王萍，楊海燕

(江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330000)

烏梅丸出自張仲景《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》第338條，原方用藥“烏梅三百枚、細(xì)辛六兩、干姜十兩、黃連十六兩、附子六兩、當(dāng)歸四兩、黃柏六兩、桂枝六兩、人參六兩、蜀椒四兩”。烏梅丸作為厥陰病的主方，其酸、辛、苦并用、寒熱共調(diào)、寓扶正與祛邪于一體，在仲景原文處用于吐蛔證。后世醫(yī)家對(duì)烏梅丸的適用疾病和病機(jī)進(jìn)行了深化，不斷擴(kuò)大了烏梅丸的應(yīng)用范圍[1-2]，其中也包含惡性腫瘤。臨床上應(yīng)用烏梅丸或加減方干預(yù)惡性腫瘤在古代文獻(xiàn)中早有記載，如葉天士《臨證指南醫(yī)案·卷九·癥瘕》中就有運(yùn)用烏梅丸加減方治療少腹癥瘕的記載，在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中也已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。但烏梅丸應(yīng)用于惡性腫瘤的研究還缺乏系統(tǒng)性，因此筆者對(duì)從近5年的文獻(xiàn)出發(fā)，從理論探討、臨床觀察和基礎(chǔ)研究三個(gè)層面進(jìn)行了梳理。

1 理論探討

1.1 基于寒熱錯(cuò)雜病機(jī)提出烏梅丸論治惡性腫瘤

許多學(xué)者表示一些惡性腫瘤，尤其是中后期腫瘤，往往出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜的表現(xiàn)，而烏梅丸組方即寒熱并調(diào)，符合基本病機(jī)。如楊亦奇等[3]認(rèn)為,乳腺癌為陰寒極盛、陽氣虛衰，虛陽失布郁而化火，出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜之象，因此提出乳腺癌乃陽虛為本，火郁為標(biāo)，陽虛火郁為其基本病機(jī)。烏梅丸中以細(xì)辛、桂枝、蜀椒、干姜、附子5味熱藥溫陽通滯，黃連、黃柏清其內(nèi)郁之火，形成溫陽解郁之方，針對(duì)乳腺癌基本病機(jī)。張成晶等[4]認(rèn)為，晚期胃癌的病機(jī)是由于日久陽氣虛弱，陰寒內(nèi)生，同時(shí)又有新的病理產(chǎn)物如痰熱瘀血凝滯，導(dǎo)致寒熱并存。臨床癥狀中既有反酸、嘔吐等熱癥，也有乏力、畏寒、便溏、失眠等寒象。烏梅丸寒熱并用、氣血平調(diào)、邪正兼顧，具有清熱祛寒、益氣補(bǔ)血之功，為治療寒熱錯(cuò)雜、上熱下寒之主方，可適用于預(yù)防晚期胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。閆嬌嬌等[5]對(duì)胰腺癌病因病機(jī)等進(jìn)行了解析，其中一個(gè)角度認(rèn)為胰腺癌患者往往有上腹飽脹不適、疼痛、食欲不振、腹瀉等厥陰病表現(xiàn)，而厥陰病本質(zhì)為肝陽虛，形成臟寒，然又內(nèi)寄相火，郁而化熱，易成寒熱錯(cuò)雜之癥。治療可采用清上溫下之烏梅丸，方中寒熱并用，調(diào)和陰陽，消痞散結(jié)，可改善胰腺癌患者疼痛、食欲不振的癥狀。

可見，乳腺癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤確實(shí)容易出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜的臨床表現(xiàn)，應(yīng)用寒熱并調(diào)的烏梅丸進(jìn)行治療合乎基本病機(jī)。對(duì)于寒熱錯(cuò)雜形成的機(jī)制有不同認(rèn)識(shí),其中對(duì)于寒的認(rèn)識(shí)比較統(tǒng)一，多由于陽虛生寒所致；而對(duì)于熱的認(rèn)識(shí)，有虛陽失布郁而化熱者、有相火郁而化熱者、有痰瘀郁而化熱者。

1.2 從厥陰病肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)角度提出烏梅丸論治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移

有學(xué)者認(rèn)為惡性腫瘤病機(jī)復(fù)雜，與六經(jīng)辨證的厥陰病有關(guān)，并在寒熱并調(diào)的基礎(chǔ)上闡釋了厥陰肝風(fēng)與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系。如楊海燕等[6]根據(jù)目前對(duì)惡性腫瘤的臨床觀察和病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為厥陰風(fēng)動(dòng)挾痰瘀毒流竄是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)病機(jī)。一方面,惡性腫瘤轉(zhuǎn)移患者往往病機(jī)復(fù)雜，有寒熱虛實(shí)陰陽錯(cuò)雜之象，在癥狀上具有六經(jīng)辨證體系中厥陰主證的特點(diǎn)。另一方面，厥陰除了出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜的病機(jī)外，尤如《素問·天元紀(jì)大論》“厥陰之上，風(fēng)氣主之”，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)是另外一個(gè)重要的病機(jī)，為內(nèi)風(fēng)挾痰瘀毒流竄形成腫瘤轉(zhuǎn)移提供了依據(jù)。厥陰風(fēng)動(dòng)則首重酸斂熄風(fēng)之法，作為防治腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，可以考慮厥陰病主方烏梅丸及酸收之藥。楊亦奇等[3]亦認(rèn)為厥陰以肝為主臟，其性剛暴，風(fēng)木一動(dòng)，近則乘脾犯胃，遠(yuǎn)則上沖心肺，其余四臟均受影響。這與乳腺癌多轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨、腦等器官的臨床表現(xiàn)相似。烏梅丸全方以酸瀉肝，以辛散肝，以人參補(bǔ)土緩肝，酸斂熄風(fēng)的同時(shí)，不忘溫通諸陽、顧護(hù)他臟，以防厥陰風(fēng)動(dòng)襲擾之，可針對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移厥陰風(fēng)動(dòng)的病機(jī)。同樣的，有學(xué)者從厥陰病角度論治肝癌[7]、卵巢癌[8]和白血病[9]等惡性腫瘤。亦有認(rèn)為，惡性腫瘤均是基于“陰陽氣不相順接”的厥陰病核心病機(jī)下，在氣滯、血瘀、痰凝的病理環(huán)境下，癌毒侵襲，正氣逐步耗散而產(chǎn)生的一類疾患[10]。

可見，針對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的病機(jī)認(rèn)識(shí)中，從厥陰病角度既符合臨床寒熱錯(cuò)雜的表現(xiàn)，也可以較合理地推論出肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的病機(jī)，為中醫(yī)有關(guān)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移病機(jī)提供了不同思路。

從上述理論探討中，有的是基于癌癥的臨床表現(xiàn)進(jìn)行探討，而有的是基于中醫(yī)理論的推理。一方面從惡性腫瘤寒熱錯(cuò)雜的臨床表現(xiàn)可以立法采用烏梅丸進(jìn)行治療，但須知惡性腫瘤在整個(gè)發(fā)展過程中并非均有寒熱錯(cuò)雜的表現(xiàn)，如Meng-Die Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn),在760例結(jié)直腸癌患者中主要的中醫(yī)證候是脾虛證、肝腎陰虛證等，與吳麗娜等[12]的研究結(jié)果類似，并無寒熱錯(cuò)雜證候；而且寒熱錯(cuò)雜的病機(jī)主方也不一定是烏梅丸，還有諸如半夏瀉心湯、左金丸等的應(yīng)用[13]。另一方面對(duì)于惡性腫瘤是否屬于厥陰病，或者認(rèn)為厥陰風(fēng)動(dòng)作為腫瘤轉(zhuǎn)移的病機(jī)均需要慎重研究。就如前所述惡性腫瘤患者并非均有厥陰病寒熱錯(cuò)雜的表現(xiàn)，另外也并非所有的腫瘤均與厥陰臟經(jīng)有關(guān)，如乳腺癌病位在乳房，因乳頭屬于肝經(jīng)循行所在，乳房體與足陽明胃經(jīng)相關(guān)，故其與肝、胃兩經(jīng)均關(guān)系密切[14]。而作為厥陰病主方的烏梅丸，其中烏梅是作為酸斂熄風(fēng)的主藥，也是針對(duì)厥陰風(fēng)動(dòng)引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的針對(duì)性藥物，但亦有學(xué)者認(rèn)為烏梅等酸澀味藥在惡性腫瘤治療中并非熄風(fēng)，而是起到固攝正氣、斂聚癌毒的作用，從而防治腫瘤轉(zhuǎn)移[15]。

2 臨床研究

2.1 治療惡性腫瘤

在烏梅丸治療惡性腫瘤的臨床療效觀察報(bào)道中，有的是傳統(tǒng)的中醫(yī)個(gè)案，也有部分報(bào)道設(shè)計(jì)了小樣本的對(duì)照研究，從不同的療效結(jié)局衡量了烏梅丸的效果。如黃金昶等[16]研究認(rèn)為，胰腺癌常見的臨床癥狀與厥陰病提綱所述癥狀有許多相似之處，認(rèn)為胰腺癌屬于厥陰病，故用厥陰病代表方烏梅丸加減治療中晚期胰腺癌21例。通過研究觀察了烏梅丸加減方治療3個(gè)月后患者的臨床癥狀綜合評(píng)分、疼痛緩解情況、食欲改善情況、生活質(zhì)量變化情況等，結(jié)果顯示烏梅丸加減治療胰腺癌療效顯著，可使患者臨床獲益。郭環(huán)宇等[17]把60例晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組給予烏梅湯加味口服配合最佳支持治療，對(duì)照組給予單藥吉西他濱方案化療配合最佳支持治療，比較兩組療效、體能狀態(tài)評(píng)分、血液學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果表明烏梅湯加味對(duì)晚期胰腺癌的療效不劣于單藥吉西他濱化療，并能緩解疼痛、食欲下降等癥狀，同時(shí)提高患者體能狀態(tài)評(píng)分，改善體力狀態(tài)，改善患者的生活質(zhì)量，且安全性較高，對(duì)機(jī)體損傷小，不良反應(yīng)輕微。

蔣士卿教授將大腸癌的理論基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，從六經(jīng)辨證施治，認(rèn)為大腸癌屬厥陰病，由陰陽氣不相順接所致，臨床表現(xiàn)為寒熱錯(cuò)雜證，治療上以寒熱并用為基本治療原則，重用烏梅丸。蔣教授在臨證中發(fā)現(xiàn)烏梅丸不僅用于結(jié)直腸癌的治療，而且可以廣泛應(yīng)用于多種癌癥治療，均取得較好的臨床療效[18]。初世榮認(rèn)為[19]對(duì)于中晚期胃癌，大多數(shù)患者既有泛酸、口苦、胃脘灼熱疼痛、嘈雜、五心煩熱等熱象，亦有畏寒、腰膝冷痛、乏力神倦、便溏等寒象，中醫(yī)辨證屬于寒熱錯(cuò)雜、本虛標(biāo)實(shí)之證，恰與《傷寒論》厥陰病主方烏梅丸之主治病機(jī)吻合，烏梅丸加減對(duì)于本病具有明顯的治療效果，經(jīng)試用烏梅丸加減治療中晚期胃癌45例，取得了比較滿意的療效。

以上這些研究均是從惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)著手，通過辨證后符合厥陰病寒熱錯(cuò)雜證，故而采用烏梅丸為主方進(jìn)行治療。從療效觀察而言，還是從癥狀改善、生活質(zhì)量等方面進(jìn)行衡量。這體現(xiàn)了中醫(yī)以人為本的特點(diǎn)，即從患者的反應(yīng)進(jìn)行論治，而不關(guān)注于惡性腫瘤本身的改變。然而，這種療效判定還待于規(guī)范化，只有制定好符合中醫(yī)特點(diǎn)、又獲得廣泛認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)才能更好的觀察中醫(yī)的療效。

2.2 調(diào)理惡性腫瘤治療后諸癥

中醫(yī)藥在協(xié)同惡性腫瘤的手術(shù)、放化療等治療領(lǐng)域也具有自身優(yōu)勢(shì)，而烏梅丸在惡性腫瘤放化療后的胃腸不適等方面也有一定臨床觀察。如周仲瑛教授[20]認(rèn)為，食管癌化療所致寒熱錯(cuò)雜型腹瀉的主要病機(jī)為陰陽兩虛，寒熱錯(cuò)雜，上熱下寒。根據(jù)該病以陽虛為主、陰虛為次的特點(diǎn)，主張以溫陽補(bǔ)虛為主、清熱養(yǎng)陰為輔的治法。在治療該類型腹瀉時(shí)，周老立足辨證施治，以烏梅丸為基礎(chǔ)，結(jié)合自己豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)，靈活加減，在臨床上取得較好的療效。放射性腸炎為盆腔、腹腔、腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療引起的常見腸道并發(fā)癥，史恒軍教授[21]分析放射性腸炎病位屬下焦，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、寒熱虛實(shí)夾雜，治療當(dāng)以補(bǔ)泄兼施、寒溫并用為治療大法，可采用烏梅丸加減治療，這為中醫(yī)藥治療惡性腫瘤放療后并發(fā)癥提供有效的治療方法，可顯著提高患者生存質(zhì)量。舒鵬教授[22]認(rèn)為胃癌術(shù)后患者出現(xiàn)的泛酸、噯氣、腹脹、嘈雜等消化道癥狀，與胃腸的協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)紊亂及胃酸的分布錯(cuò)位有關(guān)，有其自身解剖學(xué)特點(diǎn)，而不同于一般的反流性炎癥。此類病癥病機(jī)錯(cuò)綜，寒熱夾雜，因此在辨證的基礎(chǔ)上，善用烏梅丸加減，靈活化裁，臨床治療胃癌術(shù)后反流征有明顯的療效。在烏梅丸聯(lián)合駐車丸方保留灌腸治療宮頸癌放療所致急性放射性直腸炎的研究中，也取得了較好的臨床效果[23-24]。李志明[25]選取40例大腸癌康復(fù)期胃腸功能紊亂患者，均給予服用逍遙散合烏梅丸加減煎劑，治療14 d后觀察患者癥狀改善情況，總有效率為72.5%。

惡性腫瘤經(jīng)手術(shù)、放化療等治療后，患者往往仍處于患癌狀態(tài)，且因?yàn)橹委熯€會(huì)出現(xiàn)各種臨床不良反應(yīng)。此階段的調(diào)理對(duì)癌癥的發(fā)展、復(fù)發(fā)情況、生活質(zhì)量等方面有重要意義。從上可見，烏梅丸在調(diào)整胃腸道方面的副作用具有較好效果?；颊叩南δ苁欠裾＃c中醫(yī)脾胃的功能有關(guān)，脾胃為后天之本，其功能的改善對(duì)扶正抗癌具有積極意義。

3 機(jī)制研究

惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，基礎(chǔ)研究累積的數(shù)據(jù)在不斷的增加，也在持續(xù)推動(dòng)著對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)和治療方法的發(fā)展。中醫(yī)藥的抗腫瘤作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究也同樣處于研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。隨著烏梅丸在臨床應(yīng)用中的發(fā)展，其治療作用的機(jī)制研究也逐漸在深入。

已有研究表明,烏梅丸治療惡性腫瘤的作用機(jī)制可能與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少腫瘤壞死因子α的分泌和抑制相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。如張然等[26]將CT26細(xì)胞注射于小鼠右前腋下部位制作結(jié)腸癌模型，進(jìn)行烏梅丸煎劑灌胃處理，結(jié)果表明烏梅丸組小鼠腫瘤體積雖較干預(yù)前有增加的趨勢(shì)，但增加的速度較慢，并在干預(yù)28 d后腫瘤組織有減小的趨勢(shì)，小鼠存活率較模型組高。加味烏梅丸具有明顯抑制結(jié)腸腺瘤惡化作用，且其抗腫瘤機(jī)制可能與抑制Wnt通路表達(dá)有關(guān)。張惠子等[27]建立裸鼠人胰腺癌細(xì)胞株SW1990皮下移植瘤模型，通過觀察裸鼠的飲食、體質(zhì)量變化情況，研究加味烏梅丸對(duì)改善人胰腺癌小鼠惡病質(zhì)狀態(tài)的作用和機(jī)制。結(jié)果表明加味烏梅丸可改善荷瘤鼠的惡病質(zhì)狀態(tài)，其機(jī)制可能與其降低小鼠血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平有關(guān)。張惠子等[28-29]研究還顯示加味烏梅丸可抑制胰腺癌移植瘤的生長(zhǎng)，與吉西他濱聯(lián)合有協(xié)同抑制作用，其抑瘤機(jī)制主要是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制則與降低凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達(dá)，升高凋亡促進(jìn)蛋白Bax的表達(dá)有關(guān)。Ma N X等[30]觀察了烏梅丸對(duì)胃癌的影響，結(jié)果表明烏梅丸能在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均能抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是依賴Cox-2/PGE2-PI3K/AKT/GSK3β/β-Catenin信號(hào)通路。

隨著中醫(yī)藥干預(yù)病證的作用機(jī)制研究的不斷深入，采用系統(tǒng)論進(jìn)行研究被認(rèn)為更符合中醫(yī)干預(yù)病證的整體觀，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)已經(jīng)逐步納入了中醫(yī)藥研究領(lǐng)域[31]。在烏梅丸治療惡性腫瘤的作用機(jī)制研究中，也有部分研究采用了這些高通量技術(shù)。如趙偉鵬等[32]采用蛋白組學(xué)方法研究加味烏梅丸治療胰腺癌的分子機(jī)制，結(jié)果顯示加味烏梅丸組有12個(gè)差異蛋白質(zhì)點(diǎn)，其中10個(gè)表達(dá)下調(diào)，2個(gè)表達(dá)上調(diào)，這些蛋白按照功能可分為細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、代謝相關(guān)蛋白、硒結(jié)合蛋白、酶類物質(zhì)等?？梢?，加味烏梅丸抑瘤是多靶點(diǎn)、多途徑的，肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈2、脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白、碳酸酐酶3、硒結(jié)合蛋白、高遷移率蛋白-17可能是其最主要的作用靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

綜上所述，依據(jù)惡性腫瘤(食管癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、卵巢癌等)的臨床表現(xiàn)及病機(jī)特點(diǎn)，學(xué)者從理論上、臨床實(shí)踐中對(duì)烏梅丸的應(yīng)用進(jìn)行了探討。但惡性腫瘤是否屬于厥陰病，其易于轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)是否與厥陰風(fēng)動(dòng)有關(guān)，還缺乏學(xué)術(shù)界的廣泛討論以及充足的臨床效果觀察。但根據(jù)烏梅丸在惡性腫瘤中的應(yīng)用情況而言，烏梅丸扶正祛邪、辛散酸收等的組方特點(diǎn)，還是具有深入研究的價(jià)值，可為惡性腫瘤的治法提供了新的思路。至于烏梅丸作用機(jī)制的研究，應(yīng)該在臨床療效確切的基礎(chǔ)上，采用符合中醫(yī)整體調(diào)理的特點(diǎn)，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法進(jìn)行高通量研究。