劉少華，胡亞華△，丁惠國(guó)，馮輝斌，王雨來(lái)，劉 瑩，王漠煙

（1.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院 ＜湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院＞，湖北 黃石 435000； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京 100069； 3.湖北民族大學(xué)科技學(xué)院，湖北 恩施 445000）

新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情期間，我院作為黃石市首批定點(diǎn)收治醫(yī)院之一，臨床治療方法基于理論結(jié)合實(shí)際，同時(shí)積極開(kāi)展創(chuàng)新、有效的臨床治療方案實(shí)踐研究。在此通過(guò)對(duì)2 例應(yīng)用可利霉素治療的新冠肺炎重型患者的藥物診治方案進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)，初步探討可利霉素治療新冠肺炎的療效，為臨床治療提供用藥參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 案例1

患者A，男，42 歲，因“胸悶乏力5 天”于2020 年2 月9 日入院。5 d 前出現(xiàn)胸悶、氣短、乏力、腹瀉（水樣便）等不適，無(wú)咳嗽咳痰、胸痛不適癥狀，在家自服藥物治療（具體藥物不詳），腹瀉較前好轉(zhuǎn)，但乏力、胸悶不適癥狀無(wú)改善。

2 月9 日，自訴呼吸困難癥狀加重，于我院急診，查CT 示“肺部感染，病毒性肺炎不除外”，急診以“重癥肺炎”收入重癥醫(yī)學(xué)科重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）。既往體健，工作于醫(yī)院防疫病區(qū)，存在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染高危風(fēng)險(xiǎn)。體格檢查示體溫36.6 ℃，脈搏87 次/分，呼吸33 次/分，血壓138/86mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，呼吸急促，口唇稍紫紺，雙肺可聞及明顯散在濕羅音，余無(wú)異常。入院診斷為新型冠狀病毒肺炎（重型）。新冠肺炎相關(guān)重要輔助檢查結(jié)果，SARS-CoV-2 RNA 陽(yáng)性，流感病毒抗原檢測(cè)（甲型、乙型）結(jié)果陰性；血細(xì)胞分析示白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.43×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.07×109/L，氧飽和度89%（5 L/min）；血?dú)夥治鍪狙鹾现笖?shù)PaO2/FiO2290.40 mmHg，降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白均無(wú)異常。新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，注射用重組人干擾素 α -1b 500 萬(wàn)U +0.9%氯化鈉注射液2 mL 霧化吸入，利巴韋林注射液0.5 g +0.9% 氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，均2 次/日。

2 月10 日，體溫36.3 ℃，查呼吸道病原體9 項(xiàng)無(wú)異常。

2 月12 日，查降鈣素原、D-二聚體無(wú)異常。復(fù)查胸部CT，與2 月9 日比較，右肺上葉及中葉間質(zhì)性病變范圍大致相同。

2 月15 日，血?dú)夥治鍪綪aO2/FiO2269.80 mmHg。新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑調(diào)整，加用可利霉素片0.4 g，口服，1 次/日。

2 月17 日，體溫36.8 ℃ ，呼吸31 次/分，氧飽和度95%，仍感乏力。復(fù)查胸部CT，與2 月12 日比較，右肺上葉及中葉間質(zhì)性病變范圍較前縮小，密度呈現(xiàn)的顏色較前變淡。調(diào)整用藥醫(yī)囑，停用利巴韋林注射液靜脈滴注和注射用重組人干擾素α-1b 霧化吸入。

2 月19 日，體溫36.4 ℃ ，呼吸18 次/分，胸悶乏力等不適癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查SARS-CoV-2 RNA陰性。

2 月22 日，體溫36.2 ℃ ，呼吸16 次/分，無(wú)明顯胸悶、乏力等不適癥狀。復(fù)查SARS-CoV-2 RNA 陰性；胸部CT 示右肺上葉及中葉間質(zhì)性病變較前（2 月17 日）略有吸收；血細(xì)胞分析示白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.94×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.33×109/L，氧飽和度98%。

2 月24 日，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》出院標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)予出院。

1.2 案例2

患者B，男，76 歲，因“發(fā)熱14 天”于2020 年3 月4日入院。5 d 前在外院查CT 示肺部感染，新冠肺炎不除外；2 月28 日的SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)報(bào)告結(jié)果為“疑似”。予以抗感染（具體用藥不詳）及對(duì)癥治療，后2次（3 月1 日、3 月3 日）復(fù)查胸部CT 結(jié)果示肺部感染呈明顯加重趨勢(shì)，于3 月4 日轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科治療。既往有高血壓史20 年，血壓最高195/95 mmHg，口服硝苯地平緩釋片（伲福達(dá)）20 mg（1 次/日）及厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊（安利博）150 mg/12.5 mg （1 次/日），血壓控制尚可，糖尿病病史20 余年，自行注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混50R、諾和靈50R），血糖控制尚可。近期無(wú)武漢旅居史，14 d 前無(wú)明顯誘因發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，有干咳、咽痛，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)畏寒乏力、頭暈頭痛等癥狀。體格檢查示體溫38.9 ℃，脈搏87 次/分，呼吸24 次/ 分，血壓119 / 53 mmHg，氧飽和度91%（5 L/min），神志清楚，口唇稍紫紺，四肢溫暖，頸靜脈無(wú)怒張，雙肺呼吸音稍低，可聞及散在濕性羅音，余無(wú)異常。血細(xì)胞分析示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.95 ×109/ L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5 × 109/ L，超敏C 反應(yīng)蛋白 ＞5.00 mg / L，C 反應(yīng)蛋白71.31 mg/L；血?dú)夥治鍪綪aO2/FiO2108.10 mmHg；降鈣素原、流感病毒抗原檢測(cè)（甲型、乙型）無(wú)異常。入院診斷為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，高血壓（3 級(jí)，很高危），2 型糖尿病。新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，注射用重組人干擾素α-1b 500 萬(wàn)U+0.9%氯化鈉注射液2 mL 霧化吸入，利巴韋林注射液0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，鹽酸阿比多爾分散片0.2 g 口服，血必凈注射液100 mL+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，均2 次/日。

3 月5 日，體溫38.4 ℃，新冠肺炎相關(guān)重要輔助檢查結(jié)果，SARS-CoV-2 RNA 陽(yáng)性。調(diào)整新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，停用鹽酸阿比多爾分散片0.2 g（口服、2 次/日），加用可利霉素片0.4 g，口服，1 次/日。

3 月6 日，體溫37.2 ℃，氧飽和度91%，胸部CT肺部示雙肺感染，合并間質(zhì)性感染，建議治療后復(fù)查。

3 月9 日，體溫37.0 ℃（6 日后體溫一直處于正常水平）復(fù)查胸部CT 結(jié)果并與3 月6 日比較，雙肺感染，合并間質(zhì)性感染較前有所吸收。血細(xì)胞分析示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.65×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.73×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 ＞5.00 mg/L，C 反應(yīng)蛋白63.53 mg/L，氧飽和度92%，D-二聚體無(wú)異常。

3 月14 日，體溫36.5 ℃ ，氧飽和度98%，干咳、咽痛等不適癥狀較前緩解。復(fù)查胸部CT 結(jié)果，雙肺感染，合并間質(zhì)性感染大致同前（與3 月9 日比較）。

3 月16 日，體溫36.5 ℃，氧飽和度96%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.23×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.85×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白＞5.00 mg / L，C 反應(yīng)蛋白16.03 mg / L，D-二聚體無(wú)異常。調(diào)整新冠肺炎相關(guān)用藥醫(yī)囑，停用注射用重組人干擾素α-1b 霧化吸入和利巴韋林注射液靜脈滴注。

3 月17 日，復(fù)查SARS-CoV-2 RNA 陰性。

3 月18 日，體溫36.6 ℃ ，氧飽和度97%，干咳、咽痛等不適癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查SARS-CoV-2 RNA陰性，胸部CT 示雙肺感染、合并間質(zhì)性炎癥較前有所吸收（與3 月14 日比較）。

3 月20 日，體溫36.3 ℃，氧飽和度98%，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》出院標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)予出院。

2 討論

2.1 臨床診斷

患者A 因“胸悶乏力5 天”收治于醫(yī)院ICU，患者工作于新冠肺炎防疫醫(yī)院感染病區(qū)，發(fā)病前14 d 內(nèi)與SARS-CoV-2 感染者有接觸史，屬感染高風(fēng)險(xiǎn)人群。入院時(shí)臨床表現(xiàn)為胸悶、氣短、乏力、腹瀉等不適，肺部CT 示“肺部感染，病毒性肺炎不除外”，SARS-CoV-2 RNA 檢測(cè)呈陽(yáng)性，呼吸33 次/分＞30 次/分，氧飽和度89%（5 L/min）＜93%，按新冠肺炎最新診療方案[1]，可診斷為新冠肺炎（重型）。

患者B 因“發(fā)熱14 天”由外院轉(zhuǎn)收我院ICU，患者為老年男性，基礎(chǔ)疾病較多，外院治療5 d 肺部CT 示感染加重而轉(zhuǎn)入我院。胸部CT 示雙肺感染、合并間質(zhì)性感染，SARS-CoV-2 RNA 檢測(cè)呈陽(yáng)性，氧飽和度91%（5 L/min）＜93%，按新冠肺炎最新診療方案，可診斷為新冠病毒肺炎（重型）。

2.2 藥物治療

針對(duì)新冠肺炎的治療，目前尚缺乏確切有效的抗病毒藥物。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)最新診療方案：抗病毒治療可試用α-干擾素（成人每次500 萬(wàn)U 或相當(dāng)劑量）、利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，成人每次500 mg，每日2 ～3 次，靜脈輸注，療程不超過(guò)10 d），阿比多爾（成人200 mg，每日3 次，療程不超過(guò)10 d）；針對(duì)重癥新冠肺炎患者，中醫(yī)推薦可選用血必凈注射液。此2 例重型患者均嚴(yán)格按國(guó)家最新診療方案進(jìn)行抗病毒治療，同時(shí)加用了可利霉素。

可利霉素是通過(guò)基因工程技術(shù)將碳霉素的4-異戊酰轉(zhuǎn)移酶基因克隆到螺旋霉素產(chǎn)生菌中而制得的多組分16 員大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素[2]。作為世界上首個(gè)利用合成生物學(xué)技術(shù)研發(fā)、我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，可直接抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，同時(shí)還可能具有改善機(jī)體免疫系統(tǒng)功能、修復(fù)組織損傷的作用，在抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫、改善心肺等重要器官炎癥和水腫病理改變方面也具有一定作用[3]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，可利霉素的主要活性成分與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 型受體（ACE2）蛋白結(jié)合力極強(qiáng)，還可與3CL 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，在抗SARS-CoV-2 感染方面具有極大的潛在價(jià)值和獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)（可利霉素體外抗冠狀病毒研究報(bào)告、SARS-CoV-2 體外篩選實(shí)驗(yàn)報(bào)告）。此2 例患者的臨床實(shí)踐結(jié)果顯示，可利霉素治療新冠肺炎療效明顯。

需要特別說(shuō)明的是，新冠肺炎屬自限性疾病，目前尚無(wú)確切有效的治療藥物[4-5]。臨床在給予患者藥物治療的同時(shí)，強(qiáng)化醫(yī)療機(jī)構(gòu)的感染防控工作，最大限度減少SARS-CoV-2 毒在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的傳播風(fēng)險(xiǎn)亦尤為重要[6]。在此也僅是通過(guò)介紹2 例真實(shí)臨床案例，以說(shuō)明可利霉素對(duì)新冠肺炎可能具有潛在治療效果，推測(cè)與其改善機(jī)體免疫、修復(fù)組織損傷作用有關(guān)；可利霉素對(duì)新冠肺炎由重癥向普通型的轉(zhuǎn)歸有一定的積極作用，同時(shí)也可能對(duì)患者疾病預(yù)后的改善具有一定臨床價(jià)值。當(dāng)然，由于可利霉素為我國(guó)最近自主研制的新藥，目前的試驗(yàn)研究很多為基礎(chǔ)試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)，各種療效和安全臨床研究仍在進(jìn)行之中，包括現(xiàn)在我院正在參與的“可利霉素對(duì)新冠病毒（2019-nCoV）肺炎患者療效和安全性多中心臨床研究”項(xiàng)目。

本次臨床病例報(bào)道也具有一定局限性。一是樣本量太少，其普遍適用性有待更多的樣本研究來(lái)驗(yàn)證；二是由于此2 例患者均為新冠肺炎重型患者，病情嚴(yán)重，初期抗病毒藥物聯(lián)用較多，待病情好轉(zhuǎn)后才逐漸停用其他抗病毒藥物，未能對(duì)可利霉素療效進(jìn)行全程單獨(dú)或采取隨機(jī)對(duì)照樣本研究，可能會(huì)導(dǎo)致其他藥物對(duì)療效結(jié)果產(chǎn)生干擾。因此，正在進(jìn)行的多中心臨床研究能收集可利霉素對(duì)新冠肺炎患者治療的大量臨床數(shù)據(jù)資料，后期還有更多、更嚴(yán)格的多樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究試驗(yàn)，對(duì)可利霉素治療新冠肺炎的療效和安全性作更可靠的循證評(píng)價(jià)，以為新冠肺炎的治療提供新的臨床用藥參考。