強(qiáng)勝林 于海洋,2* 蔣宜偉,2 徐克武 曹盼舉,2 賈永龍 許宏斌 梁恬

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 7300002.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)主要是以全身的骨量減少，骨強(qiáng)度降低及骨的質(zhì)量受損，導(dǎo)致骨的脆性增加、從而易發(fā)生骨折的老年性骨病[1]。目前，隨著我國(guó)人口平均壽命的升高及人口老齡化進(jìn)程的加重，其已嚴(yán)重影響我國(guó)老年人群的生活質(zhì)量[2]。有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，至2020年，我國(guó)罹患此癥的患者將達(dá)到3億左右，約占全世界此患者的一半以上[3]。而用于治療此癥的醫(yī)療費(fèi)用至2050年將達(dá)到1 600億左右[4]，因而，此病越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的重視。目前中醫(yī)學(xué)對(duì)于此病的認(rèn)識(shí)多從腎、肝、脾三臟虧虛立論[5]。本文中筆者將基于中醫(yī)學(xué)“肝與大腸相通”理論探討肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥三者之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而進(jìn)一步論證從肝論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性，以期為臨床治療及研究此病提供新思路。

1 中醫(yī)學(xué)之“肝與大腸相通”理論

“肝與大腸相通”理論首載于明代醫(yī)家李梴所著之《醫(yī)學(xué)入門(mén)·臟腑條分》一書(shū)中。李氏言明此理論是引自無(wú)名氏之《五臟穿鑿論》的相關(guān)內(nèi)容，大致內(nèi)容如下所呈：“……肝與大腸相通……肺與膀胱相通……腎與命門(mén)相通”[6]。其中有關(guān)“肝與大腸相通”理論，李氏原文解注道：“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)”，此應(yīng)為肝與大腸相通理論的原始出處。雖然其中未曾道明兩者相通的機(jī)制，然其為后世的研究指明了方向。其實(shí)，有關(guān)二者之間的相關(guān)性，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代就有論述，如《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論第六十二》載：“志有余則腹脹飱泄?！毖悦魅羟橹静粫持螝獠豁槃t會(huì)導(dǎo)致腹脹泄瀉之腸病的出現(xiàn)?！端貑?wèn)·至真要大論第七十四》又載：“厥陰司天……冷泄腹脹”言明足厥陰肝經(jīng)的病變亦可致腸病。反之，若肝氣順之肝病去，則腸病除矣。在臨床研究中，董金榮認(rèn)為[7]肝氣衰為腸病之便秘的一個(gè)重要病機(jī)。同時(shí)裘黎明[8]又認(rèn)為，氣機(jī)的升降失調(diào)亦為便秘的重要病機(jī)。李利軍等[9]認(rèn)為肝氣郁滯、虛損以及肝經(jīng)濕熱均可導(dǎo)致腸病泄瀉的出現(xiàn)。以上均可言明肝與大腸二者在生理、病理上的相關(guān)性，更是印證了“肝與大腸相通”理論的合理性。

現(xiàn)代研究證明，肝臟與腸道在胚胎時(shí)期具有同源性，二者均起源于前腸，同時(shí)，腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞的前體源于肝臟[10]；另外，從解剖層面而言，肝腸主要是通過(guò)肝門(mén)靜脈相互聯(lián)系，而肝臟中約有80%的血液來(lái)自于肝門(mén)靜脈，而肝門(mén)靜脈中的血液則又主要依賴(lài)腸道中的血液回流，其中腸道菌群產(chǎn)物和經(jīng)腸道吸收的毒素又主要依賴(lài)肝臟的新陳代謝；最后，從免疫防御層面上講，源于腸道細(xì)胞因子以及淋巴細(xì)胞可由門(mén)脈進(jìn)入肝臟，而肝臟又通過(guò)肝腸循環(huán)以及膽汁的分泌影響腸道的功能，對(duì)源于腸道的細(xì)胞因子及淋巴細(xì)胞起到調(diào)節(jié)功能[11-12]。由此可見(jiàn)，肝與腸兩臟的關(guān)系是非常密切的。

2 肝與骨質(zhì)疏松癥

《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》載“肝者，罷極之本……其充在筋，以生血?dú)狻?。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝者，主筋而藏血?dú)?，氣血充盈，則筋骨得養(yǎng)，人體康健?！端貑?wèn)·上古天真論》載“肝氣衰則筋不能動(dòng)”。《難經(jīng)·論經(jīng)脈十四難》載：“四損損于筋……五損損于骨，骨痿不能起于床”。此言說(shuō)明，肝氣衰竭，氣血不充，則筋痿不能用，失于對(duì)骨骼的收持，以致五損損于骨的骨痿之骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[13]，OP是慢性肝病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，張?zhí)m鳳等[14]研究表明，病毒性肝炎患者其并發(fā)OP可能性會(huì)更大，付士武等[15-16]研究表明，肝病患者隨著肝臟功能損害的加重其并發(fā)OP的概率會(huì)更高，并且發(fā)現(xiàn)其病理機(jī)制主要是由血鈣降低、甲狀旁腺素(PTH)升高、血清ALT水平升高、維生素D水平以及Ca、P等離子的代謝紊亂所導(dǎo)致?？梢?jiàn)，肝臟功能的正常與否與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)。

3 肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

3.1 腸道微生態(tài)

人體胃腸道的微生態(tài)系統(tǒng)是人體微生物聚居的一個(gè) “大倉(cāng)庫(kù)”，約有1000多種微生物聚居于此，其中細(xì)菌數(shù)量就約達(dá)1014之多，其重量約為1～2.5 kg[17-19]。目前隨著科技的發(fā)展，人類(lèi)對(duì)腸道微生態(tài)不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道的微生物菌群更像是人體的又一器官，其不但對(duì)人體的消化系統(tǒng)具有重要的影響，并且對(duì)人體的免疫功能以及人體所患的各種疾病(諸如骨質(zhì)疏松等骨病)及人體的健康狀況具有密切的相關(guān)性[20-21]。正常情況下，處于穩(wěn)定狀態(tài)下而依附在腸道黏膜上的正常腸道菌群可以避免外來(lái)病原微生物的侵襲。除此之外，腸道菌群還能對(duì)腸道產(chǎn)生刺激，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG) 對(duì)微生物抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，最終有效地預(yù)防疾病的發(fā)生。反之，倘腸道菌群失調(diào)，將會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的代謝過(guò)程出現(xiàn)變化，進(jìn)而導(dǎo)致如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病以及骨質(zhì)疏松癥等多種疾病的發(fā)生[22-24]。

3.2 肝與腸道微生態(tài)

目前，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及有關(guān)肝與腸之間關(guān)系的研究不斷深入，愈來(lái)愈多的研究證明肝臟與腸道之間在生物學(xué)的功能上是密切相關(guān)的，二者之間的功能亦是相互影響的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中的“肝-腸軸”理論也由此而誕生[25]。彭聰高[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明，慢性肝病患者的腸道菌群存在著顯著的紊亂現(xiàn)象。同時(shí)，彭氏亦指出，正是這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，為腸道益生菌臨床干預(yù)治療肝臟疾病提供了一個(gè)切入點(diǎn)。其設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，得出結(jié)論認(rèn)為采用腸道益生菌干預(yù)后的血清肝纖維化指標(biāo)明顯改善，但其中機(jī)制不甚明了。還有學(xué)者[27-29]研究證明，健康人腸道菌群的組成相對(duì)肝病患者明顯穩(wěn)定，并呈平衡狀態(tài)；而慢性肝衰竭患者的腸道菌群會(huì)有不同程度的菌群失調(diào)現(xiàn)象存在，反之，腸道微生態(tài)的分布及平衡被打破，會(huì)造成大量致病菌和內(nèi)毒素的位移，將會(huì)加重肝衰竭的程度。由此可見(jiàn)肝與腸道微生態(tài)之間關(guān)系非常的密切。

3.3 腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥

當(dāng)前，有關(guān)腸道微生態(tài)系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的研究已逐漸成為骨科界研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。并且已有不少研究證明二者之間確有明顯的相關(guān)性[22,30]。Frank等[31]研究證明腸道菌群的失調(diào)可導(dǎo)致炎癥性腸道疾病的發(fā)生，Tauseef等[32]研究證明，患有炎癥性腸道疾病的患者罹患骨質(zhì)疏松以及脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)大于正常人群。Ghishan等[33]在此基礎(chǔ)上深入研究又得出結(jié)論，炎癥性腸病患者骨質(zhì)減少主要原因是，腸道內(nèi)鈣離子吸收不足，從而導(dǎo)致OP以及脆性骨折的發(fā)生率增高。反之，Ito等[34]研究證明，相對(duì)穩(wěn)定的腸道菌群能夠有效預(yù)防腸道細(xì)胞氧化損傷以及感染，且有利于鈣離子的吸收。Li等[35]研究證明給機(jī)體補(bǔ)充適量的益生菌劑可以改善腸道的通透性，發(fā)揮防止骨量丟失的作用，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

4 肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

基于以上文獻(xiàn)，可以看出，肝臟病變可導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂，而腸道微生態(tài)紊亂又可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，由此我們可以得出肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。在現(xiàn)代臨床上，郭栗良子等[36]研究表明，肝硬化患者常常會(huì)伴隨自體免疫功能下降、腸蠕動(dòng)減慢等現(xiàn)象，加之門(mén)脈高壓、低蛋白血癥，可造成腸系膜的循環(huán)灌注不足，腸動(dòng)力下降，最終導(dǎo)致腸道菌群失衡，腸道的有益菌減少。劉海燕等[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)又證明，通過(guò)益生菌可以治療OP，其主要機(jī)制是益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性、腸道上皮屏障功能以及腸道菌群的免疫應(yīng)答，從而調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生以實(shí)現(xiàn)其防治骨質(zhì)疏松癥的目的。另Ohlsson等[38]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究亦證明，植物乳桿菌、副干酪乳桿菌等有益菌可明顯減少卵巢切除(OVX)小鼠體內(nèi)的炎癥因子，同時(shí)增加具有成骨作用的骨保護(hù)素(OPG)的表達(dá)，從而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生。另肝臟是維生素D代謝的主要場(chǎng)所之一。劉濤等[39]證明慢性肝病引起的肝腸循環(huán)改變以及腸道營(yíng)養(yǎng)吸收不良均可導(dǎo)致維生素D的缺乏。閆明先等[40]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明，慢性肝病可以導(dǎo)致肝臟實(shí)質(zhì)的損害，而這一過(guò)程又會(huì)影響維生素D在肝臟組織內(nèi)25位羥基化的過(guò)程，最終使得血清1,25(OH)2D3的降低。而池肇春與孟志斌等[41-42]研究發(fā)現(xiàn)，血清1,25(OH)2D3可以促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的吸收，最終可影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與否。

5 總結(jié)

綜上所述，肝臟、腸道微生態(tài)及骨質(zhì)疏松癥三者之間具有密切的相關(guān)性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝臟虧虛則可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，而其病機(jī)大多學(xué)者多從肝腎同源以及肝主筋藏血立論，即肝臟陰血虧虛，以致精血不行，導(dǎo)致骨骼無(wú)以濡養(yǎng)，造成骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，肝臟病變可造成腸道微生態(tài)的紊亂，而腸道微生態(tài)的紊亂又可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。此即為本文所述之“肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥”軸。但遺憾的是，目前有關(guān)此三者相關(guān)性的研究多集中于肝與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性以及腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性之上，而有關(guān)肝病經(jīng)影響腸道微生態(tài)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的研究少之又少。而早在我國(guó)明代，中醫(yī)學(xué)就明確提出了肝腸相通的醫(yī)學(xué)理論，明確說(shuō)明肝臟疾病可影響腸道功能，而筆者認(rèn)為腸道功能的異常必然是由于其內(nèi)環(huán)境的紊亂所致，而腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，又可影響經(jīng)腸道吸收之鈣、磷等離子的代謝，從而影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與否，具體機(jī)制筆者已于上文作詳細(xì)敘述?？梢?jiàn)，中醫(yī)學(xué)之“肝與大腸相通”理論為進(jìn)一步探討肝腸之相關(guān)性以及腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥之相關(guān)性提供了一個(gè)契機(jī)，更是間接的從分子生物學(xué)角度論述了從肝論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性。因此，在今后的臨床研究中，應(yīng)進(jìn)一步發(fā)掘中醫(yī)學(xué)之經(jīng)典理論，從而為防治諸如骨質(zhì)疏松癥等慢性疾患提供新思路。