馬春余，羅 俊，吳素英

湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院新生兒科(湖北 恩施 445000)

促紅細(xì)胞生成素(EPO)是骨髓中紅細(xì)胞的前體細(xì)胞因子，造血細(xì)胞因子超家族中的一員[1]，由165個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為30.4 kda[2]。胎兒期由肝臟產(chǎn)生，新生兒期則主要由腎小管間質(zhì)細(xì)胞分泌，主要作用為促進(jìn)骨髓造血功能[3]。1985年，Jacobs等[4]利用基因工程成功克隆出了重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)，rHuEPO開(kāi)始在臨床上得到廣泛應(yīng)用。本文綜述了EPO在新生兒疾病中的應(yīng)用新進(jìn)展。

1 EPO治療早產(chǎn)兒貧血(AOP)

早產(chǎn)兒貧血(Anemia of Prematurity，AOP)是一種正色素性和再生不足性貧血，以低血清EPO水平和極低的血紅蛋白濃度為特征，EPO產(chǎn)生少、清除率高，紅細(xì)胞生成能力受損[5-7]。

Aher SM[8]和高玲等[9]研究均發(fā)現(xiàn)給予早產(chǎn)兒補(bǔ)充rHuEPO后，早產(chǎn)兒骨髓中即出現(xiàn)紅系祖細(xì)胞，隨后進(jìn)入正常的增值和分化階段，為rHuEPO治療早產(chǎn)兒貧血提供了依據(jù)。國(guó)外一項(xiàng)納入了19個(gè)研究，包括1750名新生兒的多中心研究證實(shí)，同對(duì)照組相比，早期使用EPO干預(yù)治療的新生兒，紅細(xì)胞輸血率明顯降低，每名嬰兒輸血總量減少了7 mL/kg，采用EPO治療嬰兒貧血能適度減少紅細(xì)胞輸血[10]。當(dāng)機(jī)體貧血或缺氧時(shí)，組織對(duì)氧的需求相對(duì)增加，在低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)作用下，EPO分泌增多，主要作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增值、分化，從而促進(jìn)造血[11]。

目前一致的意見(jiàn)是，早產(chǎn)兒使用rHuEPO是安全的，生后盡早使用大劑量rHuEPO(3 000 IU/kg)，是早產(chǎn)兒貧血的有力治療手段，能最大限度減少出生體質(zhì)量<1 000 g早產(chǎn)兒的輸血需求[12]。胎齡低于28～30周和出生體質(zhì)量<1 000 g的早產(chǎn)兒推薦預(yù)防性使用rHuEPO，并同時(shí)給予鐵劑4～6 mg/(kg·d)和攝入足夠的蛋白質(zhì)以獲得最佳療效[13-14]。

2 EPO治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)

新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic Ischemic Encephalopathy，HIE)是最常見(jiàn)的新生兒腦病類型。它是指足月和近足月新生兒圍產(chǎn)期缺氧引起的急性腦損害，臨床表現(xiàn)出一系列的神經(jīng)系統(tǒng)異常。研究證實(shí)，大劑量rHuEPO(于產(chǎn)后第1、2、4 d皮下注射1 500 U/kg)對(duì)早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦損傷有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可減輕腦損傷，改善感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，耐受性好，無(wú)明顯副作用[15]。

EPO可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的軸突、樹(shù)突的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞電生理活動(dòng)以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放等[16]。國(guó)外一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)(包括4個(gè)研究，納入了1 130例嬰兒)研究發(fā)現(xiàn)[17]，EPO治療組在校正年齡18～22個(gè)月時(shí)的神經(jīng)發(fā)育障礙明顯減少，Bayley-Ⅱ心理發(fā)展指數(shù)(MDI)得分提高，減少了遠(yuǎn)期不良的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。

EPO受體(EPOR)廣泛表達(dá)于人體大腦皮層、海馬中的多種神經(jīng)細(xì)胞，屬于Ⅰ型細(xì)胞因子受體超家族成員。EPO通過(guò)與EPOR結(jié)合，激活酪氨酸激酶2(JAK-2)，逐步激活下游信號(hào)通路，從而調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化和凋亡[18]。通過(guò)抑制氧自由基生成、抗凋亡、促進(jìn)血管再生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用，改善由腦損傷和神經(jīng)發(fā)育異常引起的認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙，降低HIE的病殘率和后遺癥的發(fā)生率[19-21]。

有研究發(fā)現(xiàn)[16]，在缺氧損傷發(fā)生時(shí)，EPO能夠通過(guò)維持細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸的平衡及阻止染色體的破壞，防止神經(jīng)細(xì)胞被吞噬。EPO治療可保護(hù)因缺氧缺血造成損害的神經(jīng)細(xì)胞，提高新生兒顱內(nèi)出血、出血后腦積水的早期干預(yù)效果，促進(jìn)中、重度HIE新生兒大腦發(fā)育及神經(jīng)功能的早期恢復(fù)[22-24]。有研究顯示EPO亦可促進(jìn)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)髓鞘的形成，促進(jìn)神經(jīng)元增生及少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，保護(hù)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)，對(duì)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞顯示了修復(fù)作用[25-26]?？梢?jiàn)EPO作為一種神經(jīng)保護(hù)劑在新生兒腦病的治療中具有很大價(jià)值。

3 EPO與支氣管肺發(fā)育不良(BPD)

支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary Dysplasia，BPD)，又稱新生兒慢性肺疾病(CLD)，是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，以促炎因子和抗炎因子的調(diào)控失衡，氧化應(yīng)激損傷、肺微血管發(fā)育受阻或停滯為主要特征。

由于EPO具有抗炎、抗氧化和促進(jìn)血管新生等作用，有學(xué)者認(rèn)為通過(guò)給予外源性EPO可以對(duì)抗細(xì)胞凋亡、減少炎癥反應(yīng)，目前被提議作為BPD的潛在治療方法，起到對(duì)BPD保護(hù)的作用[27]。

此外，EPO通過(guò)參與肺血管的形成和影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來(lái)預(yù)防BPD的發(fā)生。有研究對(duì)1821例早產(chǎn)兒進(jìn)行比較，其中928例接受EPO治療，893例未接受EPO治療，結(jié)果顯示EPO在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用與早產(chǎn)兒中、重度BPD的發(fā)生率降低有關(guān)，出生前兩周即開(kāi)始治療者，BPD發(fā)生率最低[28]。EPO有可能應(yīng)用于BPD的臨床防治，以后需要更多大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

4 EPO與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)

壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing Enterocolitis，NEC)是新生兒重癥監(jiān)護(hù)室最常見(jiàn)的消化道急癥，嚴(yán)重威脅新生兒生命。臨床上以腸黏膜缺血、炎癥損傷、甚至糜爛壞死為主要表現(xiàn)。

EPO可能通過(guò)TOLL樣受體-4/NF-KB信號(hào)通路，降低腫瘤壞死因子-a和白介素-6表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善NEC臨床癥狀和預(yù)后，治療效果顯著[29-30]。EPO受體存在于胎兒和新生兒的小腸細(xì)胞中，EPO結(jié)合其受體后可以穩(wěn)定新生兒腸腔內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，保護(hù)腸黏膜屏障，通過(guò)抗凋亡、抗氧化、抑制一氧化氮生成、促進(jìn)胃腸道發(fā)育等途徑防治NEC，降低NEC的發(fā)生率[31]。一項(xiàng)包括34個(gè)研究，納入了3 643名嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，口服EPO治療組腸道損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯減小，NEC的發(fā)生率從45%下降到23%[17]。

有關(guān)于4個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心1 285名嬰兒的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示：rHuEPO治療阻礙了腸道炎癥信號(hào)通路，在校正年齡36周時(shí)，顯著降低了NEC的發(fā)生率，表明rHuEPO治療可預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生[32]。對(duì)25個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，預(yù)防性rHuEPO治療可以降低任何階段NEC的發(fā)生率，rHuEPO在胃腸道的發(fā)育和成熟中起著重要作用，其胃腸營(yíng)養(yǎng)作用可減少早產(chǎn)兒“喂養(yǎng)不耐受”(即Ⅰ期NEC)的情況，臨床治療效果顯著[33-34]。

5 EPO對(duì)重要臟器的保護(hù)作用

有試驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用EPO治療腎缺血/再灌注損傷后患兒血清肌酐水平明顯下降，EPO通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡減輕腎小管損傷，提示其對(duì)腎缺血再灌注損傷具有潛在的治療作用[35]。最近的研究也表明[36]，腎疾病時(shí)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)水平升高，EPO會(huì)促進(jìn)FGF23的代謝，這些發(fā)現(xiàn)為腎臟病的治療提供了新的機(jī)會(huì)。在重癥患兒中，部分人群使用rHuEPO來(lái)治療貧血和保護(hù)腎臟組織取得了非常積極的效果[37]。這些研究結(jié)果提示在腎臟疾病中應(yīng)用 EPO 可以延緩疾病的進(jìn)程，rHuEPO可能成為有前途的腎損傷治療藥物。

EPO是一種多效細(xì)胞因子，可激活多條信號(hào)通路，抑制缺血缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡及壞死，促進(jìn)新生血管形成，對(duì)缺血缺氧造成的心肌細(xì)胞損傷有很好的修復(fù)作用。德國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)研究顯示：心外膜EPO治療可提高心臟再生關(guān)鍵指標(biāo)的水平，增加毛細(xì)血管密度，增強(qiáng)心臟機(jī)能[38]。經(jīng)與心肌細(xì)胞共培養(yǎng)及血管生成試驗(yàn)研究證實(shí)，心外膜EPO傳遞可促進(jìn)心肌損傷患者的愈合過(guò)程和心功能的恢復(fù)[38]。心肌細(xì)胞內(nèi)EPO-EPOR結(jié)合活化受體激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而增強(qiáng)先天性心臟病患兒心肌細(xì)胞的適應(yīng)性。也有報(bào)道136例心力衰竭患兒使用外源性EPO治療，結(jié)果表明[39]治療后心力衰竭患兒左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著升高，顯示了外源性EPO改善心功能的有效性。EPO通過(guò)激活蛋白激酶B，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)新生血管形成，調(diào)節(jié)心肌供血，改善心肌細(xì)胞的能量代謝，避免心肌血液供應(yīng)不足以及再灌注損傷，改善缺血心臟的功能[40]。

這些研究表明EPO具有心臟保護(hù)作用，但目前還缺乏大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，其分子生物學(xué)機(jī)制和具體的給藥方案有待探討。

綜上所述，隨著圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，rHuEPO作為一種多系統(tǒng)、多器官的保護(hù)因子，除了促進(jìn)紅細(xì)胞的分化和成熟外，還具有抑制細(xì)胞凋亡、控制炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激等多種生物學(xué)效應(yīng)。在治療AOP、HIE、BPD、NEC、心、腦、腎保護(hù)等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。在成人，有報(bào)道了EPO有可能引起紅細(xì)胞增多、靜脈血栓形成和高血壓等副作用，需注意監(jiān)測(cè)，確保用藥安全[41]。同時(shí)，rHuEPO在治療特定疾病中的劑量、療程和具體作用機(jī)制等都有待進(jìn)一步的研究。