趙書婭，付朝紅，楊長永，姜慧萍，彭月香，申 青

（1.河南大學(xué)護(hù)理與健康學(xué)院，河南475000；2.鄭州市第三人民醫(yī)院）

PD-1 抑制劑是一種新型的免疫療法[1]，自2018 年經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市以來，已成功用于治療多種實(shí)體腫瘤，也是當(dāng)下治療黑色素瘤的最佳之選[2]。然而，PD-1 抑制劑會(huì)在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)會(huì)增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，使得機(jī)體免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（irAEs）[3]。如若出現(xiàn)較高等級(jí)的不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致減量或永久停藥，因此,需要醫(yī)護(hù)人員協(xié)同合作，為病人正常用藥保駕護(hù)航[4]。本研究對(duì)美國黑色素瘤護(hù)理小組發(fā)表的《PD-1 抑制劑治療：黑色素瘤護(hù)理計(jì)劃小組關(guān)于管理不良事件的共識(shí)聲明》[5]（以下簡稱《共識(shí)》）進(jìn)行詳細(xì)解讀，總結(jié)各不良反應(yīng)的護(hù)理路徑（care step pathways,CSPs），以期望對(duì)我國使用PD-1 抑制劑過程中發(fā)生的不良反應(yīng)護(hù)理提供科學(xué)指導(dǎo)，保證病人的治療順利進(jìn)行，提高護(hù)理質(zhì)量。

1 PD-1 抑制劑作用機(jī)制

《共識(shí)》認(rèn)為護(hù)士需掌握PD-1 抑制劑作用機(jī)制，深入了解與此類免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的療效和免疫相關(guān)不良反應(yīng)。檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)的一種機(jī)制，以防止過于強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致組織破壞和自身免疫以及其他后果。簡單地說，他們是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的主要組成部分，該系統(tǒng)的功能是為機(jī)體提供制衡，以控制免疫反應(yīng)和預(yù)防自身免疫。其中一個(gè)檢查點(diǎn)為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4），在免疫反應(yīng)早期（啟動(dòng)期）主要在淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)T 細(xì)胞增殖，而PD-1 在免疫反應(yīng)后期（效應(yīng)期）主要在周圍組織中抑制T 細(xì)胞增殖，激活的T 細(xì)胞執(zhí)行免疫監(jiān)視。他們的任務(wù)是識(shí)別外來細(xì)胞，以及功能不正常的宿主細(xì)胞，如癌細(xì)胞。PD-1 作為一種蛋白質(zhì)表現(xiàn)在T 細(xì)胞上，當(dāng)PD-1 與其配體（PD-L1 和PD-L2）結(jié)合時(shí)，T 細(xì)胞功能受到抑制或關(guān)閉。這些配體可以由免疫系統(tǒng)中的其他細(xì)胞表達(dá)，包括樹突細(xì)胞，或由腫瘤本身表達(dá)；這是癌細(xì)胞能夠避免病人免疫系統(tǒng)破壞的一種機(jī)制。PD-1 抑制劑療法與T 細(xì)胞上的PD-1 受體結(jié)合，阻止與PD-L1 的結(jié)合，從而釋放免疫系統(tǒng)。護(hù)士需清楚與PD-1 抑制劑治療相關(guān)的不良反應(yīng)與化療引起的不良反應(yīng)雖然出現(xiàn)癥狀可能相同，但發(fā)展機(jī)制是截然不同的，需要采取不同的護(hù)理路徑來扭轉(zhuǎn)或減少其消極影響[6]。

2 PD-1 抑制劑藥物選擇

PD-1 抑制劑廣泛應(yīng)用于多種腫瘤類型治療，包括經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療；聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療[7]?！豆沧R(shí)》指出護(hù)士應(yīng)在評(píng)估病人所需藥物知識(shí)、理解治療方案以及為病人考慮這些方案提供支持等方面發(fā)揮基礎(chǔ)作用，了解指南推薦方案和用藥利弊可評(píng)估病人對(duì)不同方案的適應(yīng)性。

3 PD-1 抑制劑給藥方法

護(hù)士在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，PD-1 抑制劑通過靜脈注射給藥，不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥，每3 周1 次，每次持續(xù)至少30 min，對(duì)于黑色素瘤病人一般用藥劑量為2 mg/kg。用藥說明中規(guī)定病人應(yīng)使用PD-1 抑制劑至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性；根據(jù)個(gè)體病人的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或徹底停藥，不建議增加或減少劑量。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2019 版（CSCO）”也明確指出，出現(xiàn)3 級(jí)和4 級(jí)毒性需減量用藥或永久停藥。

4 病人早期健康宣教

《共識(shí)》中指出病人接受健康教育，是作為早期識(shí)別不良反應(yīng)和管理預(yù)后的第一步。需要引起護(hù)士重視的一點(diǎn)是：病人發(fā)生的任何健康水平上的變化，無論多么的細(xì)微或者看似無關(guān)緊要，都有可能是未來發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的一個(gè)跡象，應(yīng)該立即向醫(yī)生匯報(bào)并引起病人的重視。當(dāng)部分病人出現(xiàn)這種健康水平上的變化時(shí)，有可能會(huì)害怕停止治療而隱瞞此種變化，導(dǎo)致更嚴(yán)重毒性的發(fā)生。因此，作為護(hù)理人員，應(yīng)該與病人建立起牢固的伙伴關(guān)系，鼓勵(lì)病人坦誠、公開地與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行溝通，并向病人解釋及時(shí)反映身體變化會(huì)增加繼續(xù)進(jìn)行免疫抑制劑治療的可能，避免發(fā)生更嚴(yán)重的毒性而導(dǎo)致永久停藥。此外，護(hù)士應(yīng)告知病人不良反應(yīng)的發(fā)生可能會(huì)出現(xiàn)在治療的任何時(shí)間，甚至是幾個(gè)月以后[8]。

5 不良反應(yīng)護(hù)理路徑

《共識(shí)》中每個(gè)關(guān)于不良反應(yīng)的護(hù)理路徑都包括觀察、傾聽、識(shí)別和不同級(jí)別不良反應(yīng)的具體護(hù)理4 個(gè)部分，建立起一套特定的癥狀查詢系統(tǒng)，便于護(hù)士從評(píng)估中獲取相應(yīng)數(shù)據(jù)并對(duì)病人展開適當(dāng)?shù)淖o(hù)理管理，切實(shí)開展臨床工作。

5.1 皮膚不良反應(yīng) 黃斑丘疹和瘙癢是PD-1 抑制劑治療中常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，通常也最早出現(xiàn)。瘙癢對(duì)于病人來說尤為痛苦，嚴(yán)重影響到病人的生活質(zhì)量[9]。輕度至中度的不良事件可繼續(xù)應(yīng)用PD-1 抑制劑，通過皮膚護(hù)理、口服抗組胺藥物以及必要時(shí)口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素得到良好的治療，嚴(yán)重的不良事件需要病人住院治療、予以甲潑尼龍治療和停用PD-1 抑制劑治療?！豆沧R(shí)》中通過以下幾方面對(duì)皮膚毒性進(jìn)行預(yù)防與干預(yù)。看：①病人是否看起來不舒服？②病人身上是都有明顯的皮疹？③病人在就診時(shí)是否在抓癢？④病人皮膚是否還完整？⑤皮膚是否有變干燥的跡象，顏色是否有改變？⑥皮疹是先從口腔開始的嗎？聽：①病人瘙癢的地方是否伴有皮疹，是否有皮疹的地方就有瘙癢？②病人的癥狀是否會(huì)影響睡眠？病人的癥狀是否有惡化？識(shí)別：病人是否有皮炎病史？護(hù)理總體思路：①建議溫和的皮膚護(hù)理，避免使用肥皂；每日使用潤膚劑；在頭發(fā)發(fā)根涂抹保濕劑或潤膚劑，以減少毛囊炎的發(fā)生；②建議每日進(jìn)行防曬；③評(píng)估病人和家屬對(duì)預(yù)防措施和其機(jī)制的理解，幫助病人排除不能堅(jiān)持的障礙。

5.2 胃腸道不良反應(yīng)

5.2.1 腹瀉和結(jié)腸炎 腹瀉和結(jié)腸炎也是PD-1 抑制劑最常見的相關(guān)免疫不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)中的發(fā)病時(shí)間通常為4～6 個(gè)月[10]?！豆沧R(shí)》認(rèn)為護(hù)士在腹瀉的早期診斷和護(hù)理中起著至關(guān)重要的作用，護(hù)理的關(guān)鍵就是為病人建立一個(gè)專屬的胃腸基線，其中包括病人每日大便的次數(shù)和是否與之前一致，根據(jù)病人的胃腸基線來評(píng)估病人癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)展變化。例如，病人個(gè)人的腹瀉分級(jí)是根據(jù)其自身的胃腸蠕動(dòng)基線來確定，而不單純是看大便次數(shù)。因此，根據(jù)病人個(gè)人的胃腸基線，一個(gè)每天有5 次大便的病人可能為中度腹瀉，而另一個(gè)每天同樣次數(shù)大便的病人可能為輕度腹瀉。結(jié)腸炎可能在沒有腹瀉的情況下發(fā)生，如果沒有得到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥，甚至是死亡[11]?！豆沧R(shí)》對(duì)此方面的預(yù)防和干預(yù)給出以下建議。看：①病人看起來虛弱嗎？②病人的體重減輕了嗎？③病人是否出現(xiàn)脫水？④病人是否看著很痛苦？聽：①病人的大便次數(shù)和形狀（固體、柔軟、液體、潮濕或帶血的大便）；②病人是否發(fā)生體溫上升？③是否有腹部疼痛或絞痛？④是否有胃不舒服、惡心、嘔吐？⑤病人腹部是否膨脹？⑥病人是否有食欲下降或厭食？識(shí)別：①血常規(guī)異常；②是否有腸穿孔的腹部體征（疼痛、腫脹、敏感）。護(hù)理流程：①記錄排便次數(shù)，做基線評(píng)估；②早期識(shí)別和評(píng)估病人癥狀；③對(duì)癥狀進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)，并確定所需的護(hù)理干預(yù)措施；④如懷疑有結(jié)腸炎，應(yīng)及早進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。

5.2.2 黏膜炎和口腔干燥 上消化道相關(guān)的不良反應(yīng)有黏膜炎和口腔干燥，臨床中雖然不常見，但是會(huì)對(duì)病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大負(fù)面影響?！豆沧R(shí)》給出以下幾點(diǎn)護(hù)理建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣幔竣诓∪苏f話困難嗎？③病人經(jīng)常舔嘴唇嗎？④病人之前減肥嗎？⑤病人有出現(xiàn)脫水嗎？⑥病人有鵝口瘡嗎？聽：①病人有什么改變嗎？（口腔疼痛、口腔潰瘍、進(jìn)食困難、睡眠中醒來喝水、最近牙齒出現(xiàn)問題、需要牙科會(huì)診）；②病人有癥狀惡化嗎？識(shí)別：①是否有口腔潰瘍史？②是否吸煙？③正在服用的藥物是否有引起口干的？④是否有口干的反應(yīng)？⑤是否有黏膜炎？

5.3 肝部不良反應(yīng) PD-1 抑制劑可能會(huì)引發(fā)肝組織炎癥，臨床中一般發(fā)生于用藥后的1～4 個(gè)月，發(fā)病率低于皮膚和胃腸道不良反應(yīng)，但是如若不早期發(fā)現(xiàn)和有效治療，肝炎可能會(huì)發(fā)展為更高級(jí)別的不良反應(yīng)，危及生命[12]。在肝功能監(jiān)測(cè)中谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的變化是極為重要的，因此護(hù)士應(yīng)確保每次輸液前查看病人肝功能檢查結(jié)果?！豆沧R(shí)》認(rèn)為早期的護(hù)理評(píng)估和干預(yù)對(duì)于不良反應(yīng)有積極影響?？矗孩俨∪耸欠窨雌饋頍o精打采？②病人是否有黃疸？③病人是否有常出汗現(xiàn)象？④病人有腹腔積液嗎？聽：①病人的肝部不良反應(yīng)等級(jí)是否在變化？②病人的皮膚顏色是否有變化？如泛黃；③病人大便的顏色是否有變化?如變白；④病人的尿液顏色是否有變化？如變深或呈茶色；⑤病人是否出現(xiàn)腹痛？尤其要關(guān)注腹部右上象限位置；⑥病人是否容易出現(xiàn)淤血或出血？⑦病人是否發(fā)生體溫上升？⑧病人是否有心理狀態(tài)的改變？⑨病人日常出汗是否有增加？識(shí)別：①肝功能結(jié)果；②胃腸功能是否有改變？如腹痛、腹腔積液、嗜睡和黃疸。護(hù)理流程：①在應(yīng)用PD-1抑制劑治療前查看肝功能結(jié)果；②早期對(duì)病人的癥狀進(jìn)行識(shí)別和評(píng)估；③對(duì)病人出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行分級(jí)，并且制定相應(yīng)的護(hù)理干預(yù)措施。

5.4 內(nèi)分泌不良反應(yīng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)包括垂體炎癥、甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)）、腎上腺功能不全和1 型糖尿病，中位發(fā)病時(shí)間約為3 個(gè)月，與Ipilimumab 聯(lián)合會(huì)致發(fā)病率增高[13]。內(nèi)分泌不良反應(yīng)的診斷頗為困難，通常伴有疲勞和其他非特異性癥狀，與其他疾病不同的是它通常無法有效解決，因?yàn)橄袤w的功能較難恢復(fù)。在這種情況下，對(duì)于內(nèi)分泌不良反應(yīng)的治療，病人有可能需要終身服用激素[14]。護(hù)士應(yīng)在治療前對(duì)病人進(jìn)行此方面的健康教育，并向病人說明激素的替代治療可以保證高質(zhì)量的生活。

5.4.1 垂體炎 《共識(shí)》中對(duì)垂體炎給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋砗芷v嗎？②病人看起來無精打采嗎？③病人看起來不舒服嗎？聽：病人是否有說其精神狀態(tài)改變、頭痛、頭暈、惡心和嘔吐、有視覺障礙、體溫上升？識(shí)別：①查看病人的激素水平；②查看MRI報(bào)告結(jié)果，垂體是否有腫脹。

5.4.2 甲狀腺炎 《共識(shí)》中對(duì)甲狀腺炎給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣幔竣诓∪说捏w重有什么變化嗎？③病人的頭發(fā)（發(fā)質(zhì)、發(fā)量）有什么變化嗎？④病人看起來很疲憊嗎？聽：①病人的食欲和體重有變化嗎？②病人能不能耐受冷或熱？③病人的情緒、行為有什么異常嗎？④病人出現(xiàn)心悸嗎？⑤病人的腸道功能有異常嗎（便秘、腹瀉）？⑥病人的皮膚有變化嗎（干燥、油性）？

5.5 肺部不良反應(yīng) 肺炎是一種罕見并且預(yù)后差甚至?xí)＜吧拿庖呦嚓P(guān)不良反應(yīng)，通常在治療后的幾個(gè)月開始發(fā)生，多發(fā)生于之前接受過肺部放療和有肺轉(zhuǎn)移的病人。病人在肺炎開始前會(huì)有呼吸困難、呼吸短促、咳嗽、胸痛和缺氧，如若不能及早發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的治療會(huì)增加其發(fā)病率和死亡率[15]。對(duì)看似無關(guān)緊要的病人主訴進(jìn)行有針對(duì)性的評(píng)估，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一些早期的不良反應(yīng)癥狀提示。例如，病人說他之前可以毫無困難地爬一層樓梯，然而，最近對(duì)于同樣的活動(dòng)會(huì)氣喘吁吁。了解PD-1 抑制劑不良反應(yīng)的護(hù)士可能會(huì)識(shí)別出這些細(xì)微的變化，評(píng)估病人可能會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)的肺炎，并進(jìn)行相應(yīng)的治療和護(hù)理干預(yù)?！豆沧R(shí)》給出了以下幾點(diǎn)建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣幔竣诓∪俗呗坊蛘呱蠘翘輹?huì)困難嗎？③病人會(huì)出現(xiàn)呼吸急促嗎？④病人是否出現(xiàn)了呼吸窘迫？聽：①病人有注意到呼吸有什么變化嗎？②病人在用力時(shí)會(huì)有新的呼吸困難嗎？③病人是否注意到咳嗽有什么新的變化？④病人的癥狀惡化了嗎？⑤病人有疲勞、喘息的癥狀嗎？識(shí)別：①病人的脈搏、血氧飽和度低嗎？②病人的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度比上次交流時(shí)有所降低嗎？③病人之前有肺部自身免疫性疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)病）嗎？④病人之前是否存在會(huì)危及呼吸的病史（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭）？⑤病人之前是否出現(xiàn)過其他免疫相關(guān)的不良反應(yīng)？護(hù)理總體思路：①評(píng)估病人其他有關(guān)呼吸的病因，如感染、肺栓塞、進(jìn)行性肺轉(zhuǎn)移；②進(jìn)行早期干預(yù)，維持病人的身體功能，改善其生活質(zhì)量；③評(píng)估病人休息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)的脈搏、血氧飽和度，以幫助病人發(fā)現(xiàn)早期的血氧飽和度下降。

5.6 其他與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)

5.6.1 關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎 《共識(shí)》中對(duì)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣?？②病人的步態(tài)是否受到影響？③病人的關(guān)節(jié)有明顯腫脹或畸形嗎？④病人上下樓梯困難嗎？聽：①病人的癥狀有惡化嗎？②病人目前出現(xiàn)的癥狀是否增加了其跌倒的風(fēng)險(xiǎn)？③病人有其他的安全問題嗎？④病人有疲勞的癥狀嗎？識(shí)別：①病人是否存在自身免疫性功能障礙？②病人既往是否有骨損傷、退行性關(guān)節(jié)病變、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎？護(hù)理總體思路：①評(píng)估病人其他的病因，如溶栓或骨轉(zhuǎn)移；②進(jìn)行早期干預(yù)，維持病人身體功能，改善其生活質(zhì)量，通過應(yīng)用非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇和其他輔助治療來控制病人的炎癥和疼痛。

5.6.2 神經(jīng)病變：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)或感覺神經(jīng)受損 《共識(shí)》中對(duì)神經(jīng)病變給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣?？②病人能夠輕松改變體位和進(jìn)行一般的運(yùn)動(dòng)嗎？③如果病人出現(xiàn)肌肉無力，會(huì)有呼吸困難的癥狀伴隨嗎？聽：①病人主訴身體無力（一側(cè)或兩側(cè)）；②病人主訴有新的疼痛或疼痛加重；③病人感覺到麻木或刺痛嗎？④病人主訴走路或拿東西有困難。 識(shí)別：①精神狀態(tài)異常；②感覺異常；③病人是否有糖尿?。竣懿∪耸欠翊嬖诰裆系陌Y狀；⑤病人癌癥是否轉(zhuǎn)移到脊髓。

5.6.3 腎炎 《共識(shí)》中對(duì)腎炎給出以下建議?？矗翰∪丝雌饋聿皇娣?？聽：①病人尿液的顏色和小便的頻率是否有變化？②病人每天攝入多少水分？③病人有惡心、頭痛、肺部水腫的癥狀嗎？④病人有尿路感染、腎盂腎炎、充血性心力衰竭的癥狀嗎？⑤病人是否正在服用腎毒性藥物或其他藥物（如非甾體抗炎藥、抗生素、對(duì)比劑）。識(shí)別：①病人的肌酐水平是否異常；②尿常規(guī)是否異常；③排除可能會(huì)引起此類癥狀的腹部或盆腔疾病；④既往是否有腎臟損害病史；⑤是否出現(xiàn)與免疫相關(guān)的其他不良反應(yīng)。護(hù)理總體思路：①在進(jìn)行免疫治療前，先確定病人有無腎功能障礙，獲得肌酐水平；②每次免疫治療前需檢查腎功能；③如若肌酐水平上升或出現(xiàn)一級(jí)毒性，應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)肌酐；④對(duì)病人進(jìn)行健康宣教，應(yīng)及時(shí)上報(bào)泌尿系統(tǒng)癥狀的變化；⑤病人至少應(yīng)接受1 個(gè)月的皮質(zhì)類固醇的治療；⑥對(duì)病人及其家屬進(jìn)行健康教育，使其了解高級(jí)別毒性的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致停止免疫治療。

6 小結(jié)

PD-1 抑制劑作為一種標(biāo)準(zhǔn)的治療黑色素瘤的方法，其獨(dú)特的作用機(jī)制為黑色素瘤病人帶來福音，但隨之而來的皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌肺部等不良反應(yīng)需要護(hù)士精心護(hù)理。本研究通過對(duì)PD-1 抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)護(hù)理管理的共識(shí)進(jìn)行解讀，尤其是對(duì)不良反應(yīng)的早期識(shí)別進(jìn)行了詳細(xì)的護(hù)理路徑描寫，為臨床護(hù)理人員提供參考依據(jù)。對(duì)于免疫抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少病人減量或永久停藥的發(fā)生率，為病人的順利治療保駕護(hù)航。