楊榮榮，毛欣彤，胡麗麗,2＊，翁懷林，王慶娥

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，江蘇 徐州 221000；3.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221000）

0 引言

隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)事件報道呈增多趨勢，2018年國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)顯示：中藥占藥品不良反應(yīng)/事件報告的14.6%；中藥占嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告的8.7%。艾迪注射液是一種中藥復(fù)方制劑，以斑蝥為君藥，以刺五加、黃芪、人參為佐藥。主要成分為刺五加多糖、去甲斑蝥素人參皂苷、黃芪皂苷等[1]。具有消淤散結(jié)、清熱解毒之功效，常作為輔助用藥用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。艾迪注射液的成分復(fù)雜，臨床中不規(guī)范用藥容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至致死[2-3]。大多數(shù)醫(yī)院都是西醫(yī)使用艾迪注射液，對中醫(yī)理論知識了解較少，亂用現(xiàn)象較常見，不僅影響臨床療效，還可能增加不良反應(yīng)事件的風(fēng)險[4]。國內(nèi)有研究報道，艾迪注射液臨床適應(yīng)證存在超出說明書情況，臨床用法與說明書規(guī)定不符情況[5-6]。本研究通過調(diào)查我院2018和2017兩年同一時段住院藥房、靜脈配置中心（PIVAS）配發(fā)腫瘤內(nèi)科艾迪注射劑醫(yī)囑，分析不合理使用艾迪注射液情況，提出干預(yù)措施，為促進(jìn)艾迪注射液規(guī)范用藥提供參考，為信息化限制醫(yī)囑提供經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過電子病歷管理系統(tǒng)和PIVAS審方系統(tǒng)抽閱醫(yī)囑，臨床藥師持續(xù)監(jiān)護(hù)、評估用藥后即時不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction,ADR）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者惡性腫瘤診斷明確；②首次使用艾迪注射液；③腫瘤內(nèi)科2017年1月至2017年4月（住院藥房組）；④腫瘤內(nèi)科2018年1月至2018年4月（靜脈配置組）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次使用過艾迪注射液；②未明確惡性腫瘤診斷；③有精神系統(tǒng)疾病，認(rèn)知功能障礙患者不能配合監(jiān)護(hù)；④其他原因不能入組的情況。

1.2 資料基本信息

227例住院藥房醫(yī)囑，181例靜配中心醫(yī)囑，年齡19～84歲，男女比例住院藥房組為0.54:1，靜配組為0.83:1。兩組年齡、性別、身高、體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），如表1。

表1 408例使用艾迪注射液患者的年齡和性別等分布情況

1.3 評價依據(jù)

本研究參考艾迪注射液說明書（貴州益佰制藥），查閱Pubmed、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)報道，從藥物適應(yīng)證，用法、用量，溶媒選擇，療程等開展點評，評價艾迪注射液臨床使用合理性，監(jiān)護(hù)艾迪注射液臨床不良反應(yīng)，評估PIVAS信息系統(tǒng)對規(guī)范使用的有效性和局限性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS 19.0等軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，計數(shù)資料用（%）計算。通過對住院藥房組和PIVAS組數(shù)據(jù)的對比，分析靜脈配置中心對合理用藥的促進(jìn)作用。采用卡方、t檢驗對艾迪注射液合理情況進(jìn)行對比分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 艾迪適應(yīng)證

2018年P(guān)IVAS組艾迪注射液總使用量有所下降，如圖1。我院臨床普遍存在用于小瘤種的現(xiàn)象：胸腺瘤、黑色素瘤、前列腺癌、畸胎瘤、下咽神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鼻咽癌等，較難干預(yù)。

圖1 2017年和2018年1-4月份使用艾迪注射劑瘤種的對比

2.2 溶媒使用情況

408次醫(yī)囑溶媒方面，靜配組和住院藥房組使用最多的均為250 mL 5%葡萄糖注射液，分別占86.19%和73.13%。住院藥房組使用溶媒種類較復(fù)雜，占比多，比如：鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液＞0.9%氯化鈉注射液＞250 mL木糖醇注射液等，同時存在果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液和混加濃電解質(zhì)等。而PIVAS使用溶媒種類僅為3種，依次為：5% 葡萄糖注射液＞木糖醇注射液＞0.9%氯化鈉注射液；靜脈配置中心醫(yī)囑干預(yù)后溶媒亂用的情況明顯減少（P＜0.05），更加符合說明書要求，如表2。

表2 408次醫(yī)囑中艾迪注射液溶媒使用情況（n,%）

按說明書要求，艾迪注射液溶劑使用量在50～100 mL，溶媒劑量為500 mL。227例住院藥房組僅1例為80 mL加入500 mL溶劑符合說明書規(guī)定，但溶媒選擇不符合說明書，使用頻次最多的為40 mL（占93.83%）；靜脈配置中心溶劑用量僅兩種，也以40 mL為主（占97.24%），劑量不足現(xiàn)象普遍存在。但PIVAS醫(yī)囑干預(yù)后，藥液濃度更符合說明書，如表3。

表3 408次醫(yī)囑中艾迪注射液使用情況（n,%）

2.3 藥物混加情況

227例住院藥房醫(yī)囑，存在同瓶混加其他藥物的情況70例（占30.84%），其中混加最多藥物為氫化潑尼松（占28.20%），其余存在少數(shù)混加維生素C，此外有1例患者混加4 mg唑來膦酸注射液，如表4。靜脈配置中心181例醫(yī)囑，均未出現(xiàn)同瓶混注現(xiàn)象，可知經(jīng)靜脈配置中心醫(yī)囑審核和干預(yù)后，杜絕了不合理的混加藥物現(xiàn)象。

表4 住院藥房存在70例艾迪注射液藥物混加其他藥物情況（n,%）

2.4 用藥療程

408次獨立醫(yī)囑，以10 d為梯度分段，可見本院療程主要分布于10 d以下（住院藥房占92.07%，靜配中心占85.09%）。靜脈配置中心使用天數(shù)出現(xiàn)最多次為2 d（占16.9%），平均使用天數(shù)為（6.28±3.45）d，最少使用天數(shù)為1 d，最長使用天數(shù)為36 d；住院藥房使用天數(shù)出現(xiàn)最多次為6 d，占13.28%，平均使用天數(shù)為（7.15±5.27）d，使用最少天數(shù)為1 d，使用最多天數(shù)為70 d。對照說明書，住院藥房組和PIVAS組均存在療程不規(guī)范，如表5，藥學(xué)監(jiān)護(hù)知療程短和住院時間相關(guān)。

表5 兩組艾迪注射液使用療程情況（n,%）

2.5 ADR發(fā)生情況

住院藥房組出現(xiàn)不良反應(yīng)11次，總發(fā)生率為4.84%，主要表現(xiàn)為全身皮疹，面色發(fā)紅（2.20%），其次為胃腸道反應(yīng)，如惡心、納差等（1.76%）。PIVAS組181例患者中，出現(xiàn)不良反應(yīng)4次，總發(fā)生率為2.21%。近期ADR，靜脈配置中心進(jìn)行醫(yī)囑干預(yù)后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），如表6。

表6 兩組艾迪注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況（n,%）

3 討論

我院艾迪注射液的使用患者中，以婦科惡性腫瘤（尤以乳腺癌）最高，其余依次為肺癌、胃癌、食管癌等，也有少數(shù)用于睪丸癌、肉瘤、畸胎瘤、縱膈腫瘤、黑色素瘤等情況。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)對于說明書未指定瘤種，如：胃癌和食管癌使用者較多。根據(jù)肖大樹等人所做的艾迪注射液聯(lián)合化療用于治療胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用艾迪注射液化療比單純化療的胃癌患者生活質(zhì)量得到了改善、化療的毒副反應(yīng)減輕[7]；嚴(yán)虹霞等人研究的單一化療和使用艾迪注射液聯(lián)合化療用于晚期食管癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用艾迪注射液化療可以改善患者NKT細(xì)胞活性，減少患者白細(xì)胞下降，改善患者細(xì)胞免疫功能[8]。雖然說明書中雖未提及胃癌、食管癌的適應(yīng)證，但有相關(guān)方面報道佐證。艾迪注射劑說明書提及可用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等，涉及瘤種寬泛，瘤種限制不足，易造成濫用，存在缺乏循證證據(jù)應(yīng)用的情況。

住院藥房發(fā)藥醫(yī)囑中，不符合說明書溶媒主要為：鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液，其他如：木糖醇、果糖注射液等。鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液是富含Na＋、K＋、Mg2+、Ca2＋的復(fù)方制劑，用以補充患者電解質(zhì)，臨床上使用時常存在配伍禁忌[9-10]，未見作為艾迪注射液溶媒使用相關(guān)報道，由于艾迪注射液作為中藥復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，以鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液作為溶媒時，有可能與其中金屬離子發(fā)生發(fā)應(yīng)，存在配伍禁忌風(fēng)險。而且說明書未規(guī)定可以使用木糖醇、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液作為溶媒，查閱文獻(xiàn)也未見相關(guān)安全性研究的報道。尋志坤等[11]對門診所用中藥注射液的研究指出，溶媒選擇不恰當(dāng)會導(dǎo)致不溶性微粒增加，進(jìn)而引起各種肺栓塞等不良反應(yīng)，影響患者治療。靜脈配置中心干預(yù)后，艾迪注射液的溶媒種類的選擇更符合說明書要求，更加規(guī)范。

住院藥房組和PIVAS組溶媒劑量為250 mL，艾迪注射劑用量上不足量情況（＜50 mL）兩組占比大，從體積比來看，艾迪注射液與其溶媒的體積比應(yīng)該在0.111～0.25，濃度未超標(biāo)但不足量；當(dāng)＞50 mL時濃度超標(biāo)。盛國明[12]對中藥注射劑的安全性分析研究指出，溶媒量不足有可能會導(dǎo)致藥物濃度過高，中藥注射劑成分復(fù)雜，大分子物質(zhì)含量較多，可能導(dǎo)致不溶性微粒增多，輸入患者體內(nèi)可能導(dǎo)致不溶性微粒堵塞局部血管，引起局部的血流循環(huán)障礙、輸液反應(yīng)、靜脈炎等不良反應(yīng)增加。艾迪注射液說明書要求400～450 mL，我院使用時，若要達(dá)到規(guī)定溶劑量，則需手工調(diào)配，此過程會使不溶性微粒增加，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，故艾迪注射液說明書的制定存在不合理性，建議提供成品輸注劑型。同時，艾迪注射液使用療程大多均在10 d以下，有的甚至只有1～2 d，不足量，療程短，不能保障療效，此種臨床應(yīng)用無意義。

另外，住院藥房組還發(fā)現(xiàn)存在較多同瓶混加其他藥物的情況（占29.57%），主要混加藥物為氫化潑尼松20～30 mg，混加維生素C、唑來膦酸等為不合理用藥。根據(jù)說明書，若用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)再次使用時，可同時加入地塞米松注射液5～10 mg，但未指出可以混加氫化潑尼松尤，首次使用更加不適宜激素預(yù)防。有研究發(fā)現(xiàn)，混合配置藥物可導(dǎo)致不溶性微粒增多，進(jìn)入人體可能引起靜脈炎等不良反應(yīng)[13-14]。艾迪注射液一般不良反應(yīng)較輕且少見，然其君藥斑蝥中含斑蝥素，是其中發(fā)揮抗癌作用的主要物質(zhì)，有強烈的毒性，時有斑蝥使用不當(dāng)中毒致死的案例發(fā)生[15]。通過PIVAS的干預(yù)，不合理混加藥物消失，臨床近期觀察ADR降低，提高了患者用藥安全性。

總之，艾迪注射液作為目前臨床上使用最廣泛的腫瘤輔助藥物之一，我院使用給藥途徑、頻次和濃度基本符合要求。溶媒選擇種類雜亂、混溶藥品等不合理用藥情況，通過PIVAS信息系統(tǒng)審核干預(yù)后予以杜絕。但是，用藥療程仍不能通過信息系統(tǒng)規(guī)范，表明信息系統(tǒng)促進(jìn)合理化用藥仍有其局限性。另因客觀原因，其溶媒量、溶劑量不足的解決方案需要進(jìn)一步探索。臨床應(yīng)用時，既然不能保障艾迪注射液足量、足療程使用，那么其臨床應(yīng)用價值值得進(jìn)一步探討，作為重點監(jiān)控藥品，有必要限制其使用。