許 晴，徐 勤

(桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541199)

慢性原發(fā)性腎小球腎炎(chronic primary glomerulonephritis，CPGN)是一種原發(fā)于腎小球的免疫性炎癥性疾病，又稱慢性腎炎，25%～50%的患者在確診后20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)，其發(fā)病率與地區(qū)和種族有關(guān)，其中亞洲的發(fā)病率占腎小球疾病的60%[1-2]。腎炎患者大多表現(xiàn)為血尿伴輕度蛋白尿，與腎小球的功能息息相關(guān)[3]。臨床首選治療慢性腎炎的西醫(yī)藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物，以及一些激素及細(xì)胞毒性藥物，通常以改善或緩解臨床癥狀以及防治嚴(yán)重并發(fā)癥為主要目的，但長(zhǎng)期服用西藥毒副作用較大，常會(huì)造成患者水、脂質(zhì)代謝異常及影響人體免疫機(jī)制等[4]。而中醫(yī)藥治療慢性腎炎顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，且無(wú)嚴(yán)重的毒副作用。筆者從抗纖維化、抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)代謝等方面對(duì)中藥及復(fù)方制劑在腎炎治療中的作用與機(jī)制作一綜述。

1 中醫(yī)理論

中醫(yī)認(rèn)為，慢性腎炎表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)相兼的病機(jī)特點(diǎn)?，F(xiàn)代諸多醫(yī)家學(xué)者對(duì)慢性腎小球腎炎有獨(dú)特的治療理念。張大寧[5]認(rèn)為慢性腎炎的基本病機(jī)為“腎虛血瘀”，腎虛是本，血瘀是標(biāo)；腎虛為因，血瘀是果，并提出通過(guò)補(bǔ)腎促進(jìn)活血，應(yīng)用活血加強(qiáng)補(bǔ)腎，兩者有機(jī)結(jié)合起來(lái)，達(dá)到改善腎虛血瘀的目的。楊霓芝[6]認(rèn)為“氣虛血瘀”是本病的基本病機(jī)，其中氣虛為本，血瘀為標(biāo)，進(jìn)而提出益氣活血法，并研制院內(nèi)制劑“三芪口服液”(又稱通脈口服液)，取得了較好的療效。朱良春[7]認(rèn)為慢性腎炎的病位主要在腎，正虛以腎虛為主。腎虛是發(fā)病之本，而腎陽(yáng)虛衰是其發(fā)病的根本內(nèi)在原因，遂提出“溫振腎陽(yáng)”的基本方法。

2 中藥干預(yù)慢性腎炎的靶點(diǎn)及機(jī)制

腎炎作為一種炎癥性疾病，在致病因素刺激下可以激活多種細(xì)胞炎性因子及信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。越來(lái)越多的學(xué)者探索單味中藥、中藥復(fù)方及其提取物治療腎炎的作用與機(jī)制。

2.1 抑制炎癥介質(zhì)

2.1.1 抑制NF-κB相關(guān)通路 核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥和腫瘤發(fā)生等相關(guān)基因的表達(dá)[8]，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后會(huì)刺激黏附分子、趨化因子、炎性細(xì)胞因子和其他與炎癥和增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損害及腎纖維化，并介導(dǎo)AGEs/RAGE、NLRP3和PI3K/AKT等信號(hào)通路，作為炎癥信號(hào)共同的效應(yīng)分子使各通路間相互影響[9]。

晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)是通過(guò)激活晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(the receptor for advanced glycation end-products，RAGE)信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致組織損傷和炎癥的發(fā)生，這也與NF-κB通路相關(guān)[10]。例如，Wu[11]發(fā)現(xiàn)，真武湯通過(guò)抑制AGEs/RAGE/NF-κB信號(hào)通路，減輕病理腎損傷，減少炎癥介質(zhì)(TNF-α、IL-1β、IL-6)的釋放，從而減輕腎炎。

核苷酸結(jié)合域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體作為固有免疫的重要組分，而NF-κB的活化可誘導(dǎo)NLRP3的合成和積累，促進(jìn)IL-1β和IL-18分泌，誘導(dǎo)全身炎癥的發(fā)生，從而進(jìn)一步激活NF-κB途徑[12]。例如，Liu[13]發(fā)現(xiàn)真武湯能抑制腎炎大鼠NLRP3的表達(dá)，并且對(duì)NLRP3炎癥體的抑制伴隨著NF-κB通路的活性下調(diào)，能明顯改善腎炎大鼠的腎損害。同樣，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號(hào)通路也可增強(qiáng)NF-κB表達(dá)，調(diào)節(jié)IL-1、IL-6、ICAM-1的表達(dá)。例如，Lu[14]發(fā)現(xiàn)高良姜素可通過(guò)降低TNF-α、IL-1β和IL-18的表達(dá)，可有效抑制NF-κB、PI3K/AKT和NLRP3信號(hào)通路的激活，從而達(dá)到改善腎病炎癥的作用。

2.1.2 抑制細(xì)胞因子相關(guān)通路抗炎 信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT 3)對(duì)炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要調(diào)控作用，主要參與IL-6和IL-10的信號(hào)傳遞。黃志敏等[15]研究表明，三七注射液通過(guò)阻斷蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)信號(hào)通路，下調(diào)p-STAT3 蛋白表達(dá)，上調(diào)IL-10的表達(dá)以及下調(diào)IL-6的表達(dá)，從而抑制腎臟炎癥。

FOS在腎組織炎癥中也同樣發(fā)揮重要作用，F(xiàn)OS基因家族編碼亮氨酸拉鏈蛋白，可以與JUN家族的蛋白形成二聚體，形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1，從而調(diào)節(jié)IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和ICAM-1的表達(dá)。秦秀娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，芪藤消濁顆粒可顯著降低大鼠腎臟組織中LBP mRNA和蛋白水平的表達(dá)，LPS/LBP/CD14 三聯(lián)復(fù)合物減少，可抑制胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，活化靶細(xì)胞，減少炎癥前細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)因子釋放，抑制腎臟組織中LBP/CD14/FOS信號(hào)通路表達(dá)，減輕腎炎作用。

2.2 抑制促纖維化因子

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGFβ1)作為促纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，當(dāng)與受體結(jié)合時(shí)，Smad2和Smad3被磷酸化后與Smad4結(jié)合，復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)在腎纖維化中發(fā)揮致病作用的靶基因轉(zhuǎn)錄[17]。趙靜[18]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可抑制炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)，起到抗炎作用，同時(shí)升高腎小球系膜炎癥細(xì)胞TGF-β1、p-Smad2/3的表達(dá)，說(shuō)明其可能是通過(guò)干預(yù)TGF-β/Smad信號(hào)通路來(lái)起到改善腎炎作用。Zhao 等[19]發(fā)現(xiàn)腎炎模型大鼠出現(xiàn)蛋白尿，腎臟病理?yè)p害和纖維化，但益腎化瘀顆粒能改善大鼠的異常行為和生化指標(biāo)，并可下調(diào)大鼠腎組織TGF-β1、磷酸化Smad2/3/4的表達(dá)，達(dá)到抑制信號(hào)通路與減緩腎炎的作用，其機(jī)制可能與抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路有關(guān)。柴桂芳[20]發(fā)現(xiàn)車前草的脂肪油和多糖組分可以降低腎炎大鼠血液和腎臟中TGF-β1和TNF-α表達(dá)水平。

2.3 抑制氧化應(yīng)激相關(guān)通路

氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟組織一系列病理?yè)p害，促進(jìn)腎炎發(fā)展，介導(dǎo) NF-κB 信號(hào)活化，同時(shí)調(diào)控多種炎癥因子和細(xì)胞因子的表達(dá)。其中，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)通路均對(duì)NF-κB起調(diào)節(jié)作用。

在ERK通路中ERK 1/2通過(guò)磷酸化修飾而成p-ERK 1/2，通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、MCP-1等細(xì)胞因子的表達(dá)參與腎小球硬化和ECM的積聚。而PPARγ通過(guò)抑制NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活，從而進(jìn)一步抑制某些腎臟疾病中促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21]。Geng等[22]發(fā)現(xiàn)神華片抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，其防止腎損傷的作用與下調(diào)p-ERK 1/2活性有關(guān)。丁曉歡等[23]發(fā)現(xiàn)，芪薊腎康湯通過(guò)調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞ERK1/2、pERK1/2，可防治腎小球硬化，中藥干預(yù)72 h后的作用效果優(yōu)于西藥，提示中藥遠(yuǎn)期療效更優(yōu)。說(shuō)明中醫(yī)藥不良反應(yīng)小、遠(yuǎn)期療效好的優(yōu)勢(shì)，在急慢性腎臟疾病治療中有較好的治療作用。此外，Liu 等[24]發(fā)現(xiàn)真武湯可以抑制NF-κB和IκBα的磷酸化，同時(shí)上調(diào)PPARγ，減輕腎炎大鼠足細(xì)胞損傷，減輕腎臟病理?yè)p害，可能是通過(guò)PPARγ/NF-κB途徑起調(diào)節(jié)作用。朋紅霞[25]發(fā)現(xiàn)，參地顆?？梢越档蚆s PGN腎炎大鼠血清ROS、MDA水平，同時(shí)降低其腎臟NF-κBp65、MCP-1、FN，說(shuō)明參地顆粒可能是通過(guò)抑制氧化應(yīng)激相關(guān)的NF-κB信號(hào)通路來(lái)保護(hù)腎臟。

目前，西醫(yī)藥物治療慢性腎炎還存在較大的毒性和不良反應(yīng)，因此，探討中藥治療慢性腎炎具有重要意義。單味中藥及其提純物、中藥復(fù)方及其有效成分治療慢性腎炎取得良好效果，圍繞炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化等通路進(jìn)行了廣泛深入研究，發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)是從整體調(diào)節(jié)出發(fā)，利用中藥多途徑、多層次和多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，在控制腎臟的免疫炎癥反應(yīng)、抗纖維化、減少腎臟損害等方面都具有其特定優(yōu)勢(shì)。