陳豪誠 周萍 宋莎莎 余建平高舒展 柳娜 張寧

目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)是指生物體能夠根據(jù)周圍環(huán)境的變化及自身需求，調(diào)節(jié)自己行為以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的行為學(xué)習(xí)系統(tǒng)[1-2]。近年研究提出，強(qiáng)迫癥可能與目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能受損有關(guān)[3]。在正常個體中，目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)與習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)保持動態(tài)平衡，個體可通過習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)對刺激-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行自動化加工，兩者失衡會導(dǎo)致個體出現(xiàn)思維和行為障礙[4]，進(jìn)而出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀[5]。隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能受損的研究取得了一定進(jìn)展。有學(xué)者提出，目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)受損可能是強(qiáng)迫癥的神經(jīng)內(nèi)表型之一[6]。本綜述回顧近年關(guān)于強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)及干預(yù)前后對目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展，為臨床研究及干預(yù)治療提供理論支持。

1 強(qiáng)迫癥的目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)受損及其神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者存在皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（corticostriato-thalamocortical，CSTC）環(huán)路受損，其環(huán)路結(jié)構(gòu)、代謝及功能均存在一定異常。前期研究聚焦在眶額葉皮 質(zhì) （orbital frontal cortex，OFC）[7]、前 扣 帶 回 （anterior cingulate cortex，ACC）[8]和紋狀體[9]的結(jié)構(gòu)變化。最近的研究揭示杏仁核和小腦在認(rèn)知功能上具有重要作用，海馬、頂葉皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)以及相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能連接同樣在強(qiáng)迫癥發(fā)病中起重要作用[10]。同時研究發(fā)現(xiàn)許多可能與目標(biāo)導(dǎo)向相關(guān)的功能腦區(qū)，例如前邊緣區(qū)、OFC、紋狀體、尾狀核、基底外側(cè)杏仁核、小腦等部位，對于這些腦區(qū)的研究可能有助于揭示強(qiáng)迫癥患者的目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)異常。

1.1 結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究進(jìn)展基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxelbased morphometry，VBM）方法可以定量檢測腦組織各組分的密度和體積，從而比較局部腦區(qū)特征和腦組織成分的差異。一項(xiàng)關(guān)于全腦VBM的研究使用基于目標(biāo)導(dǎo)向行為的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，包含工具學(xué)習(xí)（instrumental learning）、動作靈活性實(shí)驗(yàn)（slips-of-action test，SOAT）、Stroop 任務(wù)，結(jié)果表明強(qiáng)迫癥患者動作失誤實(shí)驗(yàn)的表現(xiàn)與蒼白球后殼核灰質(zhì)密度呈顯著負(fù)相關(guān)，在分析被試者在目標(biāo)導(dǎo)向?qū)嶒?yàn)中表現(xiàn)與皮質(zhì)紋狀體回路的功能連接后發(fā)現(xiàn)，其功能連接水平的變化可能影響目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)與習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)的平衡[11]。而另一項(xiàng)研究表明，尾狀核和內(nèi)側(cè)OFC灰質(zhì)體積降低與過度習(xí)慣形成有關(guān)，這同樣對兩個系統(tǒng)的平衡產(chǎn)生影響[12]。此外，左額下回灰質(zhì)體積減少也與強(qiáng)迫癥患者執(zhí)行功能受損有關(guān)[13]，該區(qū)域灰質(zhì)體積下降可能會間接影響患者目標(biāo)導(dǎo)向行為的實(shí)施。目前關(guān)于強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的VBM研究較少，且由于各項(xiàng)研究的樣本量偏少，所采用的研究方法也存在差異，所得結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）利用水分子自身彌散性評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理變化。一項(xiàng)納入青少年強(qiáng)迫癥患者和正常對照的DTI研究，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者在左背扣帶回束、胼胝體、右皮質(zhì)脊髓束和左額枕下束表現(xiàn)出明顯的大范圍各向異性[14]，提示強(qiáng)迫癥患者的上述腦部區(qū)域可能存在病理性變化。同時白質(zhì)連接性強(qiáng)度可能影響反應(yīng)抑制功能，該功能通過抑制不相關(guān)的外界刺激來執(zhí)行目標(biāo)導(dǎo)向行為，因此在DTI中顯示白質(zhì)連接性異常的個體可能會出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀[15]。另有研究將DTI與多步?jīng)Q策任務(wù)（multistep decision task）結(jié)合，驗(yàn)證目標(biāo)導(dǎo)向行為的影響因素，發(fā)現(xiàn)從腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)到內(nèi)側(cè)紋狀體白質(zhì)束結(jié)構(gòu)完整性影響目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的功能[16]，其結(jié)構(gòu)損傷也可能導(dǎo)致強(qiáng)迫癥狀出現(xiàn)。因相關(guān)研究較少，故上述研究結(jié)果可靠性及對于強(qiáng)迫癥疾病的意義仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 功能影像學(xué)研究進(jìn)展回顧近年來關(guān)于強(qiáng)迫癥患者執(zhí)行功能的任務(wù)態(tài)fMRI研究，大多聚焦于強(qiáng)迫癥患者執(zhí)行Go/No-Go任務(wù)及Stroop任務(wù)等范式時某些腦區(qū)激活異常以明確患者實(shí)施目標(biāo)導(dǎo)向行為時的功能腦區(qū)。部分研究表明額葉、扣帶回、小腦、尾狀核及丘腦等腦區(qū)在執(zhí)行任務(wù)時出現(xiàn)激活異常的情況[17-20]，提示上述腦區(qū)可能參與目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的運(yùn)作。有研究以丘腦、尾狀核及小腦區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者在進(jìn)行Go/No-Go任務(wù)時，尾狀體和丘腦的激活增強(qiáng)[21]，提示額葉腦區(qū)、扣帶回腦區(qū)、小腦等區(qū)域的激活與目標(biāo)導(dǎo)向行為存在關(guān)聯(lián)。同時紋狀體及與其相關(guān)的通路在目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)中重要地位也得到了部分研究結(jié)果的支持[22]。

強(qiáng)迫癥患者的目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)與習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)功能失衡這一假設(shè)正逐漸得到重視。一項(xiàng)實(shí)施Stroop任務(wù)的fMRI研究表明，與健康對照組相比，成年強(qiáng)迫癥患者右側(cè)尾狀核的激活減少[23]。并且，基于強(qiáng)迫癥癥狀誘發(fā)的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者目標(biāo)導(dǎo)向行為的功能腦區(qū)（腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和尾狀核）神經(jīng)活動減弱，而參與習(xí)慣學(xué)習(xí)的功能腦區(qū)（前運(yùn)動區(qū)和殼核）激活增加[5,24]。這提示目標(biāo)導(dǎo)向與習(xí)慣學(xué)習(xí)可能受不同腦區(qū)調(diào)控，因此上述腦區(qū)功能失調(diào)均可能導(dǎo)致目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)與習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)的失衡。另一項(xiàng)影像學(xué)研究也得到類似結(jié)果[19]。以動作靈活性實(shí)驗(yàn)為范式的任務(wù)態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，尾狀核、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）和額極激活增加可以預(yù)測目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能異常[18]。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)強(qiáng)迫癥患者可能存在目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)失衡的觀點(diǎn)。此外，強(qiáng)迫癥患者在執(zhí)行Go/No-Go和Stroop任務(wù)時小腦可能也處于被激活的狀態(tài)[21]。一項(xiàng)關(guān)于技能學(xué)習(xí)的研究發(fā)現(xiàn)，小腦在習(xí)慣形成中有重要地位，強(qiáng)迫癥患者在實(shí)施強(qiáng)迫行為時，其小腦可能處于失功能狀態(tài)[25]。小腦區(qū)域神經(jīng)連接異?？蓪?dǎo)致該區(qū)域的激活程度提升，即更多地參與刺激-反應(yīng)（stimulus-respond，S-R）活動中，進(jìn)而可預(yù)測 S-R的形成[26]，即失功能狀態(tài)會加劇習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)在動態(tài)平衡中的比例。因此，當(dāng)小腦功能失調(diào)時，目標(biāo)導(dǎo)向行為與習(xí)慣學(xué)習(xí)行為的平衡競爭關(guān)系被打破，導(dǎo)致強(qiáng)迫癥狀出現(xiàn)。但目前關(guān)于小腦與習(xí)慣形成之間相關(guān)性的研究較少，其在目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)與習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)失衡中的作用仍需進(jìn)一步研究。

紋狀體是運(yùn)動和動作控制神經(jīng)回路中的關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)[4]，其與皮質(zhì)所組成的聯(lián)合皮質(zhì)-紋狀體通路是目標(biāo)導(dǎo)向行為的基礎(chǔ)[22]。研究認(rèn)為，強(qiáng)迫癥患者行為可能受皮質(zhì)-紋狀體通路介導(dǎo)的獎賞處理缺陷影響[27]，并且與連接尾狀核和前額葉皮質(zhì)的聯(lián)合皮質(zhì)-紋狀體通路（cortical-striatal system）損傷有關(guān)[6]。同時，靜息狀態(tài)下額葉-紋狀體環(huán)路異常會影響認(rèn)知靈活性與目標(biāo)導(dǎo)向行為[28]。為檢查強(qiáng)迫癥患者皮質(zhì)-紋狀體通路有效連接性是否存在異常，有研究使用靜息態(tài)功 能 磁 共 振 （resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）對35例強(qiáng)迫癥患者、未患病一級親屬及正常對照進(jìn)行掃描，結(jié)果顯示，患者及其一級親屬左側(cè)尾狀核和OFC之間連接效度比對照組更大，左尾狀核和前額葉外側(cè)皮質(zhì)之間連接效度比對照組低。另有其他數(shù)項(xiàng)研究也得到類似的結(jié)論[4,29]，即前額葉皮質(zhì)前邊緣區(qū)的功能連接水平對目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)具有一定影響，并提出該皮質(zhì)區(qū)與紋狀體連接障礙可能是強(qiáng)迫癥的候選內(nèi)表型之一[30]。另有研究也證實(shí)皮質(zhì)-紋狀體通路在目標(biāo)導(dǎo)向行為中起重要作用，該研究使用多回聲靜息狀態(tài)功能核磁共振成像（multi-echo rs-fMRI）掃描77名健康受試，發(fā)現(xiàn)丘腦底核、內(nèi)側(cè)OFC這兩個區(qū)域和腹側(cè)紋狀體的功能連接增強(qiáng)與目標(biāo)導(dǎo)向行為相關(guān)[31]。亦有研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者目標(biāo)導(dǎo)向行為表現(xiàn)與殼核和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)之間功能連接水平降低以及癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[28]。上述研究結(jié)果從功能連接水平闡釋了目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)涉及的腦區(qū)及其功能，提示目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)在強(qiáng)迫癥癥狀出現(xiàn)與變化中發(fā)揮重要作用。

2 強(qiáng)迫癥臨床干預(yù)對目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的影響

認(rèn)知行為治療（cognitive-behavioral therapy，CBT）由認(rèn)知治療與行為治療組成，是強(qiáng)迫癥一線治療方案，與治療藥物選擇性5-HT再攝取抑制劑幾乎同效[32]。meta分析表明該療法對于成人及兒童[33-34]均有良好效果，能夠顯著改善患者癥狀及提升其生活質(zhì)量，同時CBT能夠增加大腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接性，例如小腦和尾狀核/殼核之間的連接，以及小腦和背外側(cè)/腹外側(cè)前額皮質(zhì)之間的連接，從而減少強(qiáng)迫行為[35]。也能夠在一定程度逆轉(zhuǎn)部分腦區(qū)的功能變化，其中小腦與尾狀核及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的連接性增加可以通過增強(qiáng)患者對于情感與認(rèn)知的控制力，改善目標(biāo)導(dǎo)向行為[35]。這與另一項(xiàng)關(guān)于CBT對于目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)影響的研究結(jié)果相反[36]，提示目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)可能也受到其他因素的影響。

一項(xiàng)研究對17例強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行18周的CBT治療，對比治療前后患者目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能的差異，結(jié)果顯示CBT治療可能并不影響目標(biāo)導(dǎo)向行為，并推測目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能受損可能是強(qiáng)迫癥的疾病特質(zhì)因素[36]。而另一項(xiàng)研究結(jié)論則與其不同，該研究為明確CBT治療中強(qiáng)迫觀念及行為的變化，探究強(qiáng)迫思維及行為發(fā)生的時間順序，對84例強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行12周的CBT治療，分別在治療前、第4周、第8周及治療后評估患者強(qiáng)迫思維及強(qiáng)迫行為情況，該研究認(rèn)為患者的強(qiáng)迫思維導(dǎo)致強(qiáng)迫行為，強(qiáng)迫思維改善推動強(qiáng)迫行為的改善[37]。但該研究并未直接指明CBT是否能夠通過改善目標(biāo)導(dǎo)向功能來影響強(qiáng)迫癥狀。CBT與強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)關(guān)系的影像學(xué)研究仍需進(jìn)一步深入。

同時在藥物治療方面，有研究表明，SSRIs類藥物通過改善大腦網(wǎng)絡(luò)的連通性來影響目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀的改善，并認(rèn)為連通性可以作為預(yù)測目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能異常的早期生物標(biāo)記物[38]。而物理治療相關(guān)目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)研究暫無報道，這一方面可能需要進(jìn)一步的研究來明確。

3 結(jié)語

本文回顧近年來關(guān)于強(qiáng)迫癥中目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)與額葉、扣帶回、小腦、尾狀核及丘腦等腦區(qū)密切相關(guān)，上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能連接的變化都可能會影響目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)功能，進(jìn)而導(dǎo)致該系統(tǒng)與習(xí)慣學(xué)習(xí)系統(tǒng)的動態(tài)平衡受損，出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀。同時CBT與藥物治療等臨床干預(yù)對于強(qiáng)迫癥患者目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)神經(jīng)生理機(jī)制方面的影響仍不明確，需進(jìn)一步的研究完善。目前關(guān)于強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)研究多聚焦于差異腦區(qū)、感興趣區(qū)或功能連接，較少涉及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或環(huán)路研究。并且，大部分關(guān)于目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的研究樣本量較少（基本在20～100例），患者為多次發(fā)作的慢性患者，并曾經(jīng)或正在進(jìn)行藥物治療，首發(fā)未服藥患者的研究較少，這些都可能影響研究結(jié)論。此外，大多數(shù)研究停留在相關(guān)性分析而較少涉及因果關(guān)系研究，難以判斷目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的功能變化是疾病特質(zhì)性改變還是狀態(tài)性改變。另外，由于強(qiáng)迫癥異質(zhì)性較大，不同維度癥狀對患者腦區(qū)影響存在差異[39]，導(dǎo)致研究結(jié)論的一致性低，也可能影響結(jié)論的可靠性。關(guān)于CBT對強(qiáng)迫癥目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的作用目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，而且缺乏關(guān)于藥物治療、物理治療與目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)研究。目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)損傷能否作為強(qiáng)迫癥的危險因素或內(nèi)表型，甚至作為跨疾病診斷的標(biāo)準(zhǔn)，以及目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)為強(qiáng)迫癥的特質(zhì)因素亦或只是狀態(tài)改變等，需要進(jìn)一步研究。