遲英凱， 王 登綜述， 遲健男審校

阿爾茨海默癥起病極其隱匿，在治療上只能依靠良好的護理來延緩病情的發(fā)展，在診斷上也只能通過排除其他已知病因的癡呆來確診。隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年遞增，根據(jù)《2018年世界阿爾茨海默癥報告》數(shù)據(jù)[1]，全球平均每3秒鐘新增一位患者，預計2050年患者總數(shù)將達1.52億人。研究表明生物學標志物可能診斷阿爾茨海默癥[2～4]，但需要時間周期長，操作復雜，不容易引入臨床中。因此尋求一種簡便、可靠以及非侵入性的方法早期診斷阿爾茨海默癥，日益迫切。本文總結(jié)了與眼動相關(guān)的阿爾茨海默癥診斷方法，主要從阿爾茨海默癥擴瞳實驗、瞳孔閃光反應實驗、情景記憶法等方面進行闡述。與其他技術(shù)相比，監(jiān)測眼睛參數(shù)的動態(tài)變化更直觀，非侵害，無痛苦。

1 基于眼動參數(shù)檢測的阿爾茨海默癥診斷技術(shù)

1.1 擴瞳實驗 阿爾茨海默癥患者的瞳孔對低濃度的托吡卡胺溶液能產(chǎn)生明顯的擴張反應。阿爾茨海默癥患者最主要的神經(jīng)遞質(zhì)的缺陷就是乙酰膽堿缺陷[5]，而托吡卡胺是一種M4受體拮抗劑，與乙酰膽堿競爭結(jié)合毒蕈堿的受體[6]。在乙酰膽堿缺陷的受試者中，由于受試者必須能夠?qū)ι倭康囊阴Ｄ憠A產(chǎn)生反應，因此乙酰膽堿受體的靈敏度高于正常受試者。同時在乙酰膽堿缺陷的受試者中，托吡卡胺更容易克服少量的乙酰膽堿，即使非常稀釋的托吡卡胺溶液在這種情況下也能有效抑制毒蕈堿的受體，引起受試者瞳孔擴張。

阿爾茨海默癥患者對乙酰膽堿受體阻滯劑敏感性的發(fā)現(xiàn)，為阿爾茨海默癥診斷研究打開了一個新的研究方向。Scinto等[7]人首先試圖對此進行驗證，將瞳孔作為研究對象，對阿爾茨海默癥患者的眼睛滴加0.01%的托吡卡胺溶液，觀察其擴瞳反應。研究表明阿爾茨海默癥患者施用0.01%的托吡卡胺溶液后第29分鐘，瞳孔直徑擴大13%以上，非阿爾茨海默癥患者和正常健康人均在8%以下。這與阿爾茨海默癥患者的膽堿能活性低，因而造成瞳孔反應性增加相一致。

擴瞳實驗是一種簡便且無創(chuàng)傷的方法，如果能夠得到重復驗證，在臨床上的意義顯而易見。在Scinto之后，世界各國研究學者運用不同的研究方法進行了重復驗證，均得到了相似的實驗結(jié)論。顏文偉等[8]采用非接觸型紅外線雙側(cè)瞳孔記錄分析儀跟蹤雙眼瞳孔直徑的變化，結(jié)果顯示阿爾茨海默癥患者的瞳孔滴入0.01%托吡卡胺溶液13～22 min后瞳孔擴張最明顯，且將第18分鐘患者擴瞳≥15%作為分界值來鑒別阿爾茨海默癥，敏感性和特異性均好。程文紅等[9]使用紅外線瞳孔攝像儀連續(xù)拍攝研究對象的瞳孔，證明可以將滴藥后第19分鐘瞳孔擴大10%作為鑒定是否患有阿爾茨海默癥的分界值。

擴瞳實驗除適用于中晚期病例的診斷，也可用于早期診斷。項志清等[10]對52例阿爾茨海默癥患者和33例血管性癡呆患者以及58例老年對照組進行了瞳孔擴張實驗，采用紅外線自動瞳孔直徑記錄儀采集瞳孔數(shù)據(jù)，實驗結(jié)果表明在滴入托吡卡胺溶液18 min后，阿爾茨海默癥患者、血管型癡呆患者以及正常對照組之間瞳孔直徑百分比變化存在顯著差異。甚至一些阿爾茨海默癥患者雖僅有幾個月的癡呆病史，卻也表現(xiàn)出典型的陽性結(jié)果。證明瞳孔擴張實驗不僅可以作為阿爾茨海默癥與血管性癡呆鑒別診斷的工具，也可以進行阿爾茨海默癥的早期診斷。

托吡卡胺溶液的濃度對實驗結(jié)果會產(chǎn)生很大的影響，在Scinto等人之后很多學者對其實驗進行效仿，但發(fā)現(xiàn)如果選用0.01%托吡卡胺溶液作為刺激，并不能區(qū)分阿爾茨海默癥患者和正常受試者。Atsuhiko Iijima等[7]將托吡卡胺溶液的濃度稀釋到0.005%時，施用于受試者，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者瞳孔顯示出非常明顯的擴張反應，且可以用60 min時瞳孔平均擴張率為114.5%來鑒別阿爾茨海默癥。由此證明降低托吡卡胺溶液的濃度，可以提高實驗的靈敏性。

越來越多的研究表明，阿爾茨海默癥在男女之間也存在差異。為了驗證性別因素在擴瞳實驗中的影響，Maria Fridh等[11]對不同性別的阿爾茨海默癥患者瞳孔對托吡卡胺的反應進行了實驗，結(jié)果卻表明瞳孔對托吡卡胺的反應與性別也沒有顯著差異。原因可能是在阿爾茨海默癥診斷研究過程中對性別差異的關(guān)注甚小，研究界和公眾對這一方面缺少認識和了解。最重要的是大多數(shù)關(guān)于阿爾茨海默癥危險因素的研究都著眼于女性和男性的綜合數(shù)據(jù)，并沒有按性別分析數(shù)據(jù)來確定性別差異中更常見或更有預見性的危險因素。

在樣本數(shù)量比較少的情況下，擴瞳實驗的有效性已經(jīng)被重復驗證了多次。Kardon[12]總結(jié)了19篇阿爾茨海默癥患者擴瞳實驗報告，盡管不同學者的研究結(jié)果不盡相同，但只是擴瞳差異程度不同。其原因可能主要取決于正常對照者的入選結(jié)果是否嚴格。至于擴瞳實驗的敏感性和特異性能否達到臨床應用的水平，以及托吡卡胺溶液的濃度，研究對象的性別能否對擴瞳實驗的結(jié)果產(chǎn)生影響，還值得深入研究?？傊?，毋庸置疑的是，擴瞳實驗可以作為篩選阿爾茨海默癥的診斷方法之一，也可在鑒別阿爾茨海默癥與血管型癡呆時作為參考。

1.2 瞳孔閃光反應 擴瞳實驗的主要問題就是環(huán)境的穩(wěn)定性比較差，而且由于眼上皮的滲透性，可能導致瞳孔反應的結(jié)果差強人意。擴瞳實驗的限制促進了更可靠的光學方法的發(fā)展，即測量瞳孔的閃光反應。該方法甚至可以區(qū)分癡呆的各個階段的患者，有助于阿爾茨海默癥早期診斷的研究。阿爾茨海默癥患者的瞳孔對光反射有特異性，F(xiàn)otiou等[13]人利用瞳孔閃光反應研究抑郁癥患者是否存在去腎上腺素和膽堿能缺陷，盡管膽堿能缺陷在抑郁癥患者中體現(xiàn)的不是很明顯，但是為阿爾茨海默癥的診斷研究提供了思路。此后Fotiou等[13]又將瞳孔測量法類比到阿爾茨海默癥患者中，通過分析瞳孔收縮開始的等待時間以及最大的瞳孔縮小幅度，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者和正常對照組之間瞳孔參數(shù)存在顯著不同。驗證了瞳孔動態(tài)特性是一個有用的輔助早期診斷阿爾茨海默癥的指標,并且對于癡呆的不同類型有特異性。甚至在患者接受抗膽堿酶的治療時,這種特異性都可以被檢測出。

瞳孔動態(tài)特性的研究在國外一直是心理學和生理學研究的一個重要領(lǐng)域。在瞳孔閃光實驗中，可以發(fā)現(xiàn)很多眼動參數(shù)都可以作為阿爾茨海默癥的診斷指標，并且對于癡呆的不同類型都具有特異性，例如瞳孔的震蕩次數(shù)。Fotiou等[13]人對受試者在黑暗條件下每隔20 ms施用一次閃光，記錄并分析在此期間瞳孔震蕩次數(shù)以及震蕩的范圍。結(jié)果表明阿爾茨海默癥患者在瞳孔閃光反應期間會發(fā)生3到4次的瞳孔震蕩，而正常對照組受試者則會發(fā)生10次甚至更多的瞳孔震蕩。因此可以用光反射期間瞳孔震蕩次數(shù)來診斷阿爾茨海默癥。

瞳孔直徑也可以作為阿爾茨海默癥早期診斷研究過程中的分析指標。國內(nèi)研究學者陳盛強等[14]利用瞳孔孔徑動態(tài)變化測量分析裝置，提出定量分析瞳孔對光反應的方法。研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡組的瞳孔對光反射的瞳孔收縮速率不同，年齡越大越緩慢，收縮時間也不同，年齡越大，時間越長。Vasilios Stergiou等[15]對帕金森病和認知障礙患者施加閃光燈刺激，同時測量瞳孔收縮時間等眼動參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)無帕金森病患者和存在認知障礙的帕金森患者相比，其瞳孔最大收縮速度和最大收縮加速度明顯低于正常受試者。有認知功能障礙和無認知功能障礙的帕金森病患者相比，其瞳孔最大收縮速度、最大收縮加速度和幅值明顯低于無認知功能障礙患者。由此可見，眼動參數(shù)可成為阿爾茨海默癥診斷的研究指標。

在瞳孔光反射期間，幾乎所有的眼動參數(shù)在阿爾茨海默癥患者和正常對照組之間存在顯著不同。其中瞳孔最大收縮加速度被證實是將受試者分類為正?；虬柎暮ＤY患者的最佳預測因子。Fotiou等[16]測量并報告了瞳孔光反射期間的十個參數(shù)，研究結(jié)果表明瞳孔最大收縮加速度可以作為區(qū)分阿爾茨海默癥患者和正常老年人的最佳分類因子，阿爾茨海默癥患者的瞳孔最大收縮加速度在瞳孔光反應期間顯著降低。瞳孔最大收縮加速度、最大收縮速度以及幅值均可作為分類沒有認知障礙的癡呆患者與正常老年人的最佳分類因子。瞳孔最大收縮加速度可以作為區(qū)分沒有認知障礙的癡呆患者和有認知障礙的癡呆患者的最佳分類因子，有認知障礙的癡呆患者的最大瞳孔收縮加速度顯著降低。

在瞳孔光反射期間，瞳孔可以響應白色或者紅色的光脈沖而產(chǎn)生直徑的變化，可以用來進行阿爾茨海默癥的早期診斷。除此之外，由于內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的存在，其他較短波長的光脈沖也可以進行阿爾茨海默癥的早期診斷。Wioletta Nowak等[17]使用瞳孔光反射波形的特征開發(fā)了一套診斷系統(tǒng)，用于預測且診斷阿爾茨海默癥。其測量了兩種亮度水平下3種顏色光脈沖的瞳孔反應的個性特征。3種光脈沖的顏色分別為紅色(635 nm)、藍色(470 nm)和白色，亮度水平分別為10和100。通過比較，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者和正常對照組受試者之間的一些特征存在顯著差異，特別是對于100強度藍光刺激時更明顯。至于年齡的差異主要體現(xiàn)在白色光脈沖刺激中，尤其在100強度光刺激時最明顯。

阿爾茨海默癥患者膽堿能缺陷等病理學上的改變，可以直觀的體現(xiàn)在瞳孔光反應期間的各種眼動數(shù)據(jù)的變化上。目前可以測得的參數(shù)有很多，包括光脈沖前瞳孔大小的平均值、瞳孔大小、光脈沖關(guān)閉后的瞳孔大小、最小瞳孔直徑、瞳孔直徑隨時間變化的大小、瞳孔收縮速度的最大值、瞳孔收縮加速度的最大值、瞳孔收縮開始的延遲時間、出現(xiàn)瞳孔最小值時的時間等等。通過對這些參數(shù)進行處理，可以獲得阿爾茨海默癥患者與正常對照組數(shù)據(jù)的差異，進而可以及早預測疾病的發(fā)生。

1.3 情景記憶法 情景記憶也是阿爾茨海默癥的一種方法，主要觀察和記錄被試者在自由觀看規(guī)定圖片時，檢測目標對象的能力，眼動參數(shù)的變化和眼球運動的軌跡，用來判斷是否患有阿爾茨海默癥。情景記憶衰退是阿爾茨海默癥和遺忘型輕度認知障礙的主要臨床癥狀之一，超過了健康衰老能夠觀察到的下降。瞳孔對自然場景的反應會隨著年齡的增長以及阿爾茨海默癥狀態(tài)的嚴重而減弱，甚至在發(fā)病的早期階段也能表現(xiàn)的十分明顯。

為了探究情景記憶法早期預測阿爾茨海默癥的有效性，Dragan等[18]對阿爾茨海默癥患者的記憶能力進行了研究并觀察了患者的瞳孔變化。實驗選擇一系列自然場景圖片，包括野生動物、城市、農(nóng)村和室內(nèi)場景，使用Adobe Photoshop修改每個場景的一個對象(場景里的顏色改變或者消失)，并對受試者進行提問，同時跟蹤受試者眼睛注視情況和瞳孔直徑大小。結(jié)果表明以新圖像和重復圖像作為開始，瞳孔會發(fā)生快速的收縮，然后擴張。且年齡較小的成年人在實驗期間瞳孔峰值速度高于健康和阿爾茨海默癥患者，阿爾茨海默癥患者的瞳孔反應速度比健康老年人和輕度認知障礙患者的反應速度低。正常年輕人和老年人相比，重復實驗比新實驗引起瞳孔更快的反應速度，但是這種規(guī)律在輕度認知障礙的患者和阿爾茨海默癥患者之間并不成立?？傊追磻挠洃浺蕾囆圆町惪梢詫⒄＠夏耆?、輕度認知障礙患者和阿爾茨海默癥區(qū)分出來。

情景記憶法中除了觀察與瞳孔相關(guān)的眼動參數(shù)之外，眼跳也被廣泛關(guān)注。Muriel Boucart等[19]對阿爾茨海默癥患者進行了眼動追蹤的研究，探究患者是否能準確辨認出含有動物的圖片。實驗刺激為從數(shù)據(jù)庫中選取的204張自然場景的照片。目標動物包括哺乳動物、爬行動物、昆蟲、鳥類、甲殼動物和魚。干擾圖片是房屋、紀念碑、交通工具、鮮花、水果和風景，既不包含動物也不包含人類，實驗過程中使用眼動儀記錄眼動數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，實驗組和對照組之間的判斷準確性存在顯著差異，即使在發(fā)病的輕微階段，也能表現(xiàn)出來。但是兩組之間的動眼神經(jīng)參數(shù)沒有差異。文中指出雖然大量研究已經(jīng)報道了衰老對眼球運動的影響，但似乎有些眼動參數(shù)受到衰老的影響很小，如眼跳的潛伏期等。

2 問題與展望

阿爾茨海默癥患者由于膽堿能缺陷以及其他病理學的改變，導致眼動參數(shù)與正常人相比存在顯著差異。擴瞳反應、瞳孔光反應以及情景記憶法等方法可以輔助判斷阿爾茨海默癥，有助于其早期診斷。但是不同的研究團隊可能研究方法不一樣，導致可能會出現(xiàn)不同的診斷指標和不同的研究結(jié)果。因此，提出以下幾點展望：首先，在擴瞳實驗的研究過程中一般使用托吡卡胺溶液作為刺激，改用其他藥品是否能將瞳孔擴張體現(xiàn)的更加明顯。其次，瞳孔光反射期間，除了瞳孔相關(guān)參數(shù)以外，能否加入眨眼頻率以及眨眼間隔等其他參數(shù)。最后，上述各個實驗中涉及的實驗對象樣本量太小，只能從實驗上證明各個指標的有效性。為了將各個方法應用到臨床上，尚需擴大研究樣本量并統(tǒng)一研究方法以獲得一致性結(jié)論?？傊?，與阿爾茨海默癥相關(guān)的眼動指標有很多個，單一指標一般不足以確定一種疾病，結(jié)果甚至與預測方向存在差異，因此多方面、多指標相結(jié)合進行診斷尤為重要。

3 結(jié) 論

本文總結(jié)的與阿爾茨海默癥相關(guān)的測量眼動參數(shù)的方法，是一種簡便的方法，與其他技術(shù)相比，直觀、非侵害且無痛苦。伴隨著預防醫(yī)學在神經(jīng)科學和精神病學領(lǐng)域的應用，如何在阿爾茨海默癥和其他神經(jīng)疾病的早期，以及怎樣運用簡單而準確的檢測方法發(fā)現(xiàn)患者及易患病者，對于減輕疾病負擔，顯得尤為重要。眼動參數(shù)的動態(tài)特性檢測在神經(jīng)學的研究領(lǐng)域?qū)⒊蔀橐粋€有用的工具。