（江蘇劍牌農(nóng)化股份有限公司 濱海分公司，江蘇 鹽城 224700）

丙硫菌唑是拜耳公司開發(fā)的三唑硫酮類殺菌劑，它是世界上十大殺真菌劑之一。其作用機理是抑制真菌中的固醇。羊毛甾醇或2，4-亞甲基二氫羊毛甾醇的前體在位置14處為脫甲基，其為脫甲基抑制劑。[1]它主要用于預防和控制許多谷物疾病，例如小麥、谷物、低芥酸菜子、花生和豆類。它對幾乎所有小麥疾病都有良好的控制效果，還可以抵抗油菜和花生的土壤傳播疾病以及嚴重的葉子疾病。劑量通常為200g（ai）/hm2。其作用機理是抑制真菌的前體羊毛甾醇或2,4-亞甲基二氫羊毛甾醇的去甲基化，且毒性低，無致畸，誘變，對胚胎無毒，對人類和環(huán)境安全以及許多其他好處。它被認為是最有前途的三唑殺菌劑之一。保硫康唑不僅具有全身活性，而且還具有優(yōu)異的保護，治療和根除活性，并且明顯具有增加產(chǎn)量的作用。與三唑類殺真菌劑相比，原硫代康唑具有更廣的殺真菌活性。保硫康唑不是非常有毒，無致畸性，致突變性，對胚胎無毒，對人類和環(huán)境無害。它主要用于預防和控制谷物、小麥、豆類和其他農(nóng)作物的許多疾病，并且?guī)缀蹙哂兴械男←溂膊?。具有良好的防治效果，例如白粉病、枯萎病、葉斑、凈斑、云紋等。

據(jù)文獻[2]報道，丙硫菌唑的主流合成途徑是基于乙酰丁內(nèi)酯通過氯化，開環(huán)，閉環(huán)和隨后的氯化反應得到化合物Ⅳ。使鄰氯芐基氯與化合物IV反應以獲得環(huán)氧化物，與水合肼進行肼解反應，然后閉環(huán)氧化以獲得原硫代康唑。氧化反應的最后步驟已在文獻中描述。

目前，主要方法是使用氯化鐵（Ⅲ）水溶液進行氧化。馬藝超等人在德國的拜耳公司專利中報告說，使用過量的氯化鐵進行氧化。報道說，在等摩爾量的氯化鐵和過氧化氫體系中，氧化需要乙酸乙酯萃取和后處理，產(chǎn)率為93%，徐寧報告說氯化鐵的含量大約高出50%，產(chǎn)率為45%，王洪偉等人據(jù)報道，在甲基叔丁基醚體系中引入了空氣，在沒有催化劑的情況下進行氧化，收率約為80%。在上述方法中，氯化鐵的量很大，因此產(chǎn)生了大量的鐵鹽廢水，必須用過氧化氫將其回收。使用后，如果氯化鐵的量少或不添加氯化鐵，則會影響產(chǎn)品含量和外包，從而限制了大規(guī)模生產(chǎn)，過氧化氫或空氣氧化的收率很低。在文獻報道的基礎(chǔ)上，已經(jīng)嘗試改進現(xiàn)有的使用甲醇作為溶劑的方法，該方法在催化量的三氯化鐵（Ⅲ）的存在下使用氧氣或空氣作為氧化劑來合成原硫代康康唑。解決了幾乎定量的反應。氯化鐵的過量使用導致三廢，難以回收和氧化產(chǎn)率低的問題。研究了催化劑用量，氧氣濃度，反應溫度和溶劑用量等因素對反應的影響。[3]

目前，已報道的丙硫菌唑原藥的合成路線主要是以1-乙?；?1-氯環(huán)丙烷為原料，經(jīng)過氯化之后取代反應引入三氮唑環(huán)，然后與2-氯芐基氯化鎂進行格氏反應得到羥基結(jié)構(gòu)，之后再進行硫化取代，最終得到目標產(chǎn)物丙硫菌唑。由于現(xiàn)存的幾種合成方法都用到了格氏試劑及格氏反應，在反應在工業(yè)生產(chǎn)中存在著較高的安全風險，且整體產(chǎn)率較低。[4]

為避免上述問題，本文對丙硫菌唑的合成工藝進行研究。實驗表明：以化合物γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)過氯化醇解及關(guān)環(huán)等反應合成1-氯-1-甲酸甲酯環(huán)丙烷，再經(jīng)過與鄰氯苯乙酸甲酯合成1-(1-氯環(huán)丙基)-2-鄰氯苯基乙酮，然后通過環(huán)氧化反應合成2-(1-氯環(huán)丙基)-2-鄰氯芐基環(huán)氧乙烷，接著與水合肼反應合成了1-鄰氯苯基-2-(1-氯環(huán)丙基)-2-羥基-3-肼基丙烷，然后與硫氰酸鹽反應生成2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-鄰氯芐基-2-羥丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮，最后經(jīng)過氧化可以得到丙硫菌唑。該方法避免了使用格氏試劑和格氏反應，提高了工業(yè)生產(chǎn)的安全性。

1 試劑與儀器

試劑：γ-丁內(nèi)酯(98%，合肥天健化工有限公司)，磺酰氯、四丁基溴化銨(99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，鄰氯苯乙酸甲酯(98%，江蘇常州后美化工廠)，水合肼(99%，上海邁瑞爾化學技術(shù)有限公司)。

儀器：氣相-質(zhì)譜聯(lián)用(Agilent8860/5977B)，氣相色譜儀(Agilent8860)，高效液相色譜儀(島津LC-16A)，核磁共振儀(Bruker400MHz)。

2 實驗方法與結(jié)果

2.1 1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷的合成

向裝有溫度計和機械攪拌的500mL四口瓶中加入γ-丁內(nèi)酯120g(1.36mol)，升溫至120℃，開始緩慢通入氯氣116g(1.63mol)，NaOH溶液吸收尾氣，通氯約6h，通氯完畢后，在120℃條件下繼續(xù)攪拌1h。降溫至25℃，加入200mL水洗滌，分出有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=7，靜置，分出下層有機相，用無水硫酸鎂干燥，得到黃色油狀物195g，產(chǎn)率90%。在0℃、N2保護條件下，向裝有溫度計的四口瓶中分別加入上述油狀物195g(1.20mol)、甲醇300mL，然后緩慢滴加磺酰氯202g(1.50mol)，滴加完畢后，回流6h。最后降溫至0℃，加水淬滅，用二氯乙烷萃取(50mL×3)，收集有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=6～7，分出有機相，干燥，蒸出溶劑，得到177g淡黃色油狀液體，產(chǎn)率：95%。

在裝有溫度計的三口瓶中分別加入300mL水、68g(1.71mol)氫氧化鈉、3g(9.30mmol)四丁基溴化銨，攪拌均勻，升溫至70℃，緩慢加滴加上述黃色油狀物177g(1.14mol)，滴加完畢后，升溫至80℃保溫10min。反應結(jié)束，升溫至100℃，蒸出產(chǎn)物，得到147g無色液體(1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷)，收率為96%。

2.2 1-(1-氯環(huán)丙基)-2-鄰氯苯基乙酮的合成

稱取鄰氯苯乙酸甲酯66g(0.36mol)、四氫呋喃80mL、氫化鈉9g(0.37mol)，攪拌溶解，氫化鈉完全溶解后，滴加1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷50g(0.37mol)，升溫至回流，保溫4h，氣相跟蹤，1-氯-1-甲酸甲酯-環(huán)丙烷轉(zhuǎn)化率99%以上，降溫至20℃，加入10%稀鹽酸溶液60mL淬滅反應液，加入四丁基溴化銨3g(9.30mol)，升溫回流，保溫5h，降至20℃，靜置，分出有機相，水相用二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有機相，脫去溶劑，得68g淡黃色液體[1-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮]，收率為80%。

2.3 2-(1-氯環(huán)丙基)-2-鄰氯芐基環(huán)氧乙烷的合成

向500mL的四口瓶中依次加入100g甲苯、30g二甲硫醚(0.50mol)，升溫至35℃，滴加硫酸二甲酯41g(0.33mol)，滴加完成后，在35℃下攪拌4h。降溫至10℃，加入65g1-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮(0.28mol)，攪拌0.5h后，分批加入47g氫氧化鉀(0.75mol)，并在該溫度下繼續(xù)攪拌2h，然后加入80g水，攪拌，靜置，分出下層水相，有機相用水洗滌，然后負壓蒸除有機溶劑，得到64g黃色油狀物[2-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯芐基)環(huán)氧乙烷]，收率為80%。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：7.0～7.5(4H，m)，3.7(2H，s)，3.4(2H，s)，1.6(2H，m)，1.2～1.4(2H，m)。

2.4 1-鄰氯苯基-2-(1-氯環(huán)丙基)-2-羥基-3-肼基丙烷的合成

向500mL的四口瓶中依次加入甲醇150mL、2-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯芐基)環(huán)氧乙烷50g(0.20mol)，攪拌降溫至20℃，加入20g碳酸鉀(0.15mol)，攪拌均勻，滴加23g水合肼(0.36mol)，滴加完畢后，緩慢升溫至70℃，保溫4h。HPLC跟蹤反應，原料轉(zhuǎn)化率99%以上，降溫至20℃，加入50mL水，負壓脫去甲醇，然后加入200mL甲苯、100mL水，攪拌10min，靜置，分出有機相，水相用甲苯萃取(50mL×2)，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，靜置，分出有機相，負壓脫溶，得到40g黃色油狀物[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環(huán)丙基)-2-羥基-3-肼基丙烷]，收率為72%。

2.5 2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-鄰氯芐基-2-羥丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的合成

向500mL四口瓶中依次加入乙腈100mL、1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環(huán)丙基)-2-羥基-3-肼基丙烷30g(0.12mol)，降溫至25℃，滴加甲醛9g(0.12mol)，滴加完畢后，攪拌30min，加入硫氰化鈉10g(0.13mol)，攪拌10min，控溫10℃以下，加入硫酸18g(98%，0.15mol)，保溫2h，HPLC跟蹤至原料轉(zhuǎn)化率99%以上，加入水60mL，升溫至30℃，攪拌30min，減壓抽濾。濾餅加入100mL水，攪拌30min，減壓抽濾，得到38g灰白色固體2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-鄰氯苯基-2-羥丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮，收率為91%。

2.6 丙硫菌唑的合成

向500mL四口瓶中依次加入60g水、56g六水合三氯化鐵(0.21mol)，攪拌溶解，降溫至50℃，加入38g的2-(2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯芐基)-2-羥丙基)-1,2,4-三唑硫酮(0.11mol)，在50℃下攪拌2h，HPLC跟蹤至原料轉(zhuǎn)化率99%以上，降溫至10℃以下，減壓抽濾，得到36g白色固體(丙硫菌唑)，含量99.2%，收率95%。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：12.5(bs，1H)，7.9(s，1H)，7.5～7.6(m，1H)，7.3～7.4(m，1H)，7.2～7.3(m，2H)，4.8(d，J=18.5Hz，1H)，4.5(d，J=18.5Hz，1H)，4.2(s，1H)，3.6(d，J=17.5Hz，1H)，3.2(d，J=17.5Hz，1H)，0.9～1.0(m，1H)，0.8～0.9(m，3H)。

3 結(jié)論

實驗改進了丙硫菌唑的合成工藝，降低了生產(chǎn)中使用格氏試劑和格氏反應帶來的風險，避免了苛刻的反應條件，提高了丙硫菌唑合成效率。因此，該工藝適用于丙硫菌唑的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。