姚艷紅 路明 劉燕娥 曹寶山

從2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）的冠狀病毒流行[1]，到近幾年來(lái)每年冬春季的流感病毒的流行[2,3]，再到2019年底的新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus, 2019-nCoV）的爆發(fā)[4,5]，人們切實(shí)體會(huì)到呼吸道病毒對(duì)人類(lèi)健康存在嚴(yán)重的危害性。除了冠狀病毒之外，其他常見(jiàn)的可導(dǎo)致肺炎的病毒還包括流行性感冒病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒及呼吸道合胞病毒等[6-9]。人群對(duì)上述病毒普遍易感，有心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病的患者更是病毒性肺炎的高危易感人群[8,9]。

全球肺癌的發(fā)生率和死亡率均占腫瘤第一位[10]。因腫瘤本身或經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療、放療等治療后，會(huì)出現(xiàn)免疫功能下降，且大部分肺癌患者是伴有基礎(chǔ)疾病的高齡患者，因此更容易發(fā)生病毒感染[11-13]，而且發(fā)展為重癥及危重癥肺炎的比例更高，預(yù)后更差[14]。門(mén)診預(yù)檢分診、線上預(yù)約和診療、院內(nèi)感染防控等措施減少了肺癌患者的感染機(jī)會(huì)，但疫情期間，重大公共衛(wèi)生事件響應(yīng)級(jí)別可能會(huì)影響肺癌患者的常規(guī)診療，特別是初診患者和復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者。因此，在病毒性肺炎防控期間，對(duì)于肺癌患者，科學(xué)防護(hù)和個(gè)體化管理是醫(yī)院及醫(yī)生亟待解決的重要問(wèn)題。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于病毒性肺炎對(duì)肺癌患者影響的相關(guān)研究較少，疫情期間如何優(yōu)化肺癌患者診療策略的研究和指南缺乏。本文系統(tǒng)性回顧了病毒性肺炎的流行病學(xué)及臨床特征、病毒性肺炎對(duì)肺癌患者的影響、病毒性肺炎與肺癌本身及治療后繼發(fā)性疾病的鑒別要點(diǎn)，旨在為肺癌患者在疫情期間的個(gè)體化管理提供一定的指導(dǎo)。

1 病毒性肺炎的流行病學(xué)及臨床特征

幾項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，我國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎患者中病毒檢出率為15.0%-34.9%[8]，除了近期爆發(fā)流行的新型冠狀病毒之外，其他常見(jiàn)的病毒還包括流行性感冒病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、人博卡病毒和人偏肺病毒等[8]。我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查研究[9]結(jié)果顯示：各年齡段人群對(duì)上述呼吸道病毒普遍易感。其中呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人博卡病毒、人偏肺病毒、腺病毒在兒童多見(jiàn)，而流感病毒是成年人和老年人急性下呼吸道病毒感染的主要病原體。對(duì)于肺癌患者，最值得關(guān)注的是流感病毒和此次湖北武漢地區(qū)爆發(fā)流行的新型冠狀病毒。

流行性感冒（簡(jiǎn)稱(chēng)流感）是一種常見(jiàn)的呼吸道傳染病，具有突然爆發(fā)、迅速擴(kuò)散、易傳染的特點(diǎn)，每年流行且有季節(jié)性，冬春季高發(fā)[7]。流感的發(fā)病率高，人群普遍易感。流感病毒通常導(dǎo)致上呼吸道感染，并非所有感染者都會(huì)出現(xiàn)肺炎。常見(jiàn)的流感樣癥狀包括急性起病的發(fā)熱、畏寒、乏力、頭痛、全身酸痛等。如果在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)干咳、呼吸困難、反復(fù)發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、低氧血癥、發(fā)紺、肺部啰音；血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)不升高或減低；胸部影像學(xué)檢查見(jiàn)新發(fā)浸潤(rùn)影；對(duì)抗菌藥物治療反應(yīng)慢或無(wú)反應(yīng)，則可以做出流感病毒肺炎的初步判斷[9]。呼吸道標(biāo)本中檢測(cè)出流感病毒核酸或抗原有助于確診[8]，治療藥物主要為奧司他韋、扎那米韋等[8]。

新型冠狀病毒肺炎（2019 novel coronavirus disease,COVID-19）于2019年底在中國(guó)武漢爆發(fā)[4,5]，繼而疫情蔓延至全國(guó)。COVID-19由2019-nCoV引起，該病毒被命名為“SARS-CoV-2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），屬于冠狀病毒科的β屬[15]。目前所見(jiàn)傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者。無(wú)癥狀感染者也可能成為傳染源。經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑。人群普遍易感。COVID-19潛伏期為1 d-14 d，多為3 d-7 d[15]。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難，亦可表現(xiàn)為肌痛、頭痛、咽痛、胸痛、腹瀉、惡心、嘔吐等[5]。化驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸肌酶、C反應(yīng)蛋白升高。典型的胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺單發(fā)或多發(fā)斑片狀磨玻璃影，以肺外周胸膜下分布為著，嚴(yán)重者可進(jìn)展至雙肺彌漫實(shí)變。呼吸道標(biāo)本中檢測(cè)出新型冠狀病毒核酸或血清新型冠狀病毒特異性抗體陽(yáng)性有助于確診，但存在一定的假陰性率。粗病死率為2.3%，多為老年人和有基礎(chǔ)病的患者[5]。目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的有效治療藥物[15]。

2 病毒性肺炎對(duì)肺癌患者的影響

2.1 病毒性肺炎對(duì)肺癌患者的直接影響 病毒性肺炎嚴(yán)重威脅著腫瘤患者的預(yù)后，特別是肺癌患者。在呼吸道病毒季節(jié)性流行期間，腫瘤患者發(fā)生病毒感染后，約20%可發(fā)展為病毒性肺炎[16]。Kunisaki等[17]報(bào)道腫瘤患者流感病毒的感染率為21%-33%，死亡率為11%-33%。墨西哥和阿根廷的研究結(jié)果[18,19]顯示，2009年H1N1流感防控期間住院腫瘤患者的病毒性肺炎感染率為43%-66%，感染后30 d內(nèi)死亡率為12.7%-18.5%。SARS期間，德國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者感染后死亡率高達(dá)20.2%（2/9）[20]。

近期COVID-19期間，梁文華等[13]的調(diào)查結(jié)果顯示，1,590例病史完整的中國(guó)COVID-19患者中18例為腫瘤患者，其中肺癌最常見(jiàn)（5/18, 28%）；與無(wú)腫瘤病史患者（8%）相比，腫瘤患者（39%）具有更高的嚴(yán)重事件風(fēng)險(xiǎn)（P=0.000,3）[13]。鐘南山等[21]分析了中國(guó)1,099例確診COVID-19的患者，其中10例為腫瘤患者。腫瘤患者重癥比例（30%）顯著高于非腫瘤患者（16%）。武漢中南醫(yī)院分析了138例COVID-19患者，其中10例為腫瘤患者，入住ICU的比例（40%）明顯高于非腫瘤人群（25%）[22]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心近期報(bào)道了截止到2020年2月11日20,982例病史明確的COVID-19患者中，107例為腫瘤患者，粗死亡率為5.6%，顯著高于整體人群的粗病死率（2.3%）[5]。這些腫瘤患者的預(yù)后還與年齡因素有關(guān)，梁文華等[13]的調(diào)查研究中腫瘤患者的中位年齡（63.1歲）顯著高于非腫瘤患者（48.7歲）。鐘南山等[21]報(bào)道的研究中，年齡越大，重癥比例越高。腫瘤患者的重癥比例（30%）與65歲以上人群的重癥比例（29%）類(lèi)似[21]。近期病理檢查發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的肺部損傷嚴(yán)重，表現(xiàn)為水腫、蛋白滲出、肺泡壁細(xì)胞反應(yīng)性增生，伴散在炎性細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。綜上可見(jiàn)，腫瘤患者特別是肺癌患者感染COVID-19后，發(fā)展為重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。盡管目前因缺乏腫瘤患者風(fēng)險(xiǎn)暴露的相關(guān)數(shù)據(jù)，尚不能得出腫瘤患者更容易發(fā)生COVID-19的結(jié)論，但對(duì)指導(dǎo)腫瘤患者進(jìn)行科學(xué)防護(hù)尤為重要。

2.2 病毒性肺炎對(duì)肺癌患者的間接影響 病毒流行對(duì)腫瘤患者心理和診療勢(shì)必也會(huì)產(chǎn)生很大影響。2003年SARS冠狀病毒流行期間，多項(xiàng)研究顯示肺癌患者的診治均受到不同程度的影響。臺(tái)灣榮名總醫(yī)院調(diào)查[24]發(fā)現(xiàn)，63.8%的肺癌患者害怕住院，36.2%的患者認(rèn)為SARS比肺癌更嚴(yán)重、更致命，4%的患者因擔(dān)心感染而拒絕進(jìn)一步化療，化療延遲發(fā)生率為3%[24]。香港威爾斯親王醫(yī)院結(jié)直腸外科中心門(mén)診出診醫(yī)生減少52%-59%，入院人數(shù)減少51%，外科手術(shù)減少32%，結(jié)直腸的小型擇期手術(shù)等候時(shí)間延長(zhǎng)了5個(gè)月[25]。多倫多大學(xué)放射腫瘤學(xué)中心發(fā)現(xiàn)腫瘤治療咨詢(xún)量減少21%，放療患者數(shù)量減少15%[26]。此外，支氣管鏡檢查是肺癌患者確診以及后續(xù)診治的重要工具。SARS-CoV-2主要通過(guò)呼吸道飛沫傳播、空氣傳播及接觸傳播，而支氣管鏡檢查過(guò)程中操作相關(guān)醫(yī)務(wù)人員須與患者近距離接觸，患者咳嗽、用力呼吸等可產(chǎn)生大量飛沫或氣溶膠，污染室內(nèi)設(shè)備、空氣、人員，甚至噴射或飛濺至操作人員的角膜、皮膚、衣物等，具有較高風(fēng)險(xiǎn)的患-醫(yī)和患-患之間交叉感染。同時(shí)由于COVID-19患者潛伏期長(zhǎng)，癥狀不典型，因此，在當(dāng)前COVID-19疫情期間，支氣管鏡檢查受到很大程度的限制，這必然會(huì)對(duì)肺癌患者的診斷造成很大影響。到目前為止，COVID-19較SARS影響范圍更廣，涉及人群更多，因此COVID-19對(duì)腫瘤患者特別是肺癌患者的心理和診療的不利影響可能更大，需要進(jìn)一步調(diào)查研究明確影響及找尋精細(xì)化管理方案。

3 病毒性肺炎與肺癌及其治療后繼發(fā)疾病的鑒別診斷

肺癌患者在診治期間可能存在發(fā)熱[27,28]及呼吸道相關(guān)癥狀，包括化療后肺部感染、藥物性肺損害（尤其是靶向藥物和免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎）、放射性肺炎等。因此，在病毒性肺炎防控期間，臨床上需要做好上述疾病與病毒性肺炎相鑒別的工作，其鑒別要點(diǎn)在于流行病學(xué)史、治療史和疾病演變過(guò)程，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)和病毒等病原學(xué)檢測(cè)。醫(yī)生需要熟悉肺癌及繼發(fā)性疾病的特征及肺癌患者發(fā)熱常見(jiàn)病因，從而更好地指導(dǎo)患者診療，以減少患者對(duì)病毒性肺炎的恐慌和降低感染風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)目前COVID-19，應(yīng)掌握COVID-19與肺癌及治療后繼發(fā)性疾病的鑒別要點(diǎn)（表1）[21,29-33]。同時(shí)肺癌伴發(fā)熱的患者，也需要注意COVID-19與腫瘤性發(fā)熱[27]、感染性發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱[28]和藥物性發(fā)熱相鑒別。

4 病毒性肺炎防控期間肺癌患者的個(gè)體化管理建議

病毒性肺炎對(duì)肺癌患者包括感染者及非感染者有直接和間接的影響，特別是COVID-19。截至2020年3月21日，COVID-19已蔓延至全球100多個(gè)國(guó)家，確診病例超過(guò)20萬(wàn)人，中國(guó)、韓國(guó)、意大利、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家采取了最高級(jí)別的防控措施，世界衛(wèi)生組織已將COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別提升為“非常高”。因此，病毒性肺炎特別是COVID-19防控期間，對(duì)肺癌患者進(jìn)行個(gè)體化管理尤為重要。

4.1 COVID-19防控期間肺癌診療建議 首先，醫(yī)護(hù)人員要掌握病毒性肺炎的流行病學(xué)和臨床特征，指導(dǎo)患者科學(xué)防護(hù)，戴口罩，勤洗手，多通風(fēng)，避免人群聚集，減少醫(yī)院就診頻率和醫(yī)院停留時(shí)間，確保安全距離1 m以上；飲食指導(dǎo)可參考《關(guān)于防治新型冠狀病毒感染的飲食營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)家建議》[34]。其次，嚴(yán)格防控病毒流行期間，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)制定預(yù)防交叉感染的應(yīng)急預(yù)案，包括但不限于醫(yī)務(wù)人員防護(hù)、門(mén)診、病房、日間病房診療預(yù)案，最大程度上避免感染的發(fā)生；醫(yī)護(hù)人員在行醫(yī)過(guò)程中，按照各個(gè)診療區(qū)域的防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行自我防護(hù)，在與不同患者接觸時(shí)注意手衛(wèi)生及診療器械消毒，預(yù)防患-醫(yī)和患-患之間的交叉感染；治療需要依據(jù)患者腫瘤程度、患者身體狀況、區(qū)域管控程度、藥品可及性制定個(gè)體化治療方案。最后，對(duì)于發(fā)現(xiàn)疑似或感染的患者應(yīng)遵循“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早治療”原則，對(duì)于嚴(yán)格防控的病毒性感染的確診病例應(yīng)轉(zhuǎn)至定點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行治療，康復(fù)出院后應(yīng)觀察2個(gè)潛伏期以上，確保無(wú)復(fù)發(fā)及傳染性，方可考慮后續(xù)治療。

4.2 COVID-19防控期間肺癌患者的管理建議 COVID-19流行期間，對(duì)于肺癌患者的管理有如下建議：①給予科學(xué)的防護(hù)和飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)；②完成肺癌患者所受影響程度及心理狀態(tài)問(wèn)卷調(diào)研，以幫助優(yōu)化診療方案；③治療上遵循“就近原則”，建立“主診醫(yī)師主動(dòng)管理或科室主動(dòng)管理”制度，充分發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)功能，指導(dǎo)患者診療及毒副反應(yīng)管理；④對(duì)于初診和可行根治性手術(shù)的患者，建議多學(xué)科綜合診療（multi-disciplinary treatment, MDT）團(tuán)隊(duì)充分評(píng)估，確定診療方案和手術(shù)時(shí)機(jī)；對(duì)于根治性術(shù)后患者，可適當(dāng)推遲輔助化療的時(shí)間，對(duì)于年老體弱者、基礎(chǔ)疾病多、術(shù)后合并并發(fā)癥者及術(shù)后體能恢復(fù)欠佳者，可密切觀察，不建議過(guò)早行輔助化療；對(duì)于不可手術(shù)的局部進(jìn)展期或晚期肺癌或進(jìn)展/復(fù)發(fā)的肺癌患者：通過(guò)MDT討論，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用化療、放療、靶向和免疫治療等手段。具體可參考徐燕等制定的《新型冠狀病毒肺炎疫情期間肺癌患者臨床管理》[35]。

表1 COVID-19與肺癌及肺癌治療后繼發(fā)性疾病的鑒別Tab 1 Difference between lung cancer, treatment-related diseases and COVID-19

總之，病毒性肺炎對(duì)肺癌患者危害嚴(yán)重，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)結(jié)合病毒性肺炎流行特點(diǎn)進(jìn)行防護(hù)指導(dǎo)，依據(jù)患者腫瘤情況、身體情況、腫瘤治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比、防控級(jí)別等制定個(gè)體化診療方案。開(kāi)展多中心研究探討COVID-19對(duì)肺癌患者心理、診療和預(yù)后的影響及原因，有助于未來(lái)更好地幫助肺癌患者應(yīng)對(duì)此類(lèi)公共衛(wèi)生事件，從而最大程度的保護(hù)肺癌患者的身心健康。