曾媛 張蕓 吳芬 劉輝

摘 要 目的：了解抗暈動病藥物緩控釋制劑的研究進展，以期為該類藥物的新劑型研發(fā)提供參考。方法：以“暈動病”“運動病”“東莨菪堿”“鹽酸苯環(huán)壬酯”“茶苯海明”“Motion sickness”“Scopolamine”“Phencynonate hydrochloride”“Dimenhydrinate”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、SooPAT等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中查詢自建庫起至2020年11月收錄的相關文獻和專利，對抗暈動病緩控釋制劑的研究進展進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關文獻和專利143篇，其中有效文獻和專利64篇。目前我國市售的抗暈動藥物緩控釋制劑尚少見。關于抗暈動病藥物的緩控釋制劑的研究主要圍繞著可避免胃腸道首關效應的透皮給藥制劑（如貼劑、膜劑、微乳劑、脈沖給藥制劑）及鼻用制劑、可實現(xiàn)特定部位高效吸收的新型納米粒-微球給藥系統(tǒng)、工藝穩(wěn)定且易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的口服緩釋制劑以及具有零級釋藥特征的口服滲透泵控釋制劑等開展。軍隊防治暈動病常常聯(lián)合使用兩種及以上的藥物，提示可采用軍民融合新藥創(chuàng)制思路，通過新制劑技術研制復合型的抗暈動病緩控釋藥物。此外，將速釋和緩控釋相結(jié)合，研制雙相釋藥系統(tǒng)的抗暈藥物，可實現(xiàn)抗暈藥即時起效和維持長效的雙重需求，也是抗暈動病藥物研發(fā)的新思路之一。

關鍵詞 暈動病;抗暈動病藥物;緩釋;控釋;東莨菪堿;鹽酸苯環(huán)壬酯

暈動病，又稱運動病，是指因車、船或飛機等運輸工具運動時產(chǎn)生擺動、旋轉(zhuǎn)、顛簸等加速運動形式引起機體中樞及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，刺激人體內(nèi)耳前庭神經(jīng)產(chǎn)生過量生物電而引發(fā)的疾病，臨床表現(xiàn)為惡心、面色蒼白、出冷汗、頭暈、流涎、嘔吐，甚至出現(xiàn)心律不齊、虛脫、休克等嚴重癥狀[1-3]。據(jù)統(tǒng)計，85%的人群都曾經(jīng)有過暈車、暈船或暈機的暈動經(jīng)歷，近80%的人體驗過暈動病的不適和痛苦[4]。Zhang X等[5]發(fā)現(xiàn)，近93%的新海員在第一次航行時會出現(xiàn)暈船癥狀。服用抗暈動病藥物是防治暈動病的重要手段之一。目前，市面上常見的抗暈動病藥物多為普通劑型，如鹽酸苯環(huán)壬酯片（商品名：飛塞樂，用法：乘車、乘船、乘機前半小時服1片，必要時4～5 h再服藥1片）、鹽酸地芬尼多片（商品名：眩暈停，用法：成人治療暈動癥每次 1～2 片，每日 3 次，應在出發(fā)前 30 min服藥）、茶苯海明片（商品名：乘暈寧，又稱暈海寧，用法：成人每次1片，應在出發(fā)前30 min服藥，治療暈動病時每4 h服藥1次）等。海軍艦艇部隊和登陸部隊的官兵也較常出現(xiàn)暈動病癥狀，暈動病是降低軍隊作戰(zhàn)效能的重要原因之一。軍隊中常聯(lián)合使用不同的抗暈動病藥物，也以普通劑型為主。普通制劑雖制備工藝簡單，但藥效持續(xù)時間短、服藥次數(shù)頻繁、血藥濃度波動大。對于長程旅行的普通百姓或長遠航工作人員而言，普通劑型抗暈動病藥的藥效持續(xù)時間較短，每日需頻繁用藥，順應性較差，并且服藥后體內(nèi)血藥濃度易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象：或高于治療水平產(chǎn)生中樞抑制作用而出現(xiàn)嗜睡、乏力、視物模糊等副反應，或低于最低有效濃度造成治療失敗，嚴重影響人們的身心健康和官兵的作戰(zhàn)能力。與普通制劑相比，緩控釋制劑具有服藥次數(shù)少、血藥濃度波動小、安全性更高等優(yōu)勢[6-7]。但目前市售緩控釋劑型抗暈動病藥物尚少見。因此，無論是對于普通人群用藥還是軍隊特需用藥，開發(fā)緩控釋劑型的抗暈動病藥物具有較大的臨床意義和良好的市場前景?；诖?，筆者以“暈動病”“運動病”“東莨菪堿”“鹽酸苯環(huán)壬酯”“茶苯海明”“Motion sickness”“Scopolamine”“Phencynonate hydrochloride”“Dimenhydrinate”等為關鍵詞，采用單一或組合檢索的方式，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、SooPAT等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中檢索自建庫起至2020年11月收錄的文獻和專利。結(jié)果，獲得相關文獻和專利共143篇，其中有效文獻和專利64篇?，F(xiàn)對抗暈動病藥物緩控釋制劑的國內(nèi)外研究進行綜述，以期為該類藥物的新劑型研發(fā)提供參考。

1 抗暈動病常用藥物

1.1 抗暈動病藥物分類

目前認為有效的抗暈動病藥物主要包括抗膽堿類藥（如東莨菪堿、鹽酸苯環(huán)壬酯等）、抗組胺藥（如茶苯海明、苯海拉明等）、擬腎上腺素類藥（如苯丙胺、麻黃堿等）、鎮(zhèn)吐藥（如鹽酸地芬尼多、多潘立酮等）、鈣拮抗劑類藥（如桂利嗪等）以及部分中藥（如生姜、天麻等）等[2，8-10]，這些藥物大多數(shù)為普通劑型，如普通片、膠囊、注射劑和中藥飲片或中藥合劑等。緩控釋類制劑則僅有東莨菪堿貼劑和茶苯海明緩釋膠囊，詳見表1。

1.2 軍用抗暈動病物

我軍除裝備常規(guī)的抗膽堿類、抗組胺類等抗暈動病藥物外，特色制劑有復方暈海寧（規(guī)格：每片含茶苯海明50 mg、右旋苯丙胺5 mg）、速效抗暈膠囊（規(guī)格：每粒含右旋苯丙胺5 mg、茶苯海明50 mg和干姜粉200 mg）、姜素膠丸等制劑，短途抗暈動病的療效確切[11-12]。外軍使用的抗暈藥與我軍基本一致，也是一些短效抗暈動病藥的組合藥物，如：美國海軍常用的抗暈藥組合“異丙嗪25 mg+麻黃堿50 mg”，美國裝備太空實驗室常用的抗暈動病藥物組合“氫溴酸東莨菪堿0.3 mg+苯丙胺5 mg”，英軍常用的抗暈藥組合“氟桂利嗪30 mg+多潘立酮10 mg”等[13-15]。

2 抗暈動病藥物緩控釋制劑

緩控釋制劑包括緩釋制劑和控釋制劑，緩釋制劑是指能長時間在體內(nèi)緩慢持續(xù)釋放藥物以發(fā)揮長效作用的制劑;而控釋制劑是指通過制劑技術使藥物定時、定位并勻速持續(xù)釋放的一類制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)血藥濃度恒定，無“峰谷”現(xiàn)象，從而更好地發(fā)揮療效[16]。

2.1 透皮給藥制劑

相較于傳統(tǒng)劑型，透皮給藥制劑可以避免首關效應，減少胃腸道給藥相關副作用，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的緩慢釋放，延長藥物起效時間，減少用藥次數(shù);同時，還可通過給藥面積靈活調(diào)節(jié)給藥劑量，方便患者自主用藥和隨時終止用藥[17]。目前，應用于抗暈動病藥物中的透皮給藥劑型有貼劑、膜劑、微乳劑和脈沖給藥制劑等。

2.1.1 貼劑 在抗膽堿類藥物中，東莨菪堿的中樞作用最強，其用于暈動病的治療已有百余年的歷史，至今仍是最有效的抗暈動病藥物之一[18]。但其口服不易吸收，常規(guī)劑型存在疲勞、口干、視力模糊等不良反應，劑量大時甚至會使患者產(chǎn)生精神錯亂和幻覺等，且其半衰期短（t1/2為1.12 h），嚴重影響了其作為抗暈動病藥物的臨床應用[19]。為克服東莨菪堿口服不易吸收、維持時間短以及副作用較大的缺點，20世紀末美國ALZA公司研制出了東莨菪堿透皮貼（Transderm scop），其是全球第一個透皮貼劑，于1979年經(jīng)美國FDA批準上市[18]。該貼片大小為2.5 cm2，由背襯層、藥物貯庫層、微孔膜層、黏合層和保護層等構(gòu)成，其中微孔膜層用來控制藥物的釋放速度，釋藥速率為10 ?g/（2.5 cm2·h）。該貼片在用藥6～8 h后開始起效，藥效可維持72 h[20]。梁秉文等[21]采用乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）控釋膜制成了東莨菪堿經(jīng)皮給藥貼片，以雄性大鼠背部皮膚為對象進行體外透皮試驗，結(jié)果顯示，該東莨菪堿貼片與Transderm scop相比，控釋性能基本相同，離體皮膚恒定釋藥速率為4.94 ?g/（2.5 cm2·h），藥效也可維持72 h。該膜控釋型東莨菪堿貼片臨床研究以171例乘機受試者（貼片組、空白貼片對照組、暈海寧膠囊組各57例）、120例乘艦受試者（貼片組、空白貼片對照組各60例）、120例乘車受試者（貼片組、空白貼片對照組各60例）為試驗對象，在受試前后0.5 h內(nèi)檢測其血壓、脈博、遠近視力、近點距離和瞳孔大小，并由隨行醫(yī)師觀察記錄惡心、嘔吐、頭暈、面色蒼白、冷汗等5項暈動病癥狀及體征。研究結(jié)果顯示，貼片組受試者受試前后的血壓、脈博 、雙眼遠近視力、近點距離和瞳孔大小均無變化，各暈動病癥狀的發(fā)生率均顯著低于空白貼片對照組（P<0.05），表明該制劑防治暈動病的效果確切[19，22]。林文彥等[23]發(fā)明了一種膽堿素性拮抗劑貼劑（專利公開號：1219391A），該貼劑有效活性成分為東莨菪堿，基質(zhì)材料為丙烯酸酯類壓敏膠，滲透促進劑由聚乙二醇類和酰胺類表面活性劑衍生物組成。由于添加了上述表面活性劑衍生物，東莨菪堿貼劑對皮膚的滲透力得以明顯提升：該試驗以8 h皮膚滲透速率為滲透促進劑作用的考察指標，結(jié)果顯示，與不加滲透促進劑的貼劑比較，滲透效果增加了約2.2～2.8倍，釋放可持續(xù)30 h。國內(nèi)曾有韓國Myung Moon Pharmaceutical Co. ，Ltd.生產(chǎn)的東莨菪堿貼片（商品名：可彌特，Kimite）上市銷售（注冊證號：H20091051，規(guī)格：1.5 mg）;目前，國內(nèi)市售的有蚌埠豐原涂山制藥有限公司生產(chǎn)的東莨菪堿貼片（批準文號：國藥準字H10880042，規(guī)格：1.5 mg）。

鹽酸苯環(huán)壬酯是我國軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所首創(chuàng)的新一代高選擇性中樞抗膽堿能抗暈動?、耦愋滤?。 盧海成等[24]通過臨床試驗對鹽酸苯環(huán)壬酯片與茶苯海明片的抗暈效果進行了比較，結(jié)果顯示，鹽酸苯環(huán)壬酯片的抗暈效果明顯優(yōu)于茶苯海明片。有研究指出，5個海軍基地艦艇部隊值勤作業(yè)官兵和2個出訪美國和東南亞的艦隊官兵曾試服鹽酸苯環(huán)壬酯，該藥的防暈船總有效率達88.8%;在原南京軍區(qū)某集團軍組織的兩次軍事演習中，5萬名官兵試用該藥后，暈船率由43.5%下降到5.5%[25]。廖詩琴等[26-28]結(jié)合鹽酸苯環(huán)壬酯的理化特性和透皮貼劑的臨床應用優(yōu)勢，以丙烯酸酯壓敏膠Duro-Tak87-2677為基質(zhì)材料，采用有機溶劑揮發(fā)法制備了鹽酸苯環(huán)壬酯透皮貼劑，取SD大鼠腹部皮膚，去除皮下脂肪層和結(jié)締組織，用生理鹽水沖洗干凈，進行體外透皮試驗，以單位面積累積透皮量（Q）和穩(wěn)態(tài)透皮速率（Jss）為評價指標，對處方進行單因素考察，采用Box-Behnken設計-效應面法進一步優(yōu)化處方，獲得最優(yōu)處方：鹽酸苯環(huán)壬酯263 mg、氮酮165 mg、Duro-Tak87- 2677壓敏膠1.94 g、甲醇1.6 g;體外釋放度考察結(jié)果顯示，最優(yōu)處方制得的貼劑釋放行為符合Higuchi釋放曲線，具有明顯的緩釋特征，48 h累積釋放度可達到70%，Q值為（119.48±2.95）μg/cm2。

生姜作為傳統(tǒng)中藥，具有明確的抗暈藥理活性，我國民間多有在乘車（船）前將生姜切片包敷或貼于手腕、肚臍等部位來預防暈動病的應用歷史，且效果良好，提示生姜的活性成分可能透過人體皮膚表面迅速起到預防暈動病的作用[29-31]。陳艷[32]以具有抗暈、止吐功效的生姜超臨界萃取物、廣藿香揮發(fā)油、木香流浸膏等為主要成分，以1%氮酮作為促滲劑，以無水乙醇溶解半固態(tài)的木香流浸膏，分別以國產(chǎn)和進口聚丙烯酸酯壓敏膠作為基質(zhì)制備了姜香緩釋貼片，以Wister大鼠為對象進行體外透皮試驗結(jié)果顯示，進口壓敏膠制成的貼片20 h的Q值為585.90 μg/cm2，透過率為42.25%;國產(chǎn)壓敏膠制成的貼片20 h的Q值為515.91 μg/cm2，透過率為36.64%;進口壓敏膠累積透皮量和透過率顯著優(yōu)于國產(chǎn)壓敏膠，最終以進口壓敏膠制得貼片，該貼片24 h累積釋放率為50%，具有顯著緩釋特征，黏性試驗和180 °剝離強度試驗表明該貼片貼敷性能好，能在皮膚表面維持較長時間且剝離無疼痛感。

2.1.2 膜劑 方曉玲等[33]研制了一種預防暈動病的長效透皮給藥控釋制劑——東莨菪堿透皮控釋膜劑，并采用大鼠離體皮膚研究該膜劑的經(jīng)皮滲透速率，結(jié)果顯示，藥物以零級速率經(jīng)皮滲透，0～12 h內(nèi)的滲透速率為3.52 ?g/（2.5 cm2·h）。沈子龍等[34]以家兔為試驗動物，采用放射受體分析法測定了東莨菪堿膜控制劑的血藥濃度，結(jié)果顯示，該制劑以零級速率釋藥，給藥后72 h內(nèi)的血藥濃度基本穩(wěn)定在0.85～1.96 ng/mL，表明該制劑具有顯著的緩釋特征，藥效可維持72 h。

黃廣權[35]研制了長效氫溴酸東莨菪堿防暈膜劑，制備工藝為：將等質(zhì)量的聚乙烯醇05-88和聚乙烯醇17-88用乙醇浸泡處理，使其充分膨脹后，水浴使其溶解、過篩、放冷，加入氫溴酸東莨菪堿，攪拌溶解，再加入甘油充分混勻，靜置除去氣泡，最后傾于涂有液狀石蠟的玻璃平板上，制成0.3 mm厚的藥膜，剪切烘干即得。患者在乘車、乘船前0.5 h將該膜劑貼于耳后，用藥1次，藥效可持續(xù)2 d。該團隊統(tǒng)計了自1981年以來的臨床療效觀察數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，共計具有暈車暈船史的110例次患者使用了該品，其中顯效105例次，其抗暈動病有效率達到95.5%。

2.1.3 微乳劑 微乳可增加藥物的溶解性和流動性、促進透皮吸收，其作用于皮膚角質(zhì)層時，可增加脂質(zhì)雙層的流動性，促進藥物的滲透;利用微乳為載體制備透皮制劑，工藝簡單、載藥量大，穩(wěn)態(tài)透皮速率高且起效快[36]。王晶[37]采用新型載藥系統(tǒng)微乳技術制備了氫溴酸東莨菪堿微乳透皮制劑，取SD大鼠腹部皮膚，采用改良后Franz擴散池進行體外透皮吸收試驗，考察微乳中油相含量、表面活性劑/助表面活性劑質(zhì)量比值（即Km）、水相含量對該制劑經(jīng)皮滲透吸收的影響，并最終確定氫溴酸東莨菪堿微乳制劑最優(yōu)處方為乳化劑（聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH-40+無水乙醇，Km=2 ∶ 1）30%、油相（油酸聚乙二醇甘油酯）10%、三蒸水58.5%、氫溴酸東莨菪堿1.5%;該最優(yōu)處方制得的微乳透皮制劑控釋時間可達3～4 d。該研究團隊將SD大鼠無束縛地放入模擬暈船旋轉(zhuǎn)裝置的有機玻璃籠內(nèi)建立暈船動物模型進行藥效學試驗，觀察大鼠排糞、排尿、立毛、顫抖等行為的改變，結(jié)果顯示，與口服氫溴酸東莨菪堿組相比，氫溴酸東莨菪堿微乳對預防、治療暈動病等具有更顯著的效果。

2.1.4 脈沖給藥制劑 為避免針刺療法治療暈動病順應性差和藥物治療暈動病具有的毒副作用，楊亞麗等[38]和張波等[39]將物理學和化學相結(jié)合，通過電脈沖、藥膜緩慢釋藥的方式研發(fā)了一種手表式單兵脈沖藥膜抗暈裝置（其剖視圖見圖1），其電脈沖和抗暈藥物均可對大腦皮層及植物神經(jīng)系統(tǒng)進行功能調(diào)節(jié)，預防由于各種加速運動引起的前庭植物神經(jīng)反應，避免健康人在乘車、船、飛機等交通運輸工具時發(fā)生劇烈眩暈、惡心、嘔吐等癥狀。該研究通過電脈沖技術刺激末梢神經(jīng)，干擾嘔吐反射，延緩胃腸蠕動，發(fā)揮抗暈療效;通過防暈生物緩釋藥膜緩慢釋放藥物發(fā)揮治療暈動病作用;兩者結(jié)合具有迅速起效、隨時給藥、隨時終止給藥、在不使用電脈沖時可繼續(xù)依靠緩釋膜的作用維持效果、使用攜帶方便、順應性好等特點。脈沖電路是該裝置的核心結(jié)構(gòu)，左右兩側(cè)為含藥膜，這種膜是用暈動病防治藥物（包括姜粉提取液、東莨菪堿、鹽酸苯海拉明）與高分子生物材料制成的，具備使藥物緩慢釋放的特點。該研究選擇了18～55歲患有暈動病的患者為對象，觀察指標為頭昏、目眩、惡心、吐逆、視物障礙、嗜睡等癥狀，結(jié)果顯示，相比于未加藥膜結(jié)合間斷或持續(xù)開啟脈沖的方法，加藥膜與間斷或持續(xù)開啟脈沖的方法具有顯著抗暈效果，陸地上乘車試驗抗暈總有效率可達100%，海上航行試驗抗暈總有效率也達到了73.7%;同時，該研究結(jié)果還顯示，間斷開啟脈沖比持續(xù)開啟脈沖更適用于減少長時間、長行程航行時暈動癥狀的發(fā)生。

2.2 鼻用緩控釋制劑

溫敏型原位凝膠是指以溶液狀態(tài)制備和給藥，在藥用部位因溫度變化刺激而發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠化半固體的制劑，該類制劑具有良好的順應性和緩控釋能力，并具有生物利用度高的特點[40]。李美燕等[41]采用殼聚糖/β-甘油磷酸鈉混合體系載入氫溴酸東莨菪堿，通過調(diào)節(jié)該混合體系中殼聚糖的質(zhì)量濃度、殼聚糖/β-甘油磷酸鈉的配比、混合體系的pH值等得到具有溫敏性和緩釋效果的殼聚糖/β-甘油磷酸鈉載氫溴酸東莨菪堿溫敏型鼻用原位凝膠劑。其累積釋放度研究結(jié)果顯示，氫溴酸東莨菪堿原料藥在1 h內(nèi)的累積釋放度為93%;而該制劑具有明顯的緩釋特征，釋放曲線符合一級動力學方程（r=0.995 6），12 h內(nèi)的累積釋放度為73%。蟾蜍上腭黏膜纖毛毒性試驗以及新西蘭大白兔眼黏膜刺激實驗考察結(jié)果顯示，該鼻用凝膠對蟾蜍上腭黏膜纖毛運動影響小、毒性小，對新西蘭大白兔眼黏膜的刺激性小。該研究團隊又以SD大鼠為對象，以氫溴酸東莨菪堿注射液和氫溴酸東莨菪堿片為陽性對照，以空白凝膠為陰性對照進行初步藥效學研究，結(jié)果顯示，與空白凝膠組比較，氫溴酸東莨菪堿溫敏型鼻用原位凝膠組大鼠的翻滾現(xiàn)象、單側(cè)傾斜、眼球震顫等暈動癥狀均顯著減少，大鼠行為恢復正常時間顯著縮短;且相對于同樣劑量的氫溴酸東莨菪堿片劑組和注射液組，氫溴酸東莨菪堿溫敏型鼻用原位凝膠組大鼠的暈動癥狀減少[42]。

2.3 口服緩釋制劑

2.3.1 納米粒-微球系統(tǒng)（NiMS） NiMS是一種采用高分子材料以及包載技術將納米粒包裹到微球中形成的用于藥物包載的新型給藥系統(tǒng)[43-45]。其是一種可用于實現(xiàn)藥物在胃腸道特定部位高效釋放的優(yōu)良載體。相對普通微囊，NiMS系統(tǒng)對藥物釋放具有更好的調(diào)控作用，并且可以減少局部刺激和毒副作用，尤其在蛋白藥物包載和緩控釋制劑中應用較多[43-45]。呂維玲等[32]以無副作用的三聚磷酸鈉（TPP）為交聯(lián)劑、以殼聚糖為載體材料，采用離子交聯(lián)法制備了氫溴酸東莨菪堿納米粒;然后以羥丙甲纖維素（HPMC）為載體材料，采用噴霧干燥法最終制成氫溴酸東莨菪堿NiMS，其包封率、載藥量和平均粒徑分別為94.2%、20.4%、1 256.5 nm;釋放度測定結(jié)果顯示，該制劑具有前期突釋（30 min累積釋放度達到40%）和后期平穩(wěn)釋放的雙重效果，體外釋放曲線與一級方程的擬合效果最好（r=0.987 7），釋放可延緩5 h以上，從而可減少患者的給藥頻次、降低藥物局部刺激、減少不良反應，為外出長途旅行及航空航海時防治暈動病提供了便利。該團隊還結(jié)合上述氫溴酸東莨菪堿NiMS系統(tǒng)緩釋特征和口崩片的速崩特性，研制了氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片：將制得的氫溴酸東莨菪堿NiMS與40%甘露醇、35%微晶纖維素、10%羧甲基淀粉鈉混勻后，以5%聚維酮K30（PVP-K30）溶液為黏合劑，采用濕法制粒，干燥整粒后壓片制備而成。藥劑學評價結(jié)果表明，該制劑崩解時間為54 s，相比普通口崩片（10 min以內(nèi)即可釋放完畢），該制劑可在6 h釋放完全，達到了延釋效果[46]。

2.3.2 緩釋膠囊 茶苯海明為苯海拉明與8-氯茶堿的復合物，為組胺H1受體拮抗劑，臨床主要用于治療暈動病、眩暈以及妊娠嘔吐[47]。我國上市的相關劑型有茶苯海明片（規(guī)格：25、 50 mg，成人1次1～2片，即25～50 mg，應在出發(fā)前30 min服藥，治療暈動病時每4 h服藥1次）和茶苯海明含片（規(guī)格：40 mg，成人每次1片，每日1～6次）。對于長途旅行的人們來說，需頻繁給藥，且血藥濃度易出現(xiàn)峰谷波動，產(chǎn)生嗜睡、疲乏、頭暈等副作用;此外，該藥味道苦麻，而且其麻味滯留感非常強，現(xiàn)上市的茶苯海明口含片中雖加入了矯味劑，但其崩解緩慢，在口腔中存留時間長，口舌麻痹感依舊較強。為了既能掩蓋其苦麻味，又能延緩藥物的釋放，英國Horner公司在原普通片劑基礎上，研制了緩釋片和緩釋膠囊，其中日服2次的緩釋膠囊（規(guī)格：75 mg）可用于暈動病的防治，很受臨床歡迎[48]。馬素紅等[48]參考國外茶苯海明緩釋膠囊的處方工藝，研制開發(fā)了茶苯海明緩釋膠囊，該制劑由20%的未包衣速釋含藥微丸和80%的包衣緩釋含藥微丸混合制備而成，給藥0～0.5 h之間速釋部分藥物快速釋放，0.5～6 h之間緩釋部分藥物緩慢釋放，每天只需服用1～2次即可達到長效抗暈止吐的效果。目前，國內(nèi)海南賽立克藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的茶苯海明緩釋膠囊已獲批上市（批準文號：國藥準字H20090143，規(guī)格：75 mg）。

2.3.3 滲透泵控釋制劑 滲透泵控釋制劑是以零級恒速釋藥為基本特征、以半透膜內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動力的一種新型釋藥系統(tǒng)[49]。滲透泵控釋制劑的主要關鍵技術是：采用激光打孔技術，在包有半透性衣膜的片劑上制作孔徑適宜的釋藥小孔，當水分從半透性衣膜透入后，片劑內(nèi)部將產(chǎn)生很高的滲透壓，使藥物從片劑上的釋藥小孔中恒速、定量地釋放出來，從而達到良好的控釋效果[36]。滲透泵控釋制劑可分為單層滲透泵和雙層滲透泵，其中應用較多的是雙層滲透泵片，其片芯包括含藥層和助推層，服藥后，水分透過半透膜進入雙層片芯，含藥層遇水溶解，形成均勻的混懸藥液;助推層遇水膨脹產(chǎn)生推力將含藥層藥液通過釋藥小孔推出，實現(xiàn)持續(xù)釋藥[50]。劉輝團隊[51-56]利用雙層滲透泵釋藥技術，將鹽酸苯環(huán)壬酯制成了能在預定時間內(nèi)以零級或接近零級的速度釋放藥物，并可使體內(nèi)血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍內(nèi)的一種口服控釋片劑——鹽酸苯環(huán)壬酯控釋片，其制備方法為：按處方量稱取主藥鹽酸苯環(huán)壬酯、氯化鈉（NaCl，研磨，過80目篩）、低取代聚氧乙烯（PEO）等各適量，過篩，以等量遞加法混勻后，采用濕法制粒制備含藥層顆粒A;另取處方量的高取代PEO、羥丙甲纖維素K4M（HPMC-K4M）、NaCl、PVP-K30等，以等量遞加法混勻后，同法制備助推層顆粒B;將顆粒A和顆粒B于40 ℃條件下干燥4 h后，分別過20目篩整粒，各加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓制雙層片芯，包衣，達到目標增重后，于40 ℃下干燥24 h，在含藥層一側(cè)采用激光打一釋藥小孔，即得。經(jīng)星點設計-效應面法優(yōu)化處方后，對最優(yōu)處方制得的控釋片的體外釋放行為進行考察。結(jié)果表明，其釋放曲線符合零級釋藥方程（r=0.990 2），12 h釋放可達到99%;Beagle犬體內(nèi)單次及多次給藥藥動學實驗結(jié)果顯示，相比普通片劑，該制劑達峰時間（tmax）顯著延長，達峰濃度（cmax）顯著降低，平均滯留時間（MRT）顯著延長，表明該制劑具有明顯的緩釋特征。該制劑已獲我國發(fā)明專利授權（專利號：201310115192.6），并已實現(xiàn)從實驗室規(guī)模到中試生產(chǎn)規(guī)模的轉(zhuǎn)化，有望實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

鹽酸地芬尼多于1967年在美國批準上市，是一種非吩噻嗪類強效鎮(zhèn)吐藥，療效確切，無抗組胺作用，常規(guī)治療劑量下不良反應較輕微[57]。有研究者研制了可零級釋藥的鹽酸地芬尼多雙層滲透泵控釋片，制備工藝為：含藥層（主藥、PEO-N10、NaCl等）以等量遞加法混勻后，以5%PVP-K30乙醇溶液為黏合劑，濕法制粒;助推層（PEO-WSR303、NaCl、PVP-K30等）以等量遞加法混勻后，以乙醇為黏合劑，濕法制粒;40 ℃下干燥4 h后整粒，分別加硬脂酸鎂混勻;先加入處方量含藥層顆粒，輕壓成形;再加入助推層顆粒，壓制成硬度為50～80 N的雙層片芯;采用包衣機進行包衣，在片芯外層包一層半透性衣膜;采用激光在含藥層一側(cè)打一釋藥小孔，即得。采用單因素試驗篩選該控釋片的片芯處方和包衣工藝，其釋藥行為主要受含藥層PEO含量、NaCl含量及包衣增重等因素影響。片芯優(yōu)化處方：含藥層NaCl為10 mg，PEO-N10為15 mg;助推層PEO-WSR303為60 mg，NaCl為20 mg;包衣液聚乙二醇（PEG）4000為1.25 g/L;包衣增重為片芯重量的7%。采用最優(yōu)處方制得的控釋片的體外釋放度研究結(jié)果顯示，該制劑在2～12 h內(nèi)釋藥曲線符合零級釋藥方程（r=0.995 8），累積釋放可達80%以上[58-60]。

3 結(jié)語

目前，我國市售的抗暈動藥物緩控釋制劑僅有茶苯海明緩釋膠囊和東莨菪堿貼片，故開發(fā)藥效持續(xù)時間長、服藥次數(shù)少、毒副作用小的抗暈制劑具有一定的創(chuàng)新性、臨床意義及市場前景。透皮給藥制劑具有順應性好、可避免首關效應等優(yōu)勢，是繼口服、注射制劑之后最有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥系統(tǒng)之一，但其對藥物的溶解性、油水分配系數(shù)等理化性質(zhì)和藥物滲透率等生物藥劑學特性均有特定要求[61];滲透泵控釋制劑能夠?qū)崿F(xiàn)比普通緩釋制劑更穩(wěn)定的體內(nèi)血藥濃度，其釋藥過程不受釋放環(huán)境、pH值以及胃腸道內(nèi)其他因素的影響，但其對藥物的溶解性及生物半衰期有所要求，溶解性能好的適合制成單層滲透泵制劑，而溶解性能極好或極差的適合制成雙層滲透泵制劑[49，62];NiMS等新型載藥系統(tǒng)雖具有顯著緩釋特征、可提高藥物生物利用度并能夠?qū)崿F(xiàn)定位釋藥，但其工藝一般難以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，大部分研究處于體外基礎研究階段[63-64]。因此，選用何種抗暈動藥物為模型，研制適合該藥物的緩控釋劑型均需要仔細探究。軍隊防治暈動病常常聯(lián)合使用兩種及以上的藥物，這也提示今后可采用軍民融合新藥創(chuàng)制思路，通過新制劑技術研制復合型抗暈動病緩控釋藥物;另外，暈動病往往需要立即起效，之后以穩(wěn)定的血藥濃度維持藥效，這樣既可滿足長程旅行的暈動病患者的即時需求，又可呈現(xiàn)長效低毒的優(yōu)勢，因此通過制劑手段將速釋和緩釋相結(jié)合，也是抗暈動病藥物的研發(fā)新思路之一。

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（收稿日期：2020-03-13 修回日期：2020-11-09）

（編輯：孫 冰）