潘樹茂 章新友 吳地堯 郭永坤 丁亮 談榮珍

摘 要 目的：建立“中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺”（TCMDP），并據(jù)此對臨床治療原發(fā)性肝癌（PHC）的中藥處方進行組方規(guī)律分析，為臨床治療PHC提供有益參考。方法：根據(jù)策略模式思想研發(fā)了封裝有頻次統(tǒng)計、關聯(lián)、聚類、分類等多個方法及其涵蓋的不同算法的TCMDP軟件。從南昌市4所省級三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)和中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫中，收集治療PHC的中藥有效處方并建立相應的PHC處方數(shù)據(jù)庫（PDOPHC）。將該數(shù)據(jù)庫中的中藥處方導入TCMDP，借助CMC-DD改進聚類算法、融合深度和寬度搜索后改進的WD-Get Rules算法和頻次統(tǒng)計方法分析上述處方的證型分布，并以其中的痰瘀互結證型肝癌（TYPHC）為例進行藥物功效類別、四氣五味歸經(jīng)、藥性組合、核心藥對和核心藥物組合的數(shù)據(jù)挖掘。結果：共收集到907張治療PHC的中藥處方，主要涉及痰瘀互結證、正虛瘀結證、肝脾血瘀證等10個證型。其中，TYPHC相關的中藥處方中常用補虛藥、化痰藥、活血化瘀藥等;四氣多為寒、溫、平，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多為脾、肝、胃、肺、心、腎經(jīng);藥性組合多為溫甘脾、溫辛脾和寒苦肝等模式;用藥頻次≥30次的藥對共有36對;處方中的強關聯(lián)規(guī)則共31條，核心藥物組合8組。WD-Get Rules算法結果顯示，臨床治療TYPHC的處方中以白術、黨參、茯苓、甘草等4味中藥處于核心地位，且常與多種藥物配伍出現(xiàn)，這與四者通常組方為四君子湯以達健氣補脾之功有關;CMC-DD算法結果顯示，臨床治療TYPHC以健補脾胃、補益氣血為主，同時又從疏肝理氣、化痰、清熱解毒、活血化瘀、滋陰等多角度治療TYPHC。結論：臨床上治療TYPHC的中藥處方主要采用健脾益氣、疏肝理氣、活血化瘀等方法多角度進行治療，符合醫(yī)家“扶正祛邪”的用藥法則;應用TCMDP能多層次、多方位地實現(xiàn)中藥數(shù)據(jù)的挖掘與分析，可為中藥方劑配伍規(guī)律的挖掘研究提供一種新的有效途徑。

關鍵詞 中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺;策略模式;中藥處方;原發(fā)性肝癌;痰瘀互結證型;數(shù)據(jù)挖掘;組方規(guī)律

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To establish “TCM Data Analysis Platform Based on Strategy Pattern” （TCMDP）， and to analyze the medication rules of TCM prescription against primary hepatic carcinoma （PHC）， so as to provide reference for TCM prescription screening. METHODS： According to the idea of strategy pattern， TCMDP software was developed， and the frequency statistics，association， clustering， classification and other methods and the different algorithms covered were encapsulated. Effective TCM prescriptions against PHC were collected and screened from 4 tertiary-grade class-A hospitals in Nanchang city and CNKI， PubMed. A database of prescriptions for PHC （PDOPHC） was established， and TCM prescriptions in the database were put into TCMDP. Clustering algorithm modified by CMC-DD， modified WD-Get Rules algorithm after merging depth and width search and frequency statistics were used to analyze the distribution of prescription syndrome. Taking phlegm-blood stasis syndrome type （TYPHC） as example， data mining was carried out on drug efficacy category， four properties， five flavors and channel tropism， drug property combination， key couplet medicines and key drug combination. RESULTS： A total of 907 TCM prescriptions against PHC were collected， mainly involving 10 syndrome types， such as phlegm-blood stasis syndrome， deficiency of the vital essential and blood stasis syndrome and liver and spleen blood stasis syndrome. TCM related to TYPHC commonly used in pre- ? ? scriptions were tonifying deficiency medicine， phlegm-re- ? solving medicine， promoting blood circulation and removing blood stasis medicine， etc.Four properties were mostly cold， warm and calm; the five flavors were mostly sweet， bitter and pungent; channel tropism were mostly spleen， liver， stomach， lung， heart and kidney; drug combination were mostly warming-sweet-spleen，warming-pungent-spleen and cold-bitter-liver， etc.; there were 36 couplet medicines with frequency≥30 times; there were 31 strong association rules and 8 key drug combinations in the prescriptions. WD-Get Rules results showed that in the TCM prescriptions against PHC，Atractylodes macrocephala， Codonopsis pilosula， Poria cocos and Glycyrrhiza uralensis were in the key position. They were often combined with many kinds of drugs，which were related to the effect of Sijunzi decoction on strengthening Qi and tonifying spleen. CMC-DD results showed that therapy for TYPHC focused on strengthening the spleen and stomach， replenishing Qi and blood; and at the same time，it treated TYPHC with phlegm-blood stasis syndrome from multiple angles，such as soothing the liver and regulating Qi，eliminating phlegm，clearing heat and detoxification，promoting blood circulation and nourishing Yin. CONCLUSIONS： Clinical treatment of TYPHC mainly adopts the methods of invigorating the spleen and replenishing Qi，soothing the liver and regulating Qi，promoting blood circulation and removing blood stasis，which conforms to the medication principle of “strengthening the body and eliminating pathogenic factors”. The application of TCMDP can realize the data mining and analysis of TCM in multi-level and multi-directional way， which provides a new and effective way for the mining and research of compatibility rules of TCM prescriptions.

KEYWORDS ? TCM Data Analysis Platform Based on Strategy Pattern; Strategy pattern; TCM prescription; Primary hepatic carcinoma; Phlegm-blood stasis syndrome type; Data mining; Compatibility rules

肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，并以原發(fā)性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）為主[1]。長期的中醫(yī)臨床實踐為肝癌的診療積累了豐富的經(jīng)驗，并留有大量的中藥處方數(shù)據(jù)[2]。如何有效地利用中藥處方數(shù)據(jù)，如何發(fā)現(xiàn)隱藏在它們背后的潛在關系并將其合理有效地用于臨床，這些都是當今研究的熱點問題。

數(shù)據(jù)挖掘技術是中醫(yī)藥研究的重要手段之一，常用的數(shù)據(jù)挖掘方法有關聯(lián)規(guī)則、回歸分析、決策樹、聚類分析、頻次分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡等[3]。李文林等[4]利用關聯(lián)規(guī)則方法，分析了明清時期中醫(yī)治療疫病的藥-癥關系，為疫病的預防和治療提供了借鑒。劉聳峰等[5]利用聚類方法對中藥復方治療特發(fā)性肺纖維化的用藥規(guī)律進行分析，發(fā)現(xiàn)該癥的臨床治療以益氣養(yǎng)陰、活血化痰通絡為主。 但是每種數(shù)據(jù)挖掘方法通常只能解決單一問題，在數(shù)據(jù)挖掘的過程中存在一定的局限性，無法對問題進行多維度的深入分析。因此，本研究提出一種基于策略模式的中藥數(shù)據(jù)挖掘新方法，其可以采用多個數(shù)據(jù)挖掘方法解決多個問題或優(yōu)選出某一方法來解決某一問題，最大可能地挖掘中藥處方中的潛在信息，解決單一數(shù)據(jù)挖掘方法無法解決的難題。

本課題組首先根據(jù)策略模式思想研發(fā)了“中藥數(shù)據(jù)策略模式分析平臺”（Traditional Chinese Medicine Data Analysis Platform Based on Strategy Pattern，TCMDP）;其次，收集大量治療PHC的中藥處方，并以PHC的某一疾病證型為例，探討中醫(yī)“方-證”之間的用藥規(guī)律，以期為臨床治療PHC提供有益參考;同時，本課題組所開發(fā)的TCMDP軟件（目前正在申請軟件著作權）也有望為中藥方劑配伍的研究提供一套新的方法。

1 資料與方法

1.1 TCMDP的建立

目前，數(shù)據(jù)挖掘方法廣泛應用于中藥信息數(shù)據(jù)挖掘中，但傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方式多為一對一的方式，即一種數(shù)據(jù)挖掘方法處理一類中藥挖掘問題（如圖1所示），但此種方式無法充分保證最優(yōu)或最有效地挖掘中藥信息，從而導致得出的結果具有一定的局限性[6]。為此，本研究提出了一種基于策略模式的中藥數(shù)據(jù)挖掘方法，其能夠實現(xiàn)在不同的方法和不同的問題之間實現(xiàn)“多對多”關系的中藥數(shù)據(jù)挖掘（如圖2所示）。策略模式是一種行為模式，其核心思想是算法的封裝，在封裝過程中，算法的職責與算法本身分離，由不同的對象管理[3]。該模式通常將一系列算法封裝在一系列策略類中，使其作為一個抽象策略類的子類，即策略模式定義了一系列算法，封裝了每個算法，并使這些算法可以相互替換[3，7]?；诓呗阅Ｊ浇⒌脑摂?shù)據(jù)挖掘方法可使某個問題被多個算法處理，亦可使單個算法應用到多個問題的解決上，從而可以多層次、全方位地挖掘中藥中隱含的關系，不僅大大提高了挖掘效率，而且可以實現(xiàn)方法與問題之間的匹配優(yōu)選，以及數(shù)據(jù)挖掘方法的優(yōu)劣比較。

本課題組根據(jù)策略模式思想，研發(fā)了TCMDP這一軟件，其中封裝了頻次統(tǒng)計、關聯(lián)、聚類、分類等多個方法，在每個不同的方法里面又有多個不同的算法（如圖3所示）。以聚類挖掘為例，其功能操作界面如圖4所示。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法示例

在本研究中，以治療PHC的中藥處方為例，采用TCMDP軟件中最常用的CMC-DD算法[Clustering method combining DBSCAN and DPCA，即融合了基于密度噪聲應用的空間聚類算法（Density based spatial clustering of applications with noise，DBSCAN）和密度峰值聚類算法（Density peaks clustering algorithm，DPCA）的改進聚類算法]、WD-Get Rules算法（Width and depth-get rules，即融合了深度和寬度搜索的改進關聯(lián)規(guī)則算法）和頻次統(tǒng)計方法，對此類處方的配伍規(guī)律進行分析。

1.2.1 CMC-DD算法

CMC-DD算法是融合了DBSCAN算法和DPCA算法的改進聚類算法。DPCA算法可以快速地發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的密度峰值點，并能高效地分配樣本點和剔除離群點，在社區(qū)發(fā)現(xiàn)、圖像處理、計算機視覺和文本處理等領域得到廣泛應用，但是截斷距離會對其聚類結果產(chǎn)生影響[8];DBSCAN算法是基于密度的聚類算法，它不需要預先指定聚類的簇數(shù)，能夠在含有噪聲的數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)任意數(shù)量和形狀的簇，所以在聚類分析中有著廣泛的應用[9-10]。為了消除截斷距離對DPCA算法聚類結果的影響，本研究提出了CMC-DD算法，即主要利用DBSCAN算法優(yōu)選出最佳的密度半徑，進而消除截斷距離對DPCA算法局部密度的影響。

為使DBSCAN算法優(yōu)選出最佳的密度半徑，CMC-DD算法首先根據(jù)文獻算法[10]優(yōu)選出最佳密度參數(shù)（εr）來計算每個數(shù)據(jù)對象的局部密度（ρ），再計算出每個數(shù)據(jù)對象的聚類中心距離（δ），計算出ρ·δ的標準差（STD），選出滿足條件STD值最大的k（簇類數(shù)）個點作為聚類中心，最后把剩余的點劃分到相鄰最近的類中。

①CMC-DD算法基本概念如下：以ρ表示數(shù)據(jù)對象的局部密度，δ表示數(shù)據(jù)對象的聚類中心距離，設樣本數(shù)據(jù)集合：G={x1，x2，……，xn}。

定義1（歐氏距離）——屬于常見距離度量中的一種，衡量的是空間中兩點x和y間的直線距離，其計算公式如下：

d（x，y）= [[∑][i=1][n] [∑][j=1][n]（xi-yj）2] [√]…（1）

定義2（局部密度）——數(shù)據(jù)對象xi的局部密度ρi的計算公式如下：

ρi=∑xj∈Ω[-d（xi，xj）

|Ω|] [e]…（2）

式（1）（2）中Ω為εr的鄰域，|Ω|為Ω內(nèi)數(shù)據(jù)點數(shù)目，d（xi，xj）為數(shù)據(jù)點xi與xj間的歐氏距離。

定義3（聚類中心距離）——聚類中心距離δi的計算公式如下：

δi=[min

j][ρi<ρj[d（xi，xj）] i≥1][max

j][ρi d（xi，xj）ρi= max][{]…（3）

定義4（聚類中心選擇的約束條件）——聚類中心選擇的約束條件的計算公式如下：

Φ=ρi δi …（4）

式（3）（4）中，ρi δi為每個數(shù)據(jù)點的局部密度ρi與聚類中心距離δi的乘積形成的列表數(shù)據(jù)。

②CMC-DD具體算法流程：CMC-DD聚類算法能夠很好地解決截斷距離參數(shù)的影響，且無需人為干擾算法聚類中心的選擇，其具體算法流程見圖5。

1.2.2 WD-Get Rules算法

WD-Get Rules算法為本課題組設計的改進關聯(lián)規(guī)則算法，可以更加有效地挖掘出隱藏在數(shù)據(jù)集中有意義的關系。該算法首先采用寬度優(yōu)先的策略，找出能作為強關聯(lián)規(guī)則的后件集H，該集合中每個后件為1項集，以H為基準，采用集合枚舉樹的關聯(lián)規(guī)則進行深度搜索[11]。不同于集合枚舉樹的關聯(lián)規(guī)則，WD-Get Rules算法在進行深度搜索時，規(guī)則后件僅源自于H中所含有的元素，這樣可避免不能作為規(guī)則后件的元素;且若項集是頻繁k（k>2）項集，H中的元素個數(shù)大于 1，才進行深度搜索，否則對下一個頻繁項集進行操作，其具體算法流程詳見文獻[12]。

1.2.3 頻次統(tǒng)計方法

頻次統(tǒng)計是指根據(jù)某些標準對總數(shù)據(jù)進行分組，并對每組中的個體數(shù)量進行計數(shù)。

1.3 中藥處方收集與數(shù)據(jù)庫建立

在江西省南昌市4個區(qū)（東湖區(qū)、青山湖區(qū)、西湖區(qū)、紅谷灘區(qū)）的4 所三級甲等醫(yī)院（江西省中醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院、南昌市第三醫(yī)院、南昌市洪都中醫(yī)院），檢索并提取所有臨床診斷為“原發(fā)性肝癌”的電子中藥處方，檢索時限為2016年1月至2019年12月。剔除無效處方（即臨床診斷與用藥不符的處方），剔除相同處方（即排除同一醫(yī)師或同一科室開具的經(jīng)驗用方，剔除無對應證型的處方，剔除證型描述不規(guī)范的處方，剔除伴有其他疾病的處方，最終篩選出臨床治療PHC的有效中藥處方。在中國知網(wǎng)（CNKI）進行文獻檢索，檢索式為：SU=（'原發(fā)性肝癌'+'肝腫瘤'）*（'中藥'+'復方'+'湯'+'方'）*（'療效'+'變化'+'對照組'+'臨床'）*'隨機'-

'鼠'-'動物'-'meta';檢索時限為建庫起至2020年5月31日。在PubMed中進行文獻檢索，檢索式為：（（search（'liver cancer'[MeSH]）OR（'Primary hepatic carcinoma'[MeSH]）AND（'TCM' OR 'traditional Chinese medicine'））;同時，將文獻類型設為“Clinical Trial”，檢索時限為建庫起至2020年5月31日。

結果，從CNKI共得到17篇原始文獻，閱讀題目和摘要，剔除13篇與中藥治療PHC無關的文獻;閱讀全文，剔除無對應證型以及隨機分組不規(guī)范的文獻3篇，最終得到1篇文獻[13];從PubMed共得到12篇文獻，閱讀題目和摘要，剔除10篇與中藥治療PHC無關的文獻，最后閱讀全文，得到2篇文獻[14-15]。使用Excel 2019軟件提取醫(yī)院和文獻里的中藥處方（包括證型和中藥），共得到治療PHC的有效中藥處方907張，將納入處方中的中藥按照2015版《中國藥典》的要求規(guī)范化處理（例如將“元參”規(guī)范為“玄參”等），即得到PHC處方數(shù)據(jù)庫（Prescription Database of Primary Hepatic Carcinoma，PDOPHC）

1.4 治療PHC的中藥處方的錄入與數(shù)據(jù)分析

將PDOPHC中的中藥處方導入TCMDP中，采用CMC-DD算法、WD-Get Rules算法和頻次統(tǒng)計方法分析處方中的藥物功效類別、四氣五味歸經(jīng)、藥性組合、核心藥對和核心藥物組合，進而探討治療PHC的中藥處方配伍規(guī)律。

2 結果與分析

2.1 基于頻次統(tǒng)計方法的組方規(guī)律分析

2.1.1 治療PHC的中藥處方涉及證型分布

經(jīng)頻次統(tǒng)計顯示，907張治療PHC中藥處方的證型主要涉及痰瘀互結證、正虛瘀結證、肝脾血瘀證、氣滯血瘀證等10個證型，詳見圖6。

以證型進行配伍規(guī)律的分析更符合中醫(yī)“辨證論治”的思想，故本研究隨機選取了PHC的某一證型，即痰瘀互結型原發(fā)性肝癌（TYPHC）為例，對其所涉及到的169張中藥處方進行配伍規(guī)律的分析（其他證型的分析可參考本證型進行類推）。

2.1.2 治療TYPHC中藥處方藥物功效分析

經(jīng)頻次統(tǒng)計顯示，治療TYPHC的中藥處方中的藥物功效種類主要涉及到補虛、利水滲濕、清熱、活血化瘀、理氣等15種藥物種類，詳見圖7。

如圖7所示，在治療TYPHC時，醫(yī)家多使用補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、化痰藥以達到治病之目的。TYPHC患者多為正氣虧虛、邪毒入侵，致臟腑失和、氣血運行不暢、痰濁內(nèi)生、瘀阻脈絡、氣滯血瘀痰凝，日久惡變則為肝癌;且因肝失疏泄，所以常伴有痰、飲、水、濕與瘀血內(nèi)阻[16]。中醫(yī)治療此證之本應是補益氣血、調(diào)肝論治，再佐以活血化瘀、理氣化痰、利水滲濕等法治標，標本兼治，可共奏奇效[17]。總體來看，治療TYPHC中藥處方所用藥物的功效符合上述醫(yī)家用藥法則。

2.1.3 TYPHC中藥處方中藥物的性味與歸經(jīng)分布

經(jīng)頻次統(tǒng)計顯示，治療TYPHC的中藥處方中藥物的四氣多為寒、溫、平，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多為脾、肝、胃、肺、心、腎經(jīng)，其頻次分布如圖8所示。四氣之中，寒溫居多，其次為平，痰瘀互結日久而化熱，故會多用寒性藥以清熱解毒，但一味使用寒性藥攻邪亦會導致患者脾胃受損、癥瘕難消，因此又多用溫性藥，既能防止寒性藥攻邪太過而導致的正氣受損，又能達到溫化痰瘀、暖肝散結等功效;而平性藥藥性平和，有利于陰陽互補、氣血調(diào)和[18-19]?？梢?，納入處方的四氣用藥規(guī)律整體上體現(xiàn)了醫(yī)家注重寒溫平調(diào)的思想。五味之中，甘、苦、辛味藥居多，甘味藥具有扶正健脾的功效，可改善TYPHC患者的氣血不足之癥;痰瘀為陰邪，久則損傷肝絡，苦可燥土疏木、瀉其壅滯，辛可行氣活血、疏通肝絡，并使甘味藥補而不滯，辛苦合用，為辛開苦降之法，可調(diào)暢中焦氣機、健補脾胃，以正本清源;另外，辛入肺，又可通過佐金平木之法使肝功能恢復正常[20]。納入處方的藥物，多入脾胃、肝腎、心肺經(jīng)。TYPHC病位在肝，同時肝腎同源，故方中多有歸肝腎經(jīng)的藥物;又因“肝病實脾”的治療思想，所以歸脾胃經(jīng)的藥物亦常用[21];另外，TYPHC以氣血不足為本虛，而肺主一身之氣、心主血脈、肝主疏泄、腎主納氣，脾胃又為氣血生化之源，合理使用歸此六經(jīng)之藥，可使患者氣血通暢[20-24]。因此，臨床多配以歸此六經(jīng)的藥物用于辨證治療TYPHC，這也體現(xiàn)了中醫(yī)大家重視“先天之腎，后天之脾”的用藥思想[22，25]。

2.1.4 TYPHC中藥處方中核心藥對分析

經(jīng)頻次統(tǒng)計顯示，在治療TYPHC的中藥處方中用藥頻次≥30次的核心藥對共有36組，并根據(jù)2015年版《中國藥典》（一部）查詢并歸納總結各組藥對的功效，結果見表1。

如表1所示，從功效來看，核心藥對主要從健脾滲濕、補益氣血、軟堅散結、清熱解毒、疏肝解郁、燥濕化痰等方面治療TYPHC?！耙姼沃。蝹髌?，當先實脾”，脾為氣血生化之源，肝癌患者常肝失疏泄，進而導致脾失健運，故水津難運、聚濕成痰;另一方面，“氣為血之帥”，脾氣虛則導致血行無力出現(xiàn)氣虛血瘀，進一步導致肝癌惡化，所以這也是為什么核心藥對中健脾益氣藥對出現(xiàn)頻次較高的原因之一[26-27]?！捌樯抵础?，脾胃健則痰濕自消;氣行則血行，氣血得行而瘀血漸消，在源頭上治療痰瘀之癥，以達扶正之效[28]，例如采用“黨參-陳皮”藥對理氣健脾、燥濕化痰。痰、瘀互結日久而化熱，故配伍清熱解毒之藥以祛熱毒，例如采用“半枝蓮-白花蛇舌草”藥對有清熱解毒之效。此外，在扶正基礎上，醫(yī)家還常辨證使用活血化瘀、軟堅散結的藥物，以達到消散結塊之目的，例如采用“白術-莪術”藥對配伍以健補脾胃、破血祛瘀，采用“柴胡-鱉甲”藥對配伍以疏肝解郁、軟堅散結。由此可見，醫(yī)家對核心藥對進行合理應用，可發(fā)揮扶正祛邪的效果。

2.2 基于WD-Get Rules算法的組方規(guī)律分析

利用WD-Get Rules算法，設定支持度≥0.2、置信度≥0.7，對治療TYPHC的處方進行關聯(lián)規(guī)則分析，結果見表2（表中，“=>”為關聯(lián)規(guī)則符號，表示前者出現(xiàn)的情況下后者出現(xiàn)的概率）。其中，高于最小支持度和最小置信度的規(guī)則即為強關聯(lián)規(guī)則;提升度>1則表示該強關聯(lián)規(guī)則屬于有效的強關聯(lián)規(guī)則，提升度<1則是無效的強關聯(lián)規(guī)則[29]。利用Cytoscape 3.6.1軟件將強關聯(lián)規(guī)則的藥物進行網(wǎng)絡可視化展示，結果見圖9。

如圖9所示，在治療TYPHC的中藥處方中，白術、黨參、茯苓、甘草等4味中藥處于核心地位。這4味中藥在中醫(yī)臨床上常一起配伍成經(jīng)典方劑——四君子湯。四君子湯為古今補氣健脾的基礎方，廣泛應用于臨床中，具有益氣養(yǎng)血、健脾和胃的功效[30]。在臨床上，許多肝癌患者被確診時已到晚期，又經(jīng)過手術、介入等手段，常正氣虛弱?！毒霸廊珪吩唬骸叭舴e聚漸久，元氣日衰，此而攻之，則積氣本遠，攻不易及，胃氣切近，先受其傷，愈攻愈虛，則不死與積而死于攻矣。故凡治虛邪者當以緩治，只宜專培脾胃以固其本”[24]。四君子湯具有調(diào)理脾胃、扶正固本的效果，由此可見，臨床上注重以培土固本之法改善患者的正氣不足之癥，就如《時方歌括》曰：“胃氣為生人之本，參、術、苓、草從容和緩，補中宮土氣，達于上下四旁，而五臟六腑皆以受氣，故一切虛證皆以此方為主。若加陳皮，則有行滯進食之效;再加半夏，即有除痰寬脹之功;再加木香、砂仁，則行氣之藥多于補守，凡腫滿痰飲結聚等證，無不數(shù)除，此猶人所易知也”[30]。

此外，半夏、陳皮與處于核心地位的白術、黨參、茯苓、甘草等4味中藥關聯(lián)緊密，合用可成六君子湯，共奏健脾和胃、化痰消痞之功;柴胡、白芍共用可疏肝柔肝，二者一散一收，與四君子湯或六君子湯配伍，可奏疏肝理氣、健脾和胃之功;半枝蓮、白花蛇舌草常配伍應用，在扶正基礎上辨證使用可增強抗腫瘤之功;黃芪、當歸聯(lián)用，是源于當歸補血湯，有補氣生血之效;黃芪、白術聯(lián)用，是源于玉屏風散，有補氣、利水、止汗之功;柴胡、鱉甲聯(lián)用，有疏肝解郁、軟堅散結之效[26，30-35]。此外，TYPHC患者會伴有濕熱黃疸的癥狀，故使用茵陳、薏苡仁來發(fā)揮其利水除濕功效[36]。

2.3 基于CMC-DD算法的組方規(guī)律分析

對治療TYPHC中藥處方中的高頻藥物（用藥頻次≥10次），通過CMC-DD算法得到5組藥性組合，依次為寒苦肝、溫甘脾、溫辛脾、寒咸肝、寒辛肝藥性組合，詳見表3。另外，通過CMC-DD算法對治療TYPHC的中藥處方進行分析，根據(jù)聚類中心距離等原理得到8組核心藥物組合，詳見表4。

通過查詢文獻發(fā)現(xiàn)，寒苦肝組合主要功效是清熱解毒、涼血、消腫、燥濕，溫甘脾組合主要功效是健脾和中、補中益氣、消食，溫辛脾組合主要功效是溫中行氣、理氣止痛，寒咸肝組合主要功效是平肝明目、軟堅散結、滋陰益腎，寒辛肝組合主要功效是清熱消腫、解毒化瘀[37]。由表3的藥性組合可以看出，溫性藥（如神曲、白術、砂仁）多以溫甘脾、溫辛脾組合模式以補益氣血、理氣和中;寒性藥（如柴胡、郁金、夏枯草）多以寒苦肝、寒辛肝的組合模式以清熱解毒、消腫、燥濕，又以寒咸肝的組合方式以滋補肝腎、軟堅散結，體現(xiàn)了“肝脾同治”的思想。另外，將藥物的性味歸經(jīng)作為整體研究，可使藥性中不同要素之間的聯(lián)系更加清晰，更符合中醫(yī)整體觀的理念，也為方劑的配伍提供了參考。

由表4的8組核心藥物組合可以看出，其基本以健脾理氣、補益氣血為主，多在四君子湯基礎上加減應用，或佐以清熱解毒之藥，例如半枝蓮、金銀花;或佐以利水除濕之藥，例如薏苡仁;或佐以化痰散結之藥，例如半夏、陳皮;或佐以補氣血之藥，例如黃芪、當歸;或佐以活血化瘀、軟堅散結之藥，例如鱉甲、莪術。其中，核心藥物組合8偏于理氣活血，方中柴胡舒肝、調(diào)氣、解毒，鱉甲、牡蠣軟堅散結，天龍活血化瘀，白芍、枸杞子養(yǎng)陰柔肝，半枝蓮、獼猴桃藤清熱解毒;諸藥合用，共奏解毒軟堅、理氣活血之功。此外，核心藥物組合5偏重于滋陰養(yǎng)血，一般陰虛證中多采用滋陰之法，而TYPHC屬于實證，不應使用滋陰之法，用于此處似乎矛盾，但是一些TYPHC患者會出現(xiàn)痰瘀互結日久、熱極傷陰的情況，故以滋陰之法達到祛除“痰”“瘀”實邪的效果[38]。中醫(yī)認為津血同源，《靈樞·邪客》曰：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”[39]。以滋陰之法補其津則血有源，助力血液運行，祛其瘀血;同時，痰生于津液，津液不足或有虛火煉津生痰，則可見難化痰濕之候，此時給予滋陰藥使津液充沛，水濕即可從體內(nèi)以汗液、二便等形式緩緩排出，以達到輔助祛濕化痰之效;此外，在治療中，難免會使用一些燥熱傷陰或苦寒傷陰之藥，滋陰亦是為防止其耗散陰津[38]。

3 討論

本研究收集了中醫(yī)臨床治療PHC的907張?zhí)幏剑l(fā)現(xiàn)其主要涉及痰瘀互結證、正虛瘀結證、肝脾血瘀證、氣滯血瘀證等10個證型。在此基礎上，通過TCMDP挖掘了治療TYPHC的處方用藥規(guī)律：從用藥頻次上分析臨床常用的中藥功效類別，并從性味歸經(jīng)、藥性組合、核心藥對、關聯(lián)程度和核心藥物組合的角度分析探討了臨床組方規(guī)律。結果發(fā)現(xiàn)，臨床治療TYPHC常用補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、化痰藥;藥物四氣多為寒、溫、平，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多為脾、肝、胃、肺、心、腎經(jīng)。其中，溫性藥多以溫甘脾、溫辛脾組合模式以補益氣血、理氣和中;寒性藥多以寒苦肝、寒辛肝的組合模式以清熱解毒、消腫、燥濕，又以寒咸肝的組合模式以滋補肝腎、軟堅散結。白術、黨參、茯苓、甘草等4味藥處于核心地位，常與多種藥物配伍出現(xiàn)，這與TYPHC患者正氣虛弱有關，故以四君子湯加減配伍，以達健氣補脾之功效，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”之思想[30]。

此外，本研究通過研發(fā)TCMDP以研究方劑配伍規(guī)律，相對于傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方法，TCMDP可以多層次、全方位地挖掘中醫(yī)藥中隱含的關系，可以實現(xiàn)多個數(shù)據(jù)挖掘方法并行，大大提高了數(shù)據(jù)挖掘效率。本文所采用的WD-Get Rules算法、CMC-DD算法均為改進的新算法：WD-Get Rules算法相對于傳統(tǒng)的寬度優(yōu)先算法和深度優(yōu)先算法，其挖掘效果得以提升;CMC-DD聚類算法能夠很好地解決截斷距離參數(shù)的影響，且無需人為干擾算法聚類中心的選擇，提高了聚類效果。

綜上所述，臨床治療TYPHC以健補脾胃，補益氣血為主，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”“脾胃乃后天之本”“脾胃是氣血生化之源”[26]。由此可見，中醫(yī)重視培土益元之法由來已久。同時，《讀醫(yī)隨筆》中說：“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”[40]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，當肝失疏泄，氣機不暢，或會出現(xiàn)痰瘀互結，所以在治療時也重視疏肝之法。在此基礎上，采用理氣化痰、清熱解毒、活血化瘀等法辨證治療;此外，為防耗散陰津，在配伍之時，也會適當配以滋陰之藥。由于存在劑量記載不明等原因，故本研究未將劑量納入分析范疇;同時，考慮到文章的篇幅所限，本研究僅探討了治療TYPHC的處方配伍規(guī)律，對其他證型及其差異化用藥規(guī)律研究將是進一步探討的問題。本研究以TYPHC為例，探討分析了中藥處方治療PHC的組方規(guī)律，可為肝癌的臨床用藥提供一定的參考，從“方-證”角度探討中藥的配伍規(guī)律更符合中醫(yī)辨證論治的思想。本研究所應用的TCMDP平臺可以對處方規(guī)律進行多層次的挖掘，得到處方中的隱含關系，相對于傳統(tǒng)的單一數(shù)據(jù)挖掘方法，TCMDP能更加全面地分析中藥組方規(guī)律，具有一定的實用性。相關研究者也可對算法進行優(yōu)化，為數(shù)據(jù)挖掘和中醫(yī)藥研究的融合提供科學的技術手段。

參考文獻

[ 1 ] 張金坤，王燕燕.原發(fā)性肝癌發(fā)生機制及其治療的研究進展[J].中國藥房，2015，26（29）：4171-4173.

[ 2 ] 朱元章，張貴彪，朱國福.中藥復方抗腫瘤機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2017，23（16）：227-234.

[ 3 ] 羅山水，章新友，張春強，等.基于策略模式的中藥數(shù)據(jù)挖掘研究與系統(tǒng)設計[J].世界科學技術：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（5）：929-933.

[ 4 ] 李文林，屠強，彭麗坤，等.基于關聯(lián)規(guī)則分析明清古籍中疫病文獻的藥-癥關系[J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21（4）：957-959.

[ 5 ] 劉聳峰，呂曉東，龐立健，等.基于聚類分析探究中藥復方治療肺間質(zhì)纖維化臨床用藥規(guī)律[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（7）：1370-1373.

[ 6 ] 羅山水.基于策略模式的中醫(yī)藥信息數(shù)據(jù)挖掘研究與系統(tǒng)設計[D].南昌：江西中醫(yī)藥大學，2015.

[ 7 ] 吳地堯，章新友.基于策略模式的中藥數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)的設計和應用：英文[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（10）：4873-4876.

[ 8 ] 張雨農(nóng).密度峰值聚類的優(yōu)化及其應用研究[D].蚌埠：安徽財經(jīng)大學，2020.

[ 9 ] 馮振華.基于DBSCAN聚類算法的研究與應用[D].無錫：江南大學，2016.

[10] 李文杰，閆世強，蔣瑩，等.自適應確定DBSCAN算法參數(shù)的算法研究[J].計算機工程與應用，2019，55（5）：1-7、148.

[11] ZHANG XY. Data mining and its application in traditio- nal Chinese medicine[M]. London：ISCI Publishing Ltd.，2020：251-264.

[12] 吳地堯，章新友，周小玲，等.運用WD-Get Rules算法對治療腎虛方劑用藥規(guī)律的挖掘分析[J].中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（4）：881-885.

[13] 王榮茂，張麗君，吳建榮.自擬肝復方聯(lián)合化療治療中晚期原發(fā)性肝癌療效分析[J].中國誤診學雜志，2009，9（25）：6084-6085.

[14] ZHONG C，LI HD，LIU DY，et al. Clinical study of hepatectomy combined with Jianpi Huayu therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（14）：5951-5957.

[15] HOU EC，LU YX. Primary hepatocarcinoma treated by traditional Chinese medicine combined with transcatheter arterial chemoembolization[J]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2009，29（3）：225-227.

[16] 吳毓英，錢俊華，連建偉.連建偉教授重視調(diào)肝論治痰瘀互結證方法初探[J].浙江中醫(yī)藥大學學報，2019，43（7）：657-659.

[17] 孔怡琳，張海波，張玉佩，等.從痰瘀角度探析肝癌的發(fā)病與防治思路[J].中國藥物經(jīng)濟學，2012（2）：354-356.

[18] 杜松，胡鏡清，盧紅蓉.痰瘀互結證現(xiàn)代理論研究進展述評[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2015，21（4）：477-482.

[19] 吳雄志，彭濤.運用伏邪理論治療肝癌淺析[J].中西醫(yī)結合肝病雜志，2020，30（4）：289-291.

[20] 李中玉，曲騫，吳煜.吳煜治療脾虛痰凝型肝癌用藥規(guī)律研究[J].新中醫(yī)，2020，52（9）：15-18.

[21] 薛姣，王雄文，盧燊，等.基于肝-腸軸探討“實脾法”治療肝癌的科學內(nèi)涵[J].中醫(yī)雜志，2019，60（7）：551-555.

[22] 歐志穗，劉友章，楊漢彬.肝脾相關理論在肝硬化腹水治療中的應用[J].時珍國醫(yī)國藥，2011，22（9）：2272-2273.

[23] 喻明，王文萍.癌痛“心”論[J].遼寧中醫(yī)雜志，2010，37（7）：1247-1248.

[24] 王珊珊.周仲瑛教授從痰瘀熱毒辨治肺癌的臨床經(jīng)驗及益肺解毒湯的抗腫瘤實驗研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2017.

[25] 徐德成，馬迎民，范吉平.中醫(yī)“腎精”的現(xiàn)代醫(yī)學內(nèi)涵[J].中醫(yī)雜志，2017，58（22）：1891-1897.

[26] 陳啟亮，唐東昕，龍奉璽.“見肝之病，知肝傳脾”在肝癌防治中的運用[J].中醫(yī)學報，2016，31（12）：1833-1835.

[27] 賈文霞，趙紅兵，陳桂杰，等.肝癌的中醫(yī)用藥方法[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2017，23（1）：121-123.

[28] 洪榮健，奚勝艷，王彥暉.基于《丹溪心法·痰》探討肝癌發(fā)病與痰的相關性[J].中華中醫(yī)藥學刊，2014，32（1）：164-166.

[29] 紀文璐，王海龍，蘇貴斌，等.基于關聯(lián)規(guī)則算法的推薦方法研究綜述[J].計算機工程與應用，2020，56（22）：33-41.

[30] 張廣唱，武哲麗，李杰斌.四君子湯治療肝癌的臨床研究進展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2015，42（1）：218-220.

[31] 郭丹丹，黃秋思，張金良，等.張金良治療肝癌的臨床經(jīng)驗總結[J].中醫(yī)藥導報，2019，25（21）：102-104.

[32] 秦桂超.焦中華教授治療惡性腫瘤遣方用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學，2015.

[33] 陳賽里.基于數(shù)據(jù)挖掘李家庚教授辨治腫瘤臨床經(jīng)驗研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2018.

[34] 黃月純，黃水清，劉東輝，等.當歸補血湯煎劑中醋酸乙酯部位的主要化學成分分析[J].中國藥房，2005，16（16）：1275-1277.

[35] 安海燕，馮思同，林俊豪，等.基于數(shù)據(jù)挖掘分析鱉甲用藥配伍規(guī)律[J].中藥材，2018，41（8）：2021-2025.

[36] 王利敏，閆軍堂，劉曉倩，等.仲景從“痰瘀互阻”辨治黃疸的證治特色與方證解析[J].國醫(yī)論壇，2018，33（1）：4-6.

[37] 肖斌，王耘，郭維嘉，等.中藥藥性組合及其與功效的關系研究[J].世界科學技術：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2010，12（6）：902-908.

[38] 田心，高安，張軍茹.滋陰藥在痰瘀互結病證中的應用[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2019，25（12）：1737-1738.

[39] 張晨陽，王維，陳文慧.基于氣機失調(diào)初步探討非酒精性脂肪肝的病機[J].時珍國醫(yī)國藥，2018，29（5）：1148- 1150.

[40] 劉亞琪，胡作為，鄭承紅.基于“怪病從痰論治”談肝癌辨治思維[J].中醫(yī)腫瘤學雜志，2020，2（1）：24-27.

（收稿日期：2020-08-11 修回日期：2020-11-20）

（編輯：段思怡）