩種疾病現(xiàn)階段較為常用的治療相似，有利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤，丙種球蛋白、甲氨蝶呤、ofatumumab也可以作為一些患者的備選治療[11，35]。而用于MS的免疫療法如β干擾素、glatiramer acetate及那他珠單抗、阿侖單抗等對這兩種抗體病是無效甚至是有害的[33，36，37]。最近，一項(xiàng)比較利妥昔單抗對兩種抗體病療效的前瞻性研究指出，相比于AQP4抗體組，MOG抗體組雖一定程度減緩了復(fù)發(fā)，但該組患者復(fù)發(fā)比例較高而復(fù)發(fā)的中位時間較短，并且用記憶B細(xì)胞作為中間媒介監(jiān)測療效時，觀察到在利妥昔單抗呈有效的生物學(xué)效應(yīng)時仍有三分之一的MOG抗體陽性的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，表明由于兩種抗體不同的致病機(jī)制，利妥昔單抗對于MOG抗體陽性患者的療效可能并不如AQP4[38]。這也表明，盡管MOG抗體陽性的患者不盡然需要維持期治療，但對于頻發(fā)復(fù)發(fā)或殘疾癥狀較重的患者，臨床中仍迫切地需要不斷探尋有效的針對性較強(qiáng)的靶向藥物。

6.3 新興治療策略 研究發(fā)現(xiàn)，在NMOSD發(fā)作及復(fù)發(fā)的過程中，促炎癥因子白細(xì)胞介素6(cytokine interleukin 6，IL-6)的水平會增高，可以促進(jìn)CD4+Th細(xì)胞分化成T輔助細(xì)胞17(T-helper cell 17，Th17)，增強(qiáng)疾病特異性B細(xì)胞亞群的存活，進(jìn)而增加抗AQP4抗體的產(chǎn)生，因此其在一定程度上可以誘導(dǎo)疾病的發(fā)生。Kieseier等在臨床上對一位經(jīng)多種免疫抑制治療皆無效的AQP4抗體陽性的NMO患者給予托珠單抗(一種針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體)治療，后病情得以改善[39]，而最近的一篇病例報(bào)告提出，一例MOG抗體陽性的NMO患者，在經(jīng)歷了多種免疫抑制劑(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等)治療均無效并持續(xù)復(fù)發(fā)后，給予托珠單抗治療使病情得到了穩(wěn)定的控制，并在超過4年多的時間里未再次復(fù)發(fā)，MRI未出現(xiàn)新的病灶，提示托珠單抗對于減少疾病的復(fù)發(fā)可能是有效的[40]。Satralizumab是另一種靶向IL-6受體的單克隆抗體，一項(xiàng)針對于青少年及成年患者的III期臨床試驗(yàn)中提示，其可以降低AQP4抗體陽性NMOSD患者的復(fù)發(fā)率，但在AQP4抗體陰性的患者中未顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[41]。依庫麗單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，可以阻止補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，抑制膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex)的形成，阻止CNS中補(bǔ)體的級聯(lián)活化，從而減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷。一項(xiàng)開放性的臨床研究結(jié)果顯示，對于AQP4抗體陽性的患者，依庫麗單抗可以降低疾病的復(fù)發(fā)頻率并且穩(wěn)定或提高患者神經(jīng)系統(tǒng)的功能[42]，另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)得出依庫麗單抗可以降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)但對于殘疾的進(jìn)展未見顯著影響[43]，2019年6月，依庫麗單抗被美國FDA獲批可用于AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者的治療。最近的一項(xiàng)多中心前瞻性RCT證實(shí)了inebilizumab在AQP4抗體陽性NMOSD疾病中的作用，其作為靶向B細(xì)胞剔除單克隆抗體，與B細(xì)胞表面抗原CD19具有高親和力，能夠通過抑制抗體的產(chǎn)生而減少NMOSD的發(fā)作并有效預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)和相關(guān)的殘疾惡化，并且其輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率也較低[44]，該藥物目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。另外，在一項(xiàng)病例報(bào)告中提出，一個左眼視力完全喪失的AQP4抗體陽性NMOSD患者，在經(jīng)歷了激素沖擊治療后療效不佳，而經(jīng)歷了HA280免疫吸附治療后左眼視力有所恢復(fù)，而血清AQP4抗體滴度未見下降，提示HA280免疫吸附治療對于NMOSD患者可能有效(包括MOG抗體)，但仍需大量的臨床試驗(yàn)去證明及相關(guān)的機(jī)制探討[45]。

7 兒童與成年的異同

中國兒童MOG抗體病的臨床特征與高加索人群相似，最常見的表型為ADEM，其次是視神經(jīng)炎，顱內(nèi)病灶最常累及的部位是近皮質(zhì)區(qū)域的白質(zhì)，多數(shù)患者經(jīng)治療后恢復(fù)較好，未再復(fù)發(fā)，最后一次隨訪的EDSS評分中位數(shù)為1.0(0-3.5)，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥中以視力障礙最為常見，也有少數(shù)患兒遺留認(rèn)知功能障礙及癲癇的癥狀，這在幕上廣泛的白質(zhì)病變的患兒中更為常見，在臨床中我們對于此類患兒，除EDSS評分外，評價認(rèn)知功能恢復(fù)的程度也很必要；另外，研究人員在兒童中進(jìn)一步擴(kuò)展了前文所述年齡相關(guān)的MOG抗體不同的臨床表型，隨著年齡的增長，臨床表現(xiàn)呈漸變趨勢，從腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣(leukodystrophy-like)表型、ADEM樣表型逐漸過渡到視神經(jīng)及脊髓受累的表型，雖不絕對，但具有一定的參考意義，上述臨床的多變性及疾病的個體化可能與髓鞘的成熟過程及MOG上不同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)[46]。兩種抗體陽性的患兒相比，MOG抗體陽性的患兒年齡相對偏小，較少累及極后區(qū)，在隨訪中致殘程度較低，復(fù)發(fā)時間更長(P<0.05)，這與成年患者頗為相似；就顱內(nèi)病灶而言，AQP4抗體陽性的患兒更常累及下丘腦和腦干區(qū)域，小腦腳附近的病灶更常見于MOG抗體組，而小腦腳附近較大的邊界不清的病灶或合并腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病變對于伴有ADEM樣表現(xiàn)的MOG抗體病具有重要的提示意義[47]。另一項(xiàng)多中心的前瞻性觀察研究提出，相比于AQP4抗體而言，MOG抗體在兒童中更加常見，與成年患者相似的是，男女比例仍相當(dāng)，臨床表現(xiàn)除常見的ADEM樣表現(xiàn)及視神經(jīng)炎外，還包括除ADEM外的腦炎、脊髓炎等，但脊髓病變累及圓錐的頻率較低，這點(diǎn)與成人有所不同[48]，大多數(shù)患兒經(jīng)急性期治療(激素、丙種球蛋白、血漿置換)后恢復(fù)較好，但若由ADEM樣表型進(jìn)展為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣表現(xiàn)，或出現(xiàn)雙側(cè)廣泛的皮質(zhì)腦炎并逐漸進(jìn)展為腦萎縮，則提示預(yù)后不良，另外，研究指出伴有非ADEM樣腦炎表現(xiàn)的患兒，相比于ADEM樣表型而言，其復(fù)發(fā)率較高且預(yù)后欠佳[49]。Waters等提出，總的來說，MOG抗體病在兒童中多數(shù)呈單相病程，預(yù)后較好，在末次隨訪中EDSS評分較低，且顱腦MRI示殘余病灶很少；血清學(xué)抗體轉(zhuǎn)陰提示復(fù)發(fā)率更低但卻不能完全排除，而抗體陽性也不能說明與復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，因此，在兒童中不主張?jiān)谂R床沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況下根據(jù)抗體的存在而應(yīng)用長期免疫治療，故隨訪過程中定期監(jiān)測血清抗體的滴度是有一定意義的，但仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)等其他指標(biāo)進(jìn)行綜合性考量[50]。對于臨床上少數(shù)反復(fù)發(fā)作的患兒而言，Hacohen等的研究結(jié)果顯示，維持性的靜脈注射免疫球蛋白則無論從年平均復(fù)發(fā)率(Annualized relapse rates，ARR)還是EDSS評分上講，都使病情得到了最大的改善，相似的是硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗也會使復(fù)發(fā)率降低，長時間維持性糖皮質(zhì)激素對于成年患者有一定療效，但卻由于其較大的副作用而鮮用于兒童的治療；另外，研究指出患者反復(fù)發(fā)作的腦內(nèi)脫髓鞘病變導(dǎo)致組織完整性進(jìn)行性缺失，這可能會引發(fā)繼發(fā)性神經(jīng)軸損傷，并且可以對患者的認(rèn)知結(jié)果不良以及對免疫治療反應(yīng)下降的現(xiàn)象提供一種可能的解釋[51]。

8 總結(jié)和展望

近年來，MOG抗體疾病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病中所占比例逐漸增大，其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查卻并不能用已知的某一疾病去涵蓋，盡管目前MOG抗體病的臨床定位仍不明確，但在臨床中其與AQP4抗體陽性疾病的鑒別診斷對于緩解期治療及預(yù)后判斷有重要意義。本文主要囊括截至目前為止最新的研究進(jìn)展，在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方面，對兩種抗體相關(guān)疾病進(jìn)行綜合比較并分類闡述，另外我們總結(jié)歸納了疾病現(xiàn)有的及一些亞臨床的治療方式，旨在有助于臨床中對于兩種疾病的早期識別及有效治療策略的制定。目前關(guān)于MOG抗體疾病的研究仍處于起步階段，其診斷及治療共識、可能的生物標(biāo)記物等研究正在積極的開展，可望在今后的研究中，可以通過更多的前瞻性的臨床實(shí)踐和亞臨床實(shí)驗(yàn)，在疾病發(fā)作時予以最適當(dāng)?shù)奶幚矸绞?，給予患者更好的照顧和關(guān)懷的同時，使患者獲得最優(yōu)的臨床療效。