劉少興，朱 旭

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入科，北京 100142)

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均位居世界前10位[1]。經(jīng)肝動脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization, TAE)及經(jīng)肝動脈化學(xué)治療(簡稱化療)栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)B期和C期的有效治療手段[2-5]，但對于巨塊型、合并門靜脈癌栓及伴有肝外轉(zhuǎn)移的中晚期肝癌，傳統(tǒng)TACE通常不能使病灶完全壞死，反復(fù)治療又可能導(dǎo)致化療藥物耐受，導(dǎo)致此類患者不能從介入治療中更多獲益。

肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC)的概念最早由日本學(xué)者提出，近年來逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[6]。肝臟由肝動脈和門靜脈雙重供血，正常肝臟70%血供來自門靜脈，另外30%則來自肝動脈，而肝癌血供基本由肝動脈供應(yīng)。因此，通過肝動脈給藥，能夠使腫瘤持續(xù)接觸高濃度化療藥物，最大程度殺傷腫瘤細胞，同時正常肝臟組織受化療藥物影響??；且由于肝臟的首過效應(yīng)，多數(shù)化療藥物代謝分布至全身的劑量較少，全身毒副反應(yīng)減少?；谏鲜鰞?yōu)點，HAIC在中晚期肝癌治療中的應(yīng)用逐漸廣泛。

1 中晚期肝癌HAIC常用全身系統(tǒng)化療藥物

順鉑、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和阿霉素是既往肝癌系統(tǒng)性化療中最常用的藥物，既可單獨應(yīng)用，也可聯(lián)合使用；然而肝細胞存在多重耐藥性及受損肝細胞對藥物代謝速度下降，影響化療藥物的最佳給藥劑量和周期。目前奧沙利鉑、卡培他濱和吉西他濱等新型藥物逐漸應(yīng)用于臨床[7-8]，關(guān)于奧沙利鉑的臨床探索較多。奧沙利鉑與腫瘤細胞DNA呈雙向性結(jié)合，其與腫瘤細胞結(jié)合速率更快、結(jié)合作用更強，故細胞毒作用更強。奧沙利鉑不存在交叉耐藥，因此在順鉑、卡鉑等藥物治療失敗后使用奧沙利鉑仍然有效。奧沙利鉑與5-FU、吉西他濱和伊立替康等藥物聯(lián)合使用，可達到更好的化療效果。奧沙利鉑全身毒副作用小，在臨床使用中安全可靠。

奧沙利鉑獨特的藥理學(xué)特性奠定了其在中晚期肝癌化療中的地位。既往研究[9]采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝癌，結(jié)果顯示吉西他濱方案化療后疾病控制率(disease control rate, DCR)為76%，中位總生存期(overall survival， OS)為11.5個月，亞組分析提示無酒精性肝硬化患者能夠更多地從化療中受益。ZAANAN等[10]報道的大樣本多中心研究進一步證實了吉西他濱方案在晚期肝癌治療中的效果。國內(nèi)一項關(guān)于FOLFOX(奧沙利鉑聯(lián)合5-FU)方案治療中晚期肝癌效果的臨床研究[11]也證實了其有效性及安全性；但全身系統(tǒng)治療存在治療周期短、化療藥物劑量大、全身毒副反應(yīng)大等缺點，阻礙其廣泛應(yīng)用。

2 HAIC治療中晚期肝癌的臨床研究

隨著介入技術(shù)的發(fā)展，HAIC治療中晚期肝癌顯示出一定優(yōu)勢；然而多項回顧性臨床研究[12-14]發(fā)現(xiàn)TACE臨床療效優(yōu)于單純HAIC，使得后者在中晚期肝癌治療中的地位受到質(zhì)疑。除各臨床研究間篩選標準、治療方法存在差異外，相同種類化療藥物劑量及肝動脈灌注時間尚未統(tǒng)一也是造成結(jié)果存在差異的原因之一。目前常用植入肝動脈泵或留置肝動脈導(dǎo)管等方法進行持續(xù)動脈灌注。

2.1 肝動脈泵(藥盒)及留置導(dǎo)管技術(shù) 除常用的團注法、經(jīng)肝動脈臨時留置導(dǎo)管持續(xù)灌注法外，經(jīng)肝動脈泵-留置導(dǎo)管持續(xù)灌注也逐漸得到臨床醫(yī)師的認可。與留置導(dǎo)管持續(xù)灌注相似，肝動脈泵通過長時間動脈化療使腫瘤與化療藥物充分接觸，從而增加高濃度化療藥物作用時間，提高療效。對于部分存在肝臟血管解剖變異患者，采用微彈簧圈封閉等手段可更好地保證化療藥物均勻灌注至靶治療區(qū)域[15]。

早期經(jīng)肝動脈泵技術(shù)常規(guī)將導(dǎo)管(端孔導(dǎo)管)留置于肝固有動脈或肝總動脈，導(dǎo)管移位和繼發(fā)肝動脈閉塞發(fā)生率較高[16-17]。MATSUMOTO等[18-19]報道，采用改良肝動脈泵-留置導(dǎo)管技術(shù)行HAIC可使肝動脈閉塞及嚴重狹窄發(fā)生率較傳統(tǒng)術(shù)式明顯降低，保障化療的安全性和有效性。

2.2 HAIC藥物組合 由于經(jīng)肝動脈單藥灌注治療優(yōu)勢并不顯著，國內(nèi)外學(xué)者針對不同藥物組合方案進行治療探索。日本一項研究[20]對手術(shù)無法切除且對TACE治療耐受的多灶性肝癌患者給予微球栓塞后聯(lián)合絲裂霉素、5-FU、順鉑3種化療藥物行HAIC，治療緩解率(response rate, RR)為84.6%，患者1、2、3年生存率分別為100%、28.9%、9.6%，中位OS為22.1個月，證實栓塞聯(lián)合上述方案行HAIC治療效果較好。國內(nèi)一項研究[21]對晚期肝癌患者行5-FU聯(lián)合順鉑方案的TACE聯(lián)合HAIC，治療效果較好。

JARNAGIN等[22]采用肝動脈泵技術(shù)對不能手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌及原發(fā)性肝癌患者行HAIC，化療方案為氟脲苷聯(lián)合地塞米松，結(jié)果顯示患者中位OS為29.5個月，2年生存率為65%，證實氟脲苷聯(lián)合地塞米松方案對于擬接收HAIC的中晚期原發(fā)性肝癌及肝內(nèi)膽管癌患者可行。

隨著索拉非尼治療中晚期肝癌取得突破性成就，TACE、HAIC聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌的臨床研究[23-24]也逐漸增多。UESHIMA等[23]報道以HAIC(順鉑聯(lián)合5-FU)聯(lián)合索拉非尼治療肝癌療效較好，同時不良反應(yīng)可耐受；孫向陽等[24]的回顧性研究也得到相似結(jié)論。

多項國外臨床研究[25-26]證實了含奧沙利鉑化療方案在中晚期肝癌治療中的應(yīng)用價值。國內(nèi)部分學(xué)者也對介入術(shù)中灌注奧沙利鉑進行了探索研究。王振軍等[27]應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合5-FU的FOLFOX方案行HAIC治療中晚期肝癌，療效肯定，毒副反應(yīng)小，安全性好。

為觀察奧沙利鉑和順鉑何者在肝癌HAIC中更具優(yōu)勢，錢軍等[28]采用實驗研究比較不同鉑類對人肝癌細胞株抑制作用，發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對肝癌細胞的體外抑制作用略遜于順鉑，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。順鉑對腎功能影響較大，而奧沙利鉑毒性低，且劑量強度高于順鉑，對治療肝癌更具優(yōu)勢。對腎功能不良患者，建議采用含奧沙利鉑的化療方案。

既往臨床醫(yī)師在行含奧沙利鉑方案肝動脈化療時，多參照胃腸腫瘤系統(tǒng)化療時的用量設(shè)定奧沙利鉑劑量，缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。為探索肝動脈化療中奧沙利鉑的最佳劑量，RATHORE等[29]進行一項經(jīng)肝動脈灌注奧沙利鉑單藥治療晚期肝癌的I期臨床試驗，通過劑量爬坡試驗確定奧沙利鉑用于肝癌HAIC的耐受劑量及療效，結(jié)果顯示采用150 mg/m2奧沙利鉑3周方案行HAIC治療晚期肝癌的療效滿意，且安全性好。

HAIC效果不佳的肝癌患者半數(shù)以上存在肝外轉(zhuǎn)移和進展。降低肝外復(fù)發(fā)的方法之一是HAIC聯(lián)合全身系統(tǒng)化療，依靠增加體循環(huán)中細胞毒性藥物的濃度來延緩肝外進展。有學(xué)者[30]建議對中晚期肝癌患者行HAIC治療時，應(yīng)使用更高劑量化療藥物，從而使進入體循環(huán)的藥量增加，以降低腫瘤肝外復(fù)發(fā)及進展風險；然而HAIC通常是持續(xù)灌注給藥，且部分藥物存在“天花板效應(yīng)”，一味增加劑量不但可能降低局部化療效果，還增加藥物的肝毒性風險。因此，采取恰當劑量進行長時間持續(xù)灌注才是更優(yōu)方案。

3 小結(jié)與展望

HAIC治療肝癌仍處于不斷探索階段，其優(yōu)勢和安全性尚需更大樣本臨床研究進一步證實。肝動脈泵技術(shù)及微導(dǎo)管留置技術(shù)雖經(jīng)不斷改進，其效果及并發(fā)癥仍待長期觀察。近年來，載藥球囊聯(lián)合HAIC已經(jīng)在部分中晚期肝癌顯示出治療優(yōu)勢，通過精準釋放化療藥物獲得更佳治療效果[31-32]。設(shè)計科學(xué)合理的臨床試驗，恰當?shù)芈?lián)合應(yīng)用包括系統(tǒng)化療、分子靶向藥物、消融治療、放射治療及免疫治療等在內(nèi)的綜合治療[33-35]，是今后HAIC治療中晚期肝癌的探索方向。