黃崇標 徐杰 李增勛

目前腫瘤的發(fā)病率在迅速增加，其死亡率占人類死亡原因的第2位；其中肺癌的發(fā)病率及死亡率均高居首位，已超過癌癥死因的20%[1]。近年來隨著研究的深入，對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制的認識已經(jīng)取得相當大的進展，研發(fā)了很多新型有效的抗腫瘤藥物，例如靶向藥物、程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）免疫藥物以及抗腫瘤血管生成藥物等，這些藥物在某些肺癌患者治療中展現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果[2]。然而，由于腫瘤異質(zhì)性以及復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，大部分肺癌患者治療后會出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療失敗，致使肺癌的死亡率仍居高不下。

腫瘤微環(huán)境是一個極其復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境系統(tǒng)，由腫瘤間質(zhì)細胞、細胞代謝產(chǎn)物以及各種理化因素如pH值、乏氧、間質(zhì)液體壓力等組成，密切參與腫瘤發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移及耐藥中的每一個進程[3]。肺癌腫瘤微環(huán)境中重要的間質(zhì)細胞包括腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、免疫細胞、血管內(nèi)皮細胞以及定向分化的間葉細胞等[4]。CAFs是一種梭形細胞，是腫瘤微環(huán)境中最豐富的基質(zhì)細胞之一。大量研究表明，CAFs在腫瘤發(fā)病機制中具有重要作用，具有重要的臨床意義。CAFs通過建立并重塑細胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）結(jié)構(gòu)，使腫瘤細胞易于侵入血管；CAFs通過分泌多種生長因子、細胞因子和趨化因子，與腫瘤細胞或其他基質(zhì)細胞相互作用，促進腫瘤的進展[5]。由于CAFs固有的可塑性，使其相對容易分離和培養(yǎng)，因而得到了廣泛的關(guān)注。在過去的數(shù)十年里，CAFs被認為是開發(fā)新型抗癌藥物的重要靶標。然而，由于CAFs具有高度異質(zhì)性并且缺乏特定的標記物，對于CAFs的起源、分型和生物學(xué)功能的認識還不夠全面，仍存在很多爭議。目前關(guān)于CAFs的研究大多是基于細胞水平或小鼠模型，以CAFs為直接靶點的臨床試驗還較少，還沒有成功的臨床轉(zhuǎn)化性研究。深入解析CAFs在腫瘤發(fā)展中的功能和分子機制，是開發(fā)靶向CAFs治療策略的先決條件。本綜述闡述了目前對CAFs的特征、生物學(xué)和異質(zhì)性的研究進展，并討論了CAFs在肺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療中的作用。

1 CAFs的特征及起源

正常組織中的成纖維細胞來自于ECM內(nèi)的靜息間充質(zhì)細胞。它們可以在傷口愈合、組織炎癥和纖維化期間被激活，以促進修復(fù)和再生。癌癥又被稱為“永不愈合的傷口”，腫瘤ECM內(nèi)的成纖維細胞激活后可以促進腫瘤炎癥和腫瘤纖維化[6]，因此又被稱為CAFs。與靜息的成纖維細胞相比，CAFs形態(tài)通常更大，細胞核凹陷，胞質(zhì)具有更多的分支結(jié)構(gòu)[7]。另外，激活的CAFs增殖和遷移能力更強[8]。正常組織中的成纖維細胞代謝和轉(zhuǎn)錄活性非常低，而CAFs的代謝卻很活躍。CAFs最獨特的特征是具有很強的促ECM合成功能[8]。CAFs還可以產(chǎn)生多種生長因子和促炎性細胞因子，特別是轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、白細胞介素6和CXC趨化因子12（C-X-C motif chemokine ligand 12, CXCL12），促進腫瘤血管生成，向腫瘤微環(huán)境中招募免疫抑制細胞誘發(fā)腫瘤免疫逃避[9]。

越來越多的研究[6]表明CAFs是一個異質(zhì)的細胞群，而這種異質(zhì)性可能是由于CAFs的起源不同而造成的。類似于傷口愈合相關(guān)成纖維細胞，CAFs可以從正常的組織內(nèi)募集并激活成纖維細胞[10]，其激活很大程度上依賴于腫瘤微環(huán)境的刺激，如局部缺氧、氧化應(yīng)激、鄰近腫瘤細胞和浸潤免疫細胞釋放的生長因子等。TGF-β、表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor, PDGF）和成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor 2, FGF2）是成纖維細胞募集和活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[11]。此外，免疫細胞源性白細胞介素-1β通過激活成纖維細胞中的核因子-κB，促進成纖維細胞的生長并促其分泌炎性因子[12]。除局部來源外，部分CAFs可由非成纖維細胞（如上皮細胞、血管、脂肪細胞、周細胞和平滑肌細胞）轉(zhuǎn)化而來[13,14]。研究發(fā)現(xiàn)上皮細胞和內(nèi)皮細胞分別經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表達成纖維細胞特異性蛋白-1（S100 calcium binding protein A4,S100A4），誘導(dǎo)出成纖維細胞功能及表型[15]。CAFs也可來源于肺癌、膠質(zhì)瘤、乳腺癌、胃癌和胰腺癌中典型的骨髓間充質(zhì)干細胞[16,17]。與癌細胞相比，CAFs的基因組突變較少，通常被認為更具有遺傳穩(wěn)定性；然而最新的研究[18]表明，成纖維細胞向CAFs的不可逆轉(zhuǎn)化可能是由表觀遺傳改變所驅(qū)動的?？偟膩碚f，CAFs的起源還沒有完全闡明。

2 CAFs在肺癌中的異質(zhì)性

肺臟是一個復(fù)雜的器官，其組織內(nèi)含有多種間質(zhì)細胞，成纖維細胞是維持肺臟正常生理功能的最重要間質(zhì)細胞之一。成纖維細胞的異質(zhì)性是其具有不同表型和功能的關(guān)鍵原因[19]?；谌蚪M表達譜測序的研究發(fā)現(xiàn)，源自肺臟不同部位的成纖維細胞間存在顯著差異性，按照其異質(zhì)性可分成不同成纖維細胞亞群[20,21]。Pechkovsky等[22]學(xué)者從人肺實質(zhì)、近端支氣管和遠端薄壁組織等不同解剖區(qū)域分離出成纖維細胞，進行基因組測序，發(fā)現(xiàn)源自肺實質(zhì)的成纖維細胞自發(fā)地發(fā)育出α-平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin, α-SMA）高表達的肌成纖維細胞表型，這些細胞是分泌ECM、引起蛋白沉積的主要細胞群體，可能在特發(fā)性肺纖維化、纖維增生性疾病以及肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。Tsukui等[23]學(xué)者通過構(gòu)建博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化的體內(nèi)模型來研究成纖維細胞群的基因表達譜，他們發(fā)現(xiàn)肺成纖維細胞中骨橋蛋白（osteopontin, OPN）高度過表達，可作為CAFs活化的標志物。有趣的是，OPN在衰老的成纖維細胞中表達水平顯著增加，并且被認為是衰老基質(zhì)促腫瘤進展的關(guān)鍵介質(zhì)之一[24]。

細胞譜系追蹤已經(jīng)被廣泛用來識別和表征成纖維細胞亞群的起源[25]，但在鑒定小鼠肺成纖維細胞的起源上，單細胞轉(zhuǎn)錄分析方法更為常用。目前，研究者已經(jīng)在小鼠健康肺和纖維化肺中分別鑒定出5個成纖維細胞亞群，這些細胞亞群包括肌成纖維細胞（Acta2+）、Col3a1基質(zhì)成纖維細胞（Col3a1+, Itga8+）、Col4a1基質(zhì)成纖維細胞（Col4a1+, Dcn+）、脂肪成纖維細胞（Lp1+）和間充質(zhì)祖細胞（CD52+）；而在纖維化的肺中鑒定出了6個成纖維細胞亞群，除了上述的5個亞群外，還發(fā)現(xiàn)了一種高表達PDGF受體β的成纖維細胞類型[26]。在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的間質(zhì)中，PDGF受體α的高表達與較好的預(yù)后呈正相關(guān)。然而，PDGF受體的表達水平對NSCLC患者預(yù)后的影響是不確定的[27]。因此，PDGF是否能作為NSCLC治療靶點要區(qū)別看待，需要進一步研究。在最近的一項研究中，Hoshino等[28]學(xué)者發(fā)現(xiàn)在肺癌細胞A549的異種移植模型中，血管外膜成纖維細胞在肺血管周圍環(huán)境形成了一個促肺癌進展的特殊小生態(tài)，這些細胞比非血管來源的肺成纖維細胞具有更高的促腫瘤活性。其原因可能與這些成纖維細胞高表達平足蛋白（podoplanin,PDPN）有關(guān)，而很多研究表明平足蛋白具有促進腫瘤發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用。不同的CAFs亞群中成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）的表達水平也不相同。Kilvaer等[29]用免疫組化方法檢測人NSCLC組織切片，發(fā)現(xiàn)αSMA和FAP在不同的CAFs上表達水平不一致，F(xiàn)AP在肌纖維母細胞型CAFs上表達水平較低。這項研究[30]還指出了用FAP抗體標記腫瘤微環(huán)境中CAFs的特異性不高，因為FAP在巨噬細胞中也有表達。由于FAP表達的非特異性，以FAP為靶點的免疫治療可能引起明顯的治療副作用，例如肌肉中FAP表達陽性可引起惡病質(zhì)。一項關(guān)于NSCLC患者的研究[31]發(fā)現(xiàn)，CAFs表達的谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)氨酶2是腫瘤微環(huán)境中葡萄糖攝取和代謝重編程的原因，可能是導(dǎo)致CAFs的異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境復(fù)雜性的核心機制之一。

3 CAFs對肺癌生物學(xué)行為的影響

3.1 CAFs促腫瘤發(fā)生 與正常成纖維細胞不同，CAFs在促進非致瘤性上皮細胞的生長和惡性轉(zhuǎn)化中起主要作用。該現(xiàn)象首先在人前列腺癌小鼠模型中被發(fā)現(xiàn)。研究者將轉(zhuǎn)導(dǎo)SV40的永生化前列腺上皮細胞與CAFs共同移植到小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAFs可以促使永生化人前列腺上皮細胞的腫瘤發(fā)生和進展[32]。與靜息狀態(tài)的成纖維細胞相比，活化的成纖維細胞或CAFs與腫瘤細胞相互作用更能促進腫瘤的發(fā)生和腫瘤生長[33]。Navab等[34]學(xué)者發(fā)現(xiàn)整合素α11β1在CAFs中過表達，是分泌纖維膠原的基質(zhì)細胞的特異性受體，具有調(diào)節(jié)癌基質(zhì)的硬度、促進NSCLC的致瘤性和腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)作用。Zhu等[35]學(xué)者發(fā)現(xiàn)整合素α11可通過調(diào)節(jié)成纖維細胞中胰島素樣生長因子-2的表達，顯著地促進NSCLC肺癌細胞的致瘤性。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路被認為是介導(dǎo)肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵信號，其作用是在基質(zhì)相互作用中提供早期的促腫瘤發(fā)生信號。Brichkina等[36]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在受到促瘤信號刺激后，MAPK/p38通路激活，驅(qū)動成纖維細胞合成特異性的透明質(zhì)酸，并活化成為CAFs，促使肺癌發(fā)生及增殖。總之，上述研究表明CAFs具有調(diào)節(jié)癌癥基質(zhì)硬度并促進NSCLC的致瘤性和轉(zhuǎn)移潛能，在肺癌的腫瘤形成中起著重要作用。

3.2 CAFs對腫瘤的抑制作用 盡管CAFs具有很強的促腫瘤作用，但一些CAFs亞群具有明確的抑瘤作用，這進一步支持了腫瘤微環(huán)境中CAFs異質(zhì)性的概念。據(jù)報道，PDPN表達陽性的CAFs是小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者術(shù)后的有利預(yù)后因子。與對照組相比，過表達PDPN的CAFs能明顯抑制SCLC細胞的增殖速度；而通過shRNA抑制CAFs的PDPN表達后，SCLC細胞增殖速度明顯上升。在手術(shù)切除SCLC標本中，PDPN表達陽性CAFs的SCLC患者的細胞周期相關(guān)因子Geminin陽性腫瘤細胞含量顯著高于PDPN陰性CAFs的患者。因此，表達PDPN的CAFs具有抑制SCLC細胞的生長的作用[37]。Mishra等[38]學(xué)者采用四維肺癌模型，體外證實肺CAFs可以顯著抑制肺癌的轉(zhuǎn)移能力。Chen等[39]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CAFs也可以抑制肺癌的發(fā)生過程。他們研究了肺鱗癌細胞從增生、發(fā)育不良到獲得侵襲性的病理生理過程。該研究發(fā)現(xiàn)干細胞轉(zhuǎn)錄因子（SRY-box transcription factor 2, SOX2）的過表達足以介導(dǎo)肺癌細胞球狀體中從增生到發(fā)育不良的轉(zhuǎn)變；而CAFs的存在又能抑制SOX2的功能，使細胞團重新形成腺泡樣結(jié)構(gòu)，從而抑制腫瘤細胞的侵襲性。該研究結(jié)果證實CAFs對肺癌的發(fā)生具有抑制作用。因此，尋找更為特異、可靠的細胞表面標志物，以區(qū)分促腫瘤和抗腫瘤的CAFs亞群，是開展CAFs靶向治療的前提。

3.3 CAFs促腫瘤血管生成 腫瘤的生長需要新生血管來提供氧氣和營養(yǎng)[40]，而CAFs具有促進腫瘤血管生成以滿足惡性腫瘤的生長需求的作用。CAFs通過分泌基質(zhì)細胞衍生因子1（stromal derived factor 1, SDF-1）募集內(nèi)皮祖細胞促進體內(nèi)新血管形成[41]。作為促血管生成因子的主要來源，CAFs可產(chǎn)生豐富的VEGFA、PDGFC、FGF2、OPN和分泌型卷曲相關(guān)蛋白2，以刺激或加劇腫瘤組織的血管生成重編程[42]。另外，CAFs還可以通過產(chǎn)生一系列ECM控制的生化和生物物理變化來調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì)內(nèi)的硬度、彈性和間質(zhì)液壓，間接調(diào)節(jié)血管生成和腫瘤內(nèi)血流[43]。

3.4 CAFs促腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個多階段過程，癌細胞侵襲、遷移，破壞基底膜，進入周圍血管，隨著血流播散并種植于遠處組織，形成轉(zhuǎn)移灶。研究[44]表明，S100A4缺陷小鼠缺乏成纖維細胞分化，其體內(nèi)的腫瘤不能發(fā)生轉(zhuǎn)移，表明S100A4+CAFs細胞在促進轉(zhuǎn)移擴散中具有明確的作用。腫瘤微環(huán)境中的趨化因子有助于腫瘤轉(zhuǎn)移。王立民等[45]學(xué)者報道，CAFs通過分泌白細胞介素6激活肺癌細胞Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3信號通路，促進NSCLC細胞表達上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物E-鈣粘蛋白和波形蛋白，并誘導(dǎo)其發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因基質(zhì)金屬蛋白酶2和VEGF的表達，從而明顯地增強肺癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能。NSCLC組織和原代CAFs細胞中高表達白細胞介素-22。CAFs可通過白細胞介素-22激活了NSCLC細胞的PI3K/Akt/mTOR通路，顯著地促進了腫瘤細胞的遷移和侵襲能力[46]。此外，S100A4表達陽性的組織駐留型成纖維細胞可形成促轉(zhuǎn)移小生境，在促血管生成和抗凋亡中起著關(guān)鍵作用[47]?？傮w而言，成纖維細胞在遠隔器官中產(chǎn)生轉(zhuǎn)移前小生境，并引發(fā)隨后的轉(zhuǎn)移事件，因此又被稱為轉(zhuǎn)移相關(guān)的成纖維細胞（metastasis-associated fibroblasts,MAFs）。MAFs是否是從原發(fā)腫瘤被募集到轉(zhuǎn)移部位還是由轉(zhuǎn)移部位的組織駐留型成纖維細胞激活而來目前還未完全闡明，需要進一步研究來確定。

3.5 CAFs促腫瘤耐藥 關(guān)于腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)肺癌耐藥的研究也越來越多。宋爾衛(wèi)教授團隊[48]在乳腺癌和肺癌中鑒定出CD10+GPR77+CAFs亞型，該CAF細胞通過為腫瘤干細胞提供小生境來促進腫瘤形成和化療耐藥。另外，研究[49]發(fā)現(xiàn)CAFs促進A549細胞產(chǎn)生胰島素樣生長因子-2，可通過作為ABC轉(zhuǎn)運體P-GP的誘導(dǎo)物來介導(dǎo)耐藥。據(jù)報道，由癌細胞和CAFs產(chǎn)生的蛋白多糖-甘氨酸通過CD44作用于癌細胞，可誘導(dǎo)腫瘤細胞Nanog表達，使之產(chǎn)生抗藥性[50]。另一項研究[51]發(fā)現(xiàn)，順鉑治療后的肺腺癌內(nèi)的CAFs通過上調(diào)白細胞介素-11的表達，激活STAT3抗凋亡途徑賦予肺癌細胞耐藥性。研究者還發(fā)現(xiàn)白細胞介素-11受體表達水平高的患者對順鉑的反應(yīng)較差。

3.6 CAFs與腫瘤免疫 CAFs可以通過招募免疫抑制性細胞到腫瘤局部，誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制作用。研究[52]發(fā)現(xiàn)肺癌組織內(nèi)的CAFs可通過分泌CXCL1、CXCL2、CXCL5及CCL3等趨化因子，招募粒細胞樣髓源性抑制細胞到腫瘤內(nèi)，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。另一方面，CAFs促進了調(diào)節(jié)性T細胞的募集、分化和存活，有助于免疫抑制微環(huán)境的形成和維持[53]。CAFs還涉及通過多種機制影響各種免疫細胞對免疫抑制表型的功能，例如，CAFs通過分泌CCL2、白細胞介素-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子α等細胞因子促使單核細胞向M2型腫瘤巨噬細胞轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤免疫反應(yīng)[54]。CAFs除了介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的募集和功能分化之外，多項研究[55,56]發(fā)現(xiàn)CAFs還可通過影響免疫檢查點分子PD-1、T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4和淋巴細胞活化基因-3等的表達，直接抑制細胞毒性T淋巴細胞的殺傷功能。一項近期的研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌CAFs可以通過抗原呈遞作用，直接與活化的CD8+T細胞相互作用，通過PD-L2和FAS配體接合誘導(dǎo)T細胞死亡。此外，當受到抗原負載的CAFs調(diào)節(jié)時，抗原特異性T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力明顯受損，表明CAFs能夠驅(qū)動腫瘤特異性T細胞的功能障礙和死亡，導(dǎo)致腫瘤細胞存活能力增強[57]。

4 靶向CAFs治療

CAFs在癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮的促腫瘤功能使其成為有潛力的抗腫瘤治療靶標。然而，目前針對CAFs開展靶向治療面臨著許多障礙和挑戰(zhàn)。由于目前缺乏CAFs細胞表面特異性標志物，因此難以在不損傷正常組織情況下精確靶向CAFs。然而，隨著我們對CAFs生物學(xué)認識的日益深入，對CAFs靶向治療的熱情正在增加，目前已經(jīng)報道了許多臨床前研究。FAP最早被作為CAFs的靶標，在超過90%的上皮來源腫瘤的CAFs中均有表達。研究[58,59]發(fā)現(xiàn)敲除FAP表達能抑制腫瘤生長并顯著增強抗癌藥物的腫瘤組織攝取。在一項肺癌I期研究中，對FAP陽性晚期肺癌患者使用FAP抗體，該抗體能聚集到腫瘤部位并產(chǎn)生特異性結(jié)合，但遺憾的是臨床上沒有觀察到明顯的應(yīng)答反應(yīng)[60]。然而，在另一項關(guān)于肺癌、胰腺癌異種移植模型研究[61]中，給予一種與美登木素生物堿結(jié)合的新型抗FAP單克隆抗體FAP5-DM1，可以長期抑制腫瘤的生長，甚至完全抑制腫瘤從而引起腫瘤消退。很多研究發(fā)現(xiàn)TGF-β是介導(dǎo)CAFs與腫瘤實質(zhì)細胞相互作用的一個重要細胞因子，可促使腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。雖然在過去十余年中很多臨床前研究測試了大量抗TGF-β抗體和TGF-β受體I激酶的抗腫瘤作用，以探索靶向TGF-β的有效性，但是這些研究結(jié)果都不甚理想，因此靶向TGF-β信號通路的有效性仍然存疑，需要進一步驗證[62]。

上述研究所采用的靶點都不是CAFs特異性表達的分子，這極大地阻礙了靶向CAFs的精準性，因此尋找CAFs特異性靶點并深入研究作為靶點的可行性可能更具有意義。CD10和GPR77是肺癌、乳腺癌等CAFs的新型成纖維細胞表達的特異性膜蛋白[48]。研究[48]發(fā)現(xiàn)用特異性抗體阻斷GPR77能顯著降低了CD10+GPR77+CAFs的浸潤和ALDH1+腫瘤干細胞的比例，抑制異種移植模型中腫瘤的生長并增強化療敏感性。

另一種策略是靶向CAFs的來源細胞。前面提到，MDSC細胞是CAFs的重要前體細胞之一。研究[63-65]發(fā)現(xiàn)，多種藥物可以通過不同機制抑制MDSC，從而阻斷CAFs的促腫瘤作用。腫瘤可以通過分泌CCL2、CSF-1及G-CSF等多種趨化因子，招募MDSC進入腫瘤組織。阻斷這些趨化途徑后，能阻斷MDSC進入肺臟，從而抑制腫瘤血管生成、腫瘤生長及腫瘤轉(zhuǎn)移。全反式維甲酸可以誘導(dǎo)MDSC向樹突細胞（CD11c+I Ab+），巨噬細胞（F4/80+）和粒細胞（Gr1+CD11b-）的分化，并改善CD4+T細胞應(yīng)答[66]。一項肺癌的臨床研究[67]發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸可以增加了DC疫苗功效，降低外周血中MDSC數(shù)量并改善抗原特異性CD8+T細胞的免疫應(yīng)答。

雖然理論上靶向CAFs等細胞基質(zhì)可以作為一個抗腫瘤治療途徑，但迄今為止還沒有抗基質(zhì)療法成功地轉(zhuǎn)化為臨床實踐。其中可能的原因是這些基質(zhì)是組織內(nèi)重要的組分，在維持組織穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用，去除CAFs等基質(zhì)成分可能反而會促進腫瘤進展[68]。因此，將促腫瘤型ECM重編程為抑制腫瘤微環(huán)境似乎更為可行。另外，單獨靶向細胞基質(zhì)或許是不夠的，同時靶向腫瘤實質(zhì)細胞和基質(zhì)細胞可能是一種更有效的策略。

5 總結(jié)

基質(zhì)在腫瘤的發(fā)生、生長、侵襲和存活等多個病生理過程中起到關(guān)鍵作用。深入理解腫瘤基質(zhì)與實質(zhì)細胞的相互作用及機制是全面揭示腫瘤分子機制的重要組成部分。隨著研究的深入，腫瘤基質(zhì)已經(jīng)成為抗腫瘤治療的重要靶標之一。CAFs是肺癌基質(zhì)內(nèi)的重要細胞成分，在肺癌發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此CAFs是靶向腫瘤基質(zhì)治療策略的最有潛力靶點。然而，目前靶向CAFs的治療還存在很多困難，例如缺乏特異性細胞表面標志物。為了成功建立針對CAFs的新型靶向治療，需要進行高質(zhì)量的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究，以進一步揭示CAFs、癌細胞和其他間質(zhì)細胞之間的相互作用及調(diào)控機制。