鄧承龍 劉 倩 歐陽美萍 胡苗青 周 珂

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙 410005

如何結(jié)合中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是一個(gè)值得深思以及亟需解決的問題。單一地選擇拋棄傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已知的通路以及作用機(jī)制，去驗(yàn)證傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥物的有效成分，顯然不可取。中醫(yī)學(xué)理論體系中，“整體觀念”是一個(gè)尤其重要的部分，也是區(qū)分于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)尤為重要的鑒別點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)理論的“整體概念”是對(duì)患者所表現(xiàn)的各方面的一個(gè)總結(jié)性概括。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更傾向于從具體的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)著手，以量化指標(biāo)為特征，而這在不好量化統(tǒng)計(jì)的患者主觀感受、目前仍未發(fā)現(xiàn)的通路及其作用機(jī)制方面，存在著一定的漏洞。仝小林院士提出的“態(tài)靶辨證”是對(duì)中醫(yī)“宏觀辨證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“微觀辨病”的一種探索性結(jié)合，它兼顧患者的整體宏觀表現(xiàn)與細(xì)化的實(shí)驗(yàn)室微觀指標(biāo)及作用機(jī)制，力求達(dá)到最佳療效。本文基于“態(tài)靶辨證”，探討中醫(yī)經(jīng)典方劑四妙散對(duì)于高尿酸血癥腎病的治療作用。

1 “態(tài)靶辨證”

“態(tài)靶辨證”由仝小林院士率先提出，讓中醫(yī)辨證論治實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步發(fā)展，使其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，把中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)“宏觀辨證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“微觀打靶”有機(jī)結(jié)合。在治療患者疾病、整體調(diào)理患者病情方面，仝小林院士經(jīng)過數(shù)年的運(yùn)用，均獲得了良好的療效[1]。

仝小林院士的處方思想基石從中醫(yī)“調(diào)態(tài)”著手，“調(diào)態(tài)”是立足于中醫(yī)的整體觀，充分考慮患者多層次構(gòu)成的有機(jī)整體。其一，指人體所有構(gòu)成部分，各個(gè)臟和形體官竅之間都是不可分割的整體；其二，人處在自然環(huán)境之下，必然受到自然環(huán)境的影響，人靠吸收天地精氣而存，個(gè)體的人脫離不開外界，此時(shí)人與自然環(huán)境即為一個(gè)整體，是謂之“天人一體”；其三，指除自然環(huán)境外，還存在社會(huì)環(huán)境，諸如經(jīng)濟(jì)、文化、政治、人際關(guān)系等都影響著人的各種生理、心理變化，這之間也互相影響，此時(shí)人與社會(huì)環(huán)境是一個(gè)整體，這三個(gè)方面共同構(gòu)成整體觀[2]。上述三個(gè)方面是在思考中醫(yī)的整體觀時(shí)都需要考慮進(jìn)去的，而“調(diào)態(tài)”，即是從上述三個(gè)角度出發(fā)，針對(duì)疾病的寒熱、虛實(shí)、表里、藏象、陰陽等方面的表現(xiàn)，利用藥物的寒、熱、溫、涼四性，酸、甘、苦、咸、辛五味，浮、沉、升、降之于人體的作用趨向，以調(diào)節(jié)患者的整體狀態(tài)。而“調(diào)態(tài)”除了利用傳統(tǒng)的望聞問切對(duì)患者進(jìn)行整體病情的判斷外，仍然可以借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的研究，進(jìn)一步掌握疾病在各個(gè)階段的生理、病理變化，并在循證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)下，與患者的寒熱、虛實(shí)、表里、藏象、陰陽等方面的失調(diào)相對(duì)應(yīng)，充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查指標(biāo)等，更準(zhǔn)確地找到疾病的病因病機(jī)。在中醫(yī)辨證的現(xiàn)代化發(fā)展方面，李水賢等[3]提出用中醫(yī)影像診斷技術(shù)結(jié)合四診得出患者寒、熱、虛、實(shí)之態(tài)，以此為切入點(diǎn)，形成具有中醫(yī)特色的診斷方式，從而實(shí)現(xiàn)中醫(yī)辨證的進(jìn)一步現(xiàn)代化。

“態(tài)靶辨證”需要了解的另一個(gè)層面即是“打靶”?！按虬小?是指更精準(zhǔn)地針對(duì)疾病臨床癥狀及理化指標(biāo)進(jìn)行治療，而現(xiàn)代中藥藥理學(xué)的發(fā)展為其提供了條件。宏觀上利用藥物的寒熱溫涼、酸甘苦咸辛、升降浮沉，歸根結(jié)底，其實(shí)這皆是基于患者對(duì)于藥物的主觀感受。人體之所以感受到這些藥物偏性的寒熱溫涼及其味道等，是因?yàn)樵谏镞M(jìn)化中，如甜味帶來的愉悅，常是生命所需要的能量供應(yīng)，咸味于食物中帶來的更好食欲是為生命脫離于海，而鹽對(duì)于生命是所必須的。這些主觀感受是在人體與環(huán)境為整體的情況下形成的，是生命依靠自身對(duì)外界的感知所賴以生存的基礎(chǔ)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要研究藥物對(duì)目前已知的細(xì)胞受體、傳導(dǎo)通路以及理化指標(biāo)等的影響，其對(duì)癥、對(duì)指標(biāo)的作用也更精細(xì)化、具體化，也是需要學(xué)習(xí)及利用的方面，是為“打靶”。這樣結(jié)合中醫(yī)的宏觀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微觀，兼顧患者的主觀感受與疾病的客觀指標(biāo)，使中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)均得到充分發(fā)揮，才是中醫(yī)發(fā)展的必由之路，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的方向。

2 高尿酸血癥腎病

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)高尿酸血癥腎病的認(rèn)識(shí)

尿酸是人體內(nèi)嘌呤氧化代謝形成的最終產(chǎn)物，而尿素水平的異常對(duì)很多器官的功能會(huì)造成不利影響。高尿酸血癥腎病則是尿酸過高造成的器官影響之一，它是指血液或尿液中過高的尿酸在腎組織沉積而致腎臟損害。高尿酸血癥腎病最早期主要是對(duì)腎間質(zhì)造成損害，其常見病理為腎小管濃縮功能下降。到了高尿酸血癥腎病后期，腎小球?yàn)V過率會(huì)因?yàn)楦吣蛩嵫Y對(duì)腎臟的持續(xù)影響而下降，此時(shí)腎功能受到影響，血液中肌酐及尿素值會(huì)隨之增高，進(jìn)而發(fā)展成為慢性腎功能衰竭[4]。

有研究表明，高尿酸血癥既是損害腎臟功能引起慢性腎臟疾病的病因之一，又是慢性腎臟疾病的常見并發(fā)癥，更是慢性腎臟疾病進(jìn)一步發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一[5]。目前研究表明，高尿酸血癥引起慢性腎臟疾病進(jìn)展的機(jī)制主要為：高尿酸誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致腎血管收縮、內(nèi)皮功能障礙；激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)；引起腎小管間質(zhì)纖維化及傳入小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖等。雖然有基礎(chǔ)研究和臨床相關(guān)研究結(jié)果表明，降低尿酸水平可以延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展，但也有研究顯示，高尿酸血癥與慢性腎臟疾病之間無明顯相關(guān)性[6]。

2.2 中醫(yī)對(duì)高尿酸血癥腎病的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)無尿酸這一概念，自然也無高尿酸血癥腎病的病名，?？筛鶕?jù)高尿酸血癥腎病的臨床表現(xiàn)而與中醫(yī)疾病中“虛勞”“歷節(jié)”“淋證”“痹癥”“腰痛”等進(jìn)行比較，但這些類比仍然有其本質(zhì)的不同。臨床上部分高尿酸血癥腎病患者可以完全沒有癥狀表現(xiàn)，只有檢測(cè)指標(biāo)的異常，當(dāng)然也不會(huì)有“痰、濁、瘀”的相關(guān)癥狀，而傳統(tǒng)中醫(yī)理論提到“有諸內(nèi)必形于諸外”，基于此，對(duì)于高尿酸血癥腎病患者很難診斷和辨證，而高尿酸血癥腎病的中醫(yī)命名仍然有待商榷[7]。

中醫(yī)根據(jù)高尿酸血癥腎病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病因、臨床表現(xiàn)及其理化指標(biāo)，認(rèn)為高尿酸血癥腎病的病因病機(jī)與飲食作息不節(jié)、七情內(nèi)傷、濕熱瘀阻、先天稟賦不足、脾腎虧虛、濁毒瘀結(jié)、瘀濁內(nèi)停及脾腎升清降濁功能紊亂等有關(guān)。飲食作息不節(jié)，濕熱瘀阻，濁毒瘀結(jié)，瘀濁內(nèi)停，先天稟賦不足，脾腎虧虛，七情內(nèi)傷以及氣、血、水運(yùn)行障礙，痰濁內(nèi)生，又進(jìn)一步阻滯氣、血、水運(yùn)行，互為因果，日久致瘀而發(fā)為本病[8]。本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜是本病的病理特點(diǎn)。

3 基于“態(tài)靶辨證”分析四妙散對(duì)高尿酸血癥腎病的作用

3.1 四妙散簡(jiǎn)介

四妙散由《丹溪心法》中二妙丸及《醫(yī)學(xué)正傳》中妙丸三妙丸衍化而來，其最早記載于《成方便讀》一書中，由清代醫(yī)家張秉承所著[9]。二妙丸中含有蒼術(shù)、黃柏兩味藥，以清熱祛濕為主要功效；三妙丸在二妙丸的基礎(chǔ)上加牛膝是為利用其引火下行兼補(bǔ)肝腎，治痿痹；四妙散則由蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁四味藥組成，薏苡仁藥效平和，補(bǔ)益脾胃，故云它們是一脈相承之劑。

3.2 四妙散治療高尿酸血癥腎病之“調(diào)態(tài)”

高尿酸血癥腎病臨床常見癥狀為乏力、關(guān)節(jié)紅腫熱痛，有時(shí)會(huì)因尿酸結(jié)石而出現(xiàn)排尿困難、血尿，乏力是因高尿酸血癥長(zhǎng)期持續(xù)影響所致，在中醫(yī)中當(dāng)屬由實(shí)至虛；而關(guān)節(jié)紅腫疼痛，中醫(yī)有云“不通則痛”，乃痰濁阻滯引起，根據(jù)其紅、腫、熱等特征性表現(xiàn)，可以將其歸納到中醫(yī)的“濕熱”范疇；而高尿酸血癥形成的尿酸結(jié)石，是其痰濁阻滯的一個(gè)表現(xiàn)。高尿酸血癥臨床上尤其要注意飲食的調(diào)節(jié)，高尿酸血癥患者生活中一般也限制高嘌呤食物的攝入，包括動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮、豆制品等[10]。中醫(yī)根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于高尿酸血癥腎病的臨床表現(xiàn)、病因及其理化指標(biāo)的研究，與中醫(yī)之臟腑辨證、六淫及七情等病因、邪正盛衰、陰陽失調(diào)等病機(jī)相結(jié)合，認(rèn)為高尿酸血癥腎病常因飲食作息不節(jié)、七情內(nèi)傷、濕熱瘀阻、先天稟賦不足、脾腎虧虛、濁毒瘀結(jié)、瘀濁內(nèi)停及脾腎升清降濁功能紊亂等有關(guān)。飲食作息不節(jié)，濕熱瘀阻，濁毒瘀結(jié)，瘀濁內(nèi)停，先天稟賦不足，脾腎虧虛，七情內(nèi)傷以及氣、血、水運(yùn)行障礙，痰濁內(nèi)生，又進(jìn)一步阻滯氣、血、水運(yùn)行，互為因果，日久致瘀而發(fā)為本病。本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜是本病的病理特點(diǎn)。故可從整體上把握高尿酸血癥腎病為“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)。

針對(duì)高尿酸血癥腎病“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)，四妙散中黃柏常作用于下焦，性利下而能祛濕，主入腎經(jīng)，能瀉相火，可用之治療陰虛火旺、濕熱痹阻，為君藥；蒼術(shù)燥濕，而脾喜燥惡濕，故能健脾，脾五行屬土，健脾培土可以治水，治療水濕內(nèi)停的痰飲以及外溢的水腫，其能補(bǔ)益脾胃且燥濕化痰，是為臣藥；薏苡仁利水消腫，有健脾補(bǔ)中之效，導(dǎo)利濕熱從小便出，為佐藥；牛膝可引藥下行，兼補(bǔ)肝腎及祛風(fēng)濕，肝腎強(qiáng)而筋骨強(qiáng)，尤善于治療關(guān)節(jié)疼痛，配合前三味藥，可兼補(bǔ)脾腎，利尿通淋，為使藥。諸藥共奏清熱祛濕、補(bǔ)益脾腎、通絡(luò)止痛之效[11]，契合“態(tài)靶辨證”整體調(diào)態(tài)的思路，既可調(diào)理脾腎虧虛之本，又可治療痰濕熱痹阻之標(biāo)。

3.3 四妙散加用黃芪、土茯苓、萆薢治療高尿酸血癥腎病之“打靶”

高尿酸血癥腎病之“靶”主要體現(xiàn)在關(guān)節(jié)紅腫疼痛、排尿困難、血尿、水腫、腰部酸痛、夜尿頻數(shù)、小便有泡沫等之“癥靶”，及尿蛋白、高血尿酸、高血肌酐、高血壓等之“標(biāo)靶”。因此，臨床辨證高尿酸血癥腎病應(yīng)明確其處于“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)，重視其“癥靶”及“標(biāo)靶”。原方四妙散雖以“調(diào)態(tài)”為主，但在“打靶”方面，方中黃柏也可降低尿酸水平，抑制肝臟中黃嘌呤氧化酶的活性，減少環(huán)氧化酶-2 及腫瘤壞死因子-α 在腎臟組織中的表達(dá)，從而達(dá)到降低尿酸生成的作用；且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，黃柏具有抗氧化、保護(hù)腎臟及抗炎等作用，對(duì)腎臟起到直接的保護(hù)作用，是為調(diào)“腎虛態(tài)”[12]。蒼術(shù)與黃柏不僅在中醫(yī)理論方面是清熱祛濕的重要方對(duì)配伍，兩者搭配在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域降尿酸作用也尤為突出。有研究證實(shí)，黃柏與蒼術(shù)在1∶2 比例配伍應(yīng)用時(shí)，降低高尿酸血癥大鼠尿素氮、黃嘌呤氧化酶水平最為顯著，并可促進(jìn)尿酸排泄[13]。另方中薏苡仁在“打靶”方面也具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，吳建方[14]通過熱水煎煮和冷水浸提對(duì)薏苡仁有效物進(jìn)行提取，發(fā)現(xiàn)其提取物對(duì)小鼠有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，且作用效果與劑量成正比。另據(jù)報(bào)道，薏苡仁還有促尿酸排泄及增加腎血流量的作用[15]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，牛膝具有蛋白同化的作用，其所含的昆蟲變態(tài)甾體激素可以較強(qiáng)地促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，而腎病患者常見蛋白從尿中丟失，故可起到維持血液中人體正常所需蛋白的作用，且牛膝阻止類脂質(zhì)，可以改變脂質(zhì)及嘌呤代謝，從而達(dá)到降血尿酸、調(diào)脂及消除尿蛋白的作用[16]。牛膝提取物成分牛膝總皂苷對(duì)尿酸鈉致人血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有顯著的保護(hù)作用，而人血管內(nèi)皮細(xì)胞活力的顯著提高，可以較好地防治炎癥損傷[17]。

另在原方上還可增加三味更具有針對(duì)性的“靶向藥物”：黃芪、土茯苓、萆薢。黃芪味甘性溫，歸肺、脾兩經(jīng)，有補(bǔ)氣升陽、利尿、托毒排膿生肌之效。黃芪可補(bǔ)腎虛，益氣，既可“調(diào)態(tài)”，又可“打靶”，是治療腎臟病最常用也是最有效的中藥之一?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪可以促進(jìn)已受損的腎小管及腎小球毛細(xì)血管的功能恢復(fù)，在一定程度上可阻止腎單位進(jìn)一步損害[18]。另有研究表明，黃芪富含微量元素硒，硒對(duì)腎小球基底膜的機(jī)械屏障及電荷屏障均有保護(hù)作用，對(duì)腎性蛋白尿可以起到減輕甚至消除的作用，臨床上患者如出現(xiàn)尿蛋白持續(xù)不退，可加用大劑量黃芪[19]。黃芪還可參與下調(diào)轉(zhuǎn)化因子β1下游因子Smad4 的高表達(dá)，從而延緩腎臟纖維化[20]。黃芪提取物黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)腎小球系膜細(xì)胞活性氧表達(dá)水平，從而減少腎小球系膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，其作用機(jī)制可能與上調(diào)p-IκBα 蛋白表達(dá)及下調(diào)Akt/NF-κB 信號(hào)通路p-Akt蛋白表達(dá)相關(guān)，且明顯與劑量呈正相關(guān)[21]。

土茯苓味甘、淡，性平，歸肝、胃經(jīng)，有除濕、通利關(guān)節(jié)、解毒之效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，土茯苓在高尿酸血癥腎病“打靶”方面具有較全面的作用，不僅可以促進(jìn)腎臟對(duì)尿酸的排出，而且其根莖中含有的多種化學(xué)成分能抑制血尿酸的生成、利尿，并可改善腎功能[22]。土茯苓抗炎鎮(zhèn)痛作用明顯，可治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，其提取物土茯苓總黃酮通過影響NLRP3 炎癥體軸從而抑制炎癥反應(yīng)[23]。另有研究表明，土茯苓可通過多種作用機(jī)制治療痛風(fēng)性腎病，其中包括調(diào)控炎癥反應(yīng)、控制血壓調(diào)節(jié)、改善糖與脂代謝、過氧化氫反應(yīng)、免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、膠原分解代謝過程等[24]。由此可見，土茯苓尤善“打靶”。

萆薢味苦，平，歸胃、腎兩經(jīng)，有利濕去濁、祛風(fēng)除痹之效?，F(xiàn)代研究顯示，萆薢保護(hù)高尿酸血癥腎病大鼠的腎功能與抑制腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，萆薢水提物可以抑制腎間質(zhì)纖維化，從而延緩腎功能損傷，保護(hù)腎臟，其機(jī)制與降低血清中單核細(xì)胞趨化蛋白-1 及腎組織中炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1 的表達(dá)有關(guān)；而且萆薢水提物中的主要成分薯蕷皂苷可以通過介導(dǎo)mURAT1表達(dá)下調(diào)與mOAT1 表達(dá)上調(diào)來促進(jìn)尿酸排泄，減輕尿素對(duì)腎臟的持續(xù)損傷，其更可以介導(dǎo)mOCT2 表達(dá)上調(diào)，有助于降低血肌酐水平，從而減輕腎臟負(fù)擔(dān)，起到腎臟保護(hù)作用[25]。

4 小結(jié)

中醫(yī)宏觀“調(diào)態(tài)”結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀“打靶”是未來中醫(yī)臨床用藥的趨勢(shì)。根據(jù)對(duì)仝小林院士“態(tài)靶辨證”的研究，在治療高尿酸血癥腎病方面，可以采用四妙散加黃芪、土茯苓、萆薢，在調(diào)“脾腎虧虛、痰濕熱痹阻”之態(tài)上，也可以精準(zhǔn)地針對(duì)高尿酸血癥腎病關(guān)節(jié)疼痛、排尿困難、血尿、水腫、腰部酸痛、夜尿頻數(shù)、小便有泡沫等之“癥靶”，及尿蛋白、高血尿酸、高血肌酐、高血壓等之“標(biāo)靶”實(shí)行治療。關(guān)于中藥治療高尿酸血癥腎病臨床效果，仍需加大對(duì)中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究。中醫(yī)是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，經(jīng)過數(shù)千年的沉淀與發(fā)展，有其獨(dú)特的對(duì)疾病的整體歸納總結(jié)及臨床療效。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的時(shí)代，應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，為中醫(yī)的傳承與發(fā)展做出貢獻(xiàn)。