崔錦輝 劉君陽(yáng) 孫長(zhǎng)英 靳江濤

孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT），又稱周圍型下肢深靜脈血栓形成，包含軸向靜脈（脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈）和小腿肌間靜脈叢（比目魚(yú)肌、腓腸肌靜脈叢）。雖然文獻(xiàn)[1-2]聲稱孤立的小腿肌間靜脈血栓形成（muscular calf vein thrombosis，MCVT）應(yīng)該與IDDVT（成對(duì)靜脈血栓形成）相區(qū)別，但大多數(shù)臨床研究將這些解剖上截然不同的靜脈作為一個(gè)整體來(lái)考慮，并將它們統(tǒng)稱為IDDVT[1，3]。盡管大多數(shù)IDDVT 是自限性的，并伴有極低的栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但仍然不是所有IDDVT 都是安全的。由于缺乏系統(tǒng)科學(xué)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，醫(yī)生在權(quán)衡血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生和抗凝治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，存在較多的爭(zhēng)議。在這里，筆者擬通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，針對(duì)IDDVT 有爭(zhēng)議的問(wèn)題，旨在為該疾病的診斷和治療提供一定的理論幫助和指導(dǎo)。

1 發(fā)病率

目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道IDDVT 的準(zhǔn)確發(fā)病率。主要基于以下幾個(gè)原因：（1）在各項(xiàng)研究中所采用的診斷方法和策略不同。IDDVT 不同的診斷方法具有不同的敏感性和特異性（如靜脈造影、超聲等）[4-5]。目前臨床多采用加壓超聲（compression ultrasound，CUS） 診斷深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），但在使用CUS 的研究中也存在顯著差異[6]。這是因?yàn)?，在某些情況下，一般認(rèn)為只有近端靜脈血栓才需要治療[7-8]，故而僅對(duì)近端靜脈給予超聲檢測(cè)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端IDDVT 被忽略掉[8-9]。當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)，只有在血栓形成的高?；颊咧校ǔＴ诎Y狀出現(xiàn)后1～2 周內(nèi)給予連續(xù)的CUS 重復(fù)檢測(cè)，以檢測(cè)到任何可能延伸到近端靜脈的遠(yuǎn)端深靜脈血栓。顯然，這一策略導(dǎo)致IDDVT 的患病率可能被低估。相反，在其他研究中，懷疑患有DVT的患者選擇用全腿CUS 檢查，此時(shí)，IDDVT 患病率則明顯增加。事實(shí)上，對(duì)所有懷疑有DVT 的患者進(jìn)行完整的CUS 檢查后，診斷出的IDDVT 約占所有診斷DVT 的一半[10]。這兩種策略都是安全且有效的，在臨床實(shí)踐中被廣泛接受[10-11]。有趣的是在對(duì)疑似肺栓塞（pulmonary embolism，PE）或下肢DVT 的患者進(jìn)行檢查時(shí)，IDDVT 的患病率在疑似PE 的患者中為7%～11%，在疑似DVT 患者中為4%～15%，而在診斷為DVT 患者中，IDDVT 的患病率高達(dá)23%～59%[6，8，12-13]。（2）不同的臨床情況也導(dǎo)致IDDVT 患病率的差異。在外科或內(nèi)科環(huán)境中篩選出的無(wú)癥狀DVT 患者，是否接受過(guò)抗血栓的治療；門診或住院患者篩選出有DVT 或肺栓塞癥狀的患者；或診斷為PE 后是否尋找栓子來(lái)源。然而，在高危情況下（如手術(shù)、住院等）的無(wú)癥狀患者中篩選DVT，IDDV 占絕大多數(shù)[13]。（3）DVT 患者中IDDVT 患病率的這種巨大差異可能還少部分歸因于所調(diào)查的群體的不同。

2 危險(xiǎn)因素

同其他DVT 一樣，IDDVT 的發(fā)病原因也是血流滯緩、血液高凝狀態(tài)及靜脈壁內(nèi)皮損傷[14]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，近端DVT 和PE 與IDDVT 的危險(xiǎn)因素特征有所不同。Galanaud 等[15]通過(guò)研究11 086例確診的下肢深靜脈血栓形成患者，發(fā)現(xiàn)高齡患者（≥75 歲）、懷孕或產(chǎn)褥期婦女以及其他慢性疾病（如既往下肢深靜脈血栓栓塞或活動(dòng)性癌癥）中，IDDVT 的發(fā)病率較低，而在最近有旅行史、住院手術(shù)史或下肢靜脈曲張的患者中，IDDVT 發(fā)病率則較高[15-16]。這一觀點(diǎn)與文獻(xiàn)[17]的觀點(diǎn)相似，該文章共研究了10 685 例IDDVT、近端DVT 和PE 患者的臨床特征、治療方式和預(yù)后，發(fā)現(xiàn)IDDVT 的患者約占下肢DVT 患者的三分之一（5 991 例患者中有2 145 例），根據(jù)觀察到的患病率，與近端DVT 或PE 患者相比，IDDVT 患者近期有危險(xiǎn)因素存在的比例較高[17]。

3 診斷

臨床上IDDVT 僅通過(guò)癥狀、體征往往難以明確診斷，因此，實(shí)驗(yàn)室檢查、血管造影、超聲和CT等在IDDVT 的診斷中具有重要的診斷價(jià)值[18]。從歷史上看，靜脈造影一直是診斷深靜脈血栓的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查是一種有創(chuàng)檢查，且使患者面臨造影劑過(guò)敏、腎損害等方面的風(fēng)險(xiǎn)，故而目前在臨床上不作為首選。有研究表明，靜脈超聲在診斷下肢靜脈血栓方面3 個(gè)月內(nèi)的失敗率在0.5%左右[10]，這比靜脈造影要好。文獻(xiàn)[19-20]表明，CUS 對(duì)IDDVT 的敏感性明顯低于近端DVT。然而，這并不妨礙血管超聲作為診斷IDDVT 的首選方式被廣泛接受。

Angeo 等[21]研究了一種使用D-二聚體測(cè)定聯(lián)合Wells 評(píng)分篩選疑似患者的方法，以避免門診不必要的超聲檢查。將疑似DVT 的患者分為三組，A組：D-二聚體陽(yáng)性、Wells 評(píng)分較高，則進(jìn)行全腿CUS 檢測(cè)；B 組：D-二聚體陽(yáng)性或者Wells 評(píng)分較高，則僅進(jìn)行膝部以上的CUS 檢測(cè)；C 組：D-二聚體、Wells 評(píng)分均為陰性，則不進(jìn)行超聲檢測(cè)。在3個(gè)月后的隨訪中，A 組患者確認(rèn)診斷為DVT 的比率約1.49%，B 組為1%，C 組為0.3%。三組中只有A組進(jìn)行了全腿CUS 檢測(cè)，因此該研究認(rèn)為，可將高風(fēng)險(xiǎn)的患者（高Wells 評(píng)分、D-二聚體陽(yáng)性）作為門診篩選IDDVT 的一種參考方法。

4 治療

IDDVT 的治療方案仍然存在一定的爭(zhēng)議，尤其是在是否進(jìn)行抗凝治療和抗凝治療持續(xù)時(shí)間這兩個(gè)問(wèn)題上尚不明確[22]。在全球范圍內(nèi)，積極治療IDDVT 似乎是臨床上更常規(guī)的做法。然而國(guó)際臨床實(shí)踐指南上一般不提倡對(duì)IDDVT 進(jìn)行常規(guī)抗凝治療[23]，而是建議對(duì)這些患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，低風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行連續(xù)性超聲檢查監(jiān)測(cè)血栓的演變；對(duì)于伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，則要給予抗凝治療，治療建議與近端DVT 患者相同，至少抗凝3 個(gè)月，臨床上一般選擇使用直接口服抗凝劑（DOAC）的治療方案而不是維生素K 拮抗劑（VKA）。

Houshmand 等[18]研究表明，抗凝治療效果并不是很大，對(duì)低危的IDDVT 患者（大多數(shù)）可能是有害的，在IDDVT 中只有13.8%的患者曾有過(guò)VTE，而7.2%的患者伴有活動(dòng)性癌癥，大部分是低?；颊弑徽J(rèn)為無(wú)需抗凝治療的，另一方面，近一半的人在登記前30 d 內(nèi)報(bào)告了最近有危險(xiǎn)因素。這表明大多數(shù)IDDVT 患者被認(rèn)為是“低危”人群，故而通常不推薦使用抗凝治療。

Schwarz 等[24]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低風(fēng)險(xiǎn)IDDVT 患者隨機(jī)接受10 d 低分子肝素治療聯(lián)合氣壓治療或單純氣壓治療，3 個(gè)月的進(jìn)展率無(wú)差異。Sales 等[25]的一項(xiàng)對(duì)IDDVT 受試者的回顧性分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗凝對(duì)腓腸肌和/或比目魚(yú)肌靜脈血栓形成（MCVT）的患者有任何療效。這些結(jié)果表明，針對(duì)遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成的患者，只有在危險(xiǎn)因素持續(xù)存在的情況下，抗凝才有效，而氣壓治療似乎對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者就足夠了。

而在那些接受抗凝劑治療的高風(fēng)險(xiǎn)IDDVT 患者中，抗凝持續(xù)時(shí)間也是一個(gè)具有爭(zhēng)議的話題。實(shí)際上許多IDDVT 患者只接受了4～6 周的治療。Pinede等[26]對(duì)IDDVT 患者進(jìn)行短期（6 周）和長(zhǎng)期（12周）口服抗凝劑治療進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在IDDVT患者中，相對(duì)于長(zhǎng)期抗凝，接受短期治療的患者復(fù)發(fā)事件較少（2.0% vs 3.4%），大出血發(fā)生率（1.0%vs 3.4%）也較低。因此，Pinede 等[26]認(rèn)為對(duì)于IDDVT 患者來(lái)說(shuō)，6 周的抗凝就足夠了。文獻(xiàn)[27]通過(guò)納入2007 年7 月-2012 年6 月出現(xiàn)IDDVT 的患者，并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，該研究發(fā)現(xiàn)，6 周的抗凝治療對(duì)于不伴惡性腫瘤的IDDVT 是一種有效和安全的治療方法，其近端延伸和VTE 復(fù)發(fā)率均較低，而惡性腫瘤相關(guān)的患者需要更長(zhǎng)時(shí)間的抗凝，對(duì)于那些活動(dòng)性癌癥的患者來(lái)說(shuō)，抗凝治療可能是無(wú)限期的。

然而文獻(xiàn)[28]根據(jù)預(yù)先定義的短期治療方案（低分子肝素，4～6 周），對(duì)2004-2011 年連續(xù)診斷為癥狀性IDDVT 的患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，研究發(fā)現(xiàn)，在近期無(wú)誘發(fā)因素的IDDVT 患者中，3.5年后復(fù)發(fā)VTE 的累積發(fā)生率為25.3%，因此，接受短程低分子肝素治療的IDDVT 患者的長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不可忽視的。而文獻(xiàn)[29]對(duì)IDDVT 患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)隊(duì)列研究的meta 分析，以評(píng)估抗凝治療6 周與6 周以上的臨床益處，最后發(fā)現(xiàn)，抗凝時(shí)間在6周以上的治療效果優(yōu)于抗凝時(shí)間小于6 周的。這些結(jié)果證實(shí)了先前Boutitie 等[30]在一項(xiàng)meta 分析中的報(bào)告，并支持當(dāng)前指南的建議，即如果開(kāi)始抗凝治療，應(yīng)該持續(xù)三個(gè)月。

IDDVT 是一種發(fā)病率較高的靜脈血栓性疾病，起病隱匿，患者自覺(jué)癥狀較輕，臨床體征大多不明顯，往往容易漏診、誤診。超聲在IDDVT 的診斷過(guò)程中具有重要的價(jià)值，但其敏感度、特異度以及操作者的技術(shù)水平都對(duì)該病診斷的準(zhǔn)確率有一定的影響。

在臨床實(shí)踐中，所有被診斷為IDDVT 且對(duì)抗凝劑沒(méi)有絕對(duì)禁忌證的有癥狀的門診患者都會(huì)接受抗凝劑治療，其類型和持續(xù)時(shí)間尚沒(méi)有完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。并且IDDVT 的治療在現(xiàn)在的臨床實(shí)踐中是多樣化的，治療工作并不遵循基于風(fēng)險(xiǎn)因素分層的治療策略。除非有禁忌證，大多數(shù)醫(yī)生都傾向于系統(tǒng)地使用抗凝治療。因此設(shè)立多個(gè)隨機(jī)的、前瞻性、大樣本和多中心的臨床試驗(yàn)，對(duì)IDDVT 的評(píng)估和治療進(jìn)行研究是非常必要的。