馮小瓊，邵貝貝

(洛陽(yáng)市中心醫(yī)院 口腔科，河南 洛陽(yáng) 471000)

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinomas，NECs)是分化程度不同的惡性上皮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括高度異質(zhì)性腫瘤，其特點(diǎn)是存在神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，具有典型的形態(tài)學(xué)和免疫組織學(xué)特征，且發(fā)病情況與特定的解剖位置有關(guān)[1]。全身各部位均可發(fā)病，最常見(jiàn)于肺部，頭頸部發(fā)病率低。頭頸部NECs主要發(fā)病在喉部，其次為唾液腺[2]。由于口腔頜面部NECs發(fā)病率低，目前現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)資料少，主要為病例報(bào)告，但臨床工作中仍不可忽視，故本文對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 組織學(xué)來(lái)源

頜面部NECs的組織學(xué)來(lái)源尚不明確。有研究認(rèn)為，鱗狀上皮基底細(xì)胞層內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的特殊細(xì)胞是NECs的來(lái)源，其神經(jīng)細(xì)胞黏附分子和N-鈣黏附素表現(xiàn)為陽(yáng)性[3]。有些研究認(rèn)為，其來(lái)源于具有多向性分化特點(diǎn)的閏管或閏管儲(chǔ)備細(xì)胞[4]。也有研究認(rèn)為，鱗狀上皮和小唾液腺中的多功能未分化細(xì)胞是NECs的來(lái)源[5]。NECs在人體內(nèi)的任何部位都有發(fā)生，但在唾液腺中極為罕見(jiàn)，可能正是由于正常唾液組織中沒(méi)有或只有很少的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[6]。

1.1 臨床表現(xiàn)

1.1.1分類 頜面部NECs由于發(fā)病率低，尚無(wú)獨(dú)立的分類標(biāo)準(zhǔn)，目前多借鑒WHO肺部NECs的分類方法和術(shù)語(yǔ)，即分為典型類癌、非典型類癌、小細(xì)胞和大細(xì)胞NECs[7]。根據(jù)有絲分裂率和壞死程度，研究表明，更合理地將NECs分為3類，高分化(類癌)、中分化(非典型類癌)、低分化(小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌)[8]。

1.1.2發(fā)病率 頜面部NECs約3/4出現(xiàn)在腮腺，其余基本見(jiàn)于下頜下腺，另外偶有頰部、牙齦NECs的病例報(bào)道[9-10]。因此，本文主要針對(duì)原發(fā)性唾液腺NECs進(jìn)行綜述。唾液腺原發(fā)性NECs的發(fā)病率低，在大唾液腺惡性腫瘤中占比不足3%[2]。其中小細(xì)胞癌占唾液腺惡性腫瘤的1%～2%，可累及大唾液腺和口內(nèi)小唾液腺，而腮腺是最易發(fā)病的位點(diǎn)，是世界衛(wèi)生組織唾液腺腫瘤分類中定義的腫瘤[11]。除小細(xì)胞癌類型外，其他分類很少受到重視，在世界衛(wèi)生組織分類并無(wú)獨(dú)立定義[12-14]。

1.1.3發(fā)病特點(diǎn) 唾液腺NECs是一種成人疾病，僅極少數(shù)病例發(fā)生在兒童。大多數(shù)患者年齡60～80歲，很少小于40歲。男性更易受累，尤其是吸煙男性患者。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是快速增長(zhǎng)的腮腺區(qū)腫塊。大多數(shù)腫瘤在出現(xiàn)時(shí)直徑大于2 cm，也有少數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)較小，可能是由于其位置表淺，因此容易被發(fā)現(xiàn)[2]。由于唾液腺NECs是一種高級(jí)別惡性腫瘤，具有高級(jí)別惡性生物學(xué)和組織學(xué)行為，常有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移趨勢(shì)。腫瘤在發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，伴遠(yuǎn)處和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究報(bào)道，唾液腺NECs遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為7.3%～67%，轉(zhuǎn)移率差異較大可能是由于部分研究的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指的是發(fā)病時(shí)，而其他研究包括治療后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。

1.1.4組織病理學(xué) 頜面部NECs組織病理學(xué)表現(xiàn)以肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，電鏡下胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。免疫組織化學(xué)技術(shù)結(jié)果至少表達(dá)1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如突觸素、嗜鉻粒蛋白A、CD56、CK20、NSE、TTF-1等[11]。新版共識(shí)分類要求病理診斷報(bào)告須明確描述以下分級(jí)參數(shù)：(1)采用個(gè)·mm-2為單位表示有絲分裂計(jì)數(shù)；(2)應(yīng)至少在0.4 mm2的熱點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行Ki-67標(biāo)記計(jì)數(shù)；(3)由形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)判定有無(wú)壞死，壞死可以是局灶性或彌漫性[1]。

2 診斷與鑒別診斷

2.1 診斷頜面部NECs因發(fā)病率低，病理學(xué)診斷困難，僅在光鏡下難以辨別，但通過(guò)免疫組化染色或超微結(jié)構(gòu)分析其可表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌分化。因此，診斷需要組織病理和免疫組織化學(xué)技術(shù)。為了避免腮腺切除，針吸細(xì)胞學(xué)和術(shù)中冰凍切片組織病理學(xué)評(píng)估都是可靠的方法。但由于活檢標(biāo)本小，術(shù)前針吸細(xì)胞學(xué)易出現(xiàn)誤診，準(zhǔn)確率為50%～100%[16]。研究認(rèn)為，超聲引導(dǎo)下的腮腺穿刺活檢可能是腮腺病變術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷率高于細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)[16]。符合手術(shù)指征的患者建議接受局部手術(shù)，行術(shù)中冰凍切片組織病理學(xué)評(píng)估。然而，有研究報(bào)道，細(xì)針吸取活檢和切取活檢只能判斷為分化差的惡性腫瘤，無(wú)法判斷神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)[7]。

2.2 鑒別診斷NECs的鑒別診斷對(duì)于診斷、治療計(jì)劃及預(yù)后都至關(guān)重要?？赡苡捎谌俑缓馨徒Y(jié)的特點(diǎn)，約50%的腮腺惡性腫瘤為轉(zhuǎn)移癌，因此在診斷過(guò)程中應(yīng)始終考慮惡性腫瘤的腮腺轉(zhuǎn)移[17]。詳細(xì)的臨床病史、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查有助于鑒別診斷。同時(shí)一旦確診為NECs，需要全身檢查，確定是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移。免疫組化染色對(duì)區(qū)分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤大有裨益。(1)肺部小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移：原發(fā)性唾液腺小細(xì)胞癌是罕見(jiàn)的，多為肺部小細(xì)胞癌的腮腺轉(zhuǎn)移，TTF-1(+)是肺部小細(xì)胞癌的敏感標(biāo)記物[17]。(2)皮膚Merkel細(xì)胞癌：兩者的組織學(xué)表現(xiàn)重疊， CK20(+)是梅克爾細(xì)胞癌的特異性標(biāo)志物，對(duì)鑒別Merkel細(xì)胞癌有重要意義，但唾液腺NECs也可表現(xiàn)為CK20(+)，常需借助臨床病史鑒別。(3)惡性黑色素瘤：其腮腺轉(zhuǎn)移可能是惡性黑色素瘤播散性轉(zhuǎn)移過(guò)程的標(biāo)志，80%起源于頭頸部惡性黑色素瘤。(4)鱗狀細(xì)胞癌：鱗狀細(xì)胞癌很少是腮腺的原發(fā)腫瘤，通常代表轉(zhuǎn)移性疾病。鱗狀細(xì)胞癌是腮腺中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性病變，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陰性[16]。

3 治療方案

NECs的臨床發(fā)病率低，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。借鑒肺部小細(xì)胞癌的治療措施，目前治療措施多為手術(shù)、放療、化療。手術(shù)是主要的治療手段，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，多行局部切除和淋巴結(jié)清掃，同時(shí)大多數(shù)接受輔助放療和化療[2]。當(dāng)局限于原發(fā)位點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮手術(shù)治療，擴(kuò)大切除達(dá)腫物周圍3 cm，但是在頭頸部常難以達(dá)到[18]。當(dāng)原發(fā)腫瘤體積大，伴局部浸潤(rùn)、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)考慮化療。超過(guò)50%的患者在確診后會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后常結(jié)合局部放療。有研究表明，僅手術(shù)治療的患者，75%出現(xiàn)術(shù)后局部復(fù)發(fā)；手術(shù)結(jié)合放療患者，復(fù)發(fā)率可降至20%；僅手術(shù)治療患者3年生存率為25%，手術(shù)結(jié)合放療患者3年生存率為80%[19-20]?？傮w上，由于NECs是惡性腫瘤，且局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，需要多種治療方案綜合序列治療，并長(zhǎng)期隨訪，觀察有無(wú)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

4 預(yù)后

腮腺小細(xì)胞癌整體預(yù)后差，生存率低，2年生存率為50%，5年生存率為29.2%，但預(yù)后優(yōu)于其他位點(diǎn)，如唾液腺小細(xì)胞癌5年生存率優(yōu)于肺部小細(xì)胞癌(生存率<10%)。但是，超過(guò)50%的患者在確診后會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。頜面部其他部位和類型NECs僅為個(gè)別病例，無(wú)長(zhǎng)期隨訪的生存率報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)以下因素可能會(huì)影響預(yù)后：(1)原發(fā)腫瘤直徑大于3 cm時(shí)預(yù)后差，是對(duì)預(yù)后影響最大的因素；(2)CK20陰性時(shí)預(yù)后更差；(3)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物免疫活性降低，陽(yáng)性表現(xiàn)的數(shù)目少時(shí)，預(yù)后更差[9,21]。血清中NSE和pro-GRP水平升高者，與復(fù)發(fā)有關(guān)[9]?；颊叩哪挲g、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是預(yù)后的影響因素[15]。總體上，雖然NECs最常見(jiàn)于肺部，口腔頜面部NECs臨床發(fā)病率低，但仍有一定的發(fā)病率，臨床須給予重視。結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)和免疫組化檢查對(duì)NECs的正確診斷有重要意義。