耿魁魁，史天陸，張圣雨，蘇丹，沈愛宗

作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥劑科，安徽 合肥230001

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害［1］。慢性腎臟病指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，腎衰竭是各種慢性腎臟疾病發(fā)展到后期引起的腎功能部分或者全部喪失的一種病理狀態(tài)［2］。慢性腎臟病病人在治療過程中，由于腎臟排泄功能障礙，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，從而引發(fā)藥物不良反應(yīng)［3］。有1例腎衰竭合并多發(fā)性骨髓瘤病人臨床治療過程中誘發(fā)了癲癇，臨床藥師及時(shí)分析原因告知醫(yī)生并開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，既減輕了藥物不良反應(yīng)對病人的損傷，又協(xié)助醫(yī)生開展了合理用藥。現(xiàn)就該病例進(jìn)行分析和討論，為慢性腎臟病病人藥物治療方案的制訂以及治療過程中突發(fā)癲癇尋找原因提供參考，盡量避免由于藥物蓄積和藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 病史摘要

男，50歲，確診多發(fā)性骨髓瘤1年余，胸悶、全身乏力1月余，以多發(fā)性骨髓瘤伴腎損于2017年9月18日入院。既往病史：病人2015年無明顯誘因出現(xiàn)下肢散發(fā)出血點(diǎn)，院外初診為過敏性紫癜，口服潑尼松5 mg，3次/天，后改用甲強(qiáng)龍40 mg，1次/天靜脈注射；后診斷于天津血研所，骨穿提示：無癥狀多發(fā)性骨髓瘤，具體時(shí)間不詳，未予以特殊治療，繼續(xù)監(jiān)測病情變化，病人同時(shí)合并慢性腎炎綜合征伴局灶性和階段性腎小球損害，曾于外院予以環(huán)磷酰胺累積治療1年半，目前環(huán)磷酰胺已累及劑量6.6 g，期間復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腎功能恢復(fù)正常，最近一次用環(huán)磷酰胺為2017年8月，病人8月份環(huán)磷酰胺治療后開始出現(xiàn)乏力、納差、胸悶、氣喘、低熱等不適，為求進(jìn)一步診治以“多發(fā)性骨髓瘤伴腎損”入院。入院體格檢查示：體溫37.9 ℃，脈搏101次/分，呼吸22次/分，血壓143/85 mmHg。發(fā)育正常，神志清楚，否認(rèn)食物、藥物過敏史。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.51×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為0.742；尿常規(guī)：紅細(xì)胞149.8個(gè)/微升，白細(xì)胞19.8個(gè)/微升，隱血3+，細(xì)菌178.2個(gè)/微升；生化：尿素氮16.3℃，肌酐282 μmol/L。腎穿刺檢查提示：局灶增生性腎小球腎炎伴壞死性血管炎，未見免疫球蛋白A、輕鏈沉積，且剛果紅染色陰性，考慮紫癜性腎炎，血肌酐進(jìn)行性升高到581.80 μmol/L，伴少尿。自發(fā)病以來，病人精神狀態(tài)良好，體力情況良好，大、小便正常，體質(zhì)量無明顯變化。入院診斷：①多發(fā)性骨髓瘤；②高血壓??；③急性腎衰竭。

2 診治過程

病人于9月25日開始行硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤，分別于9月25日、9月28日、10月3日、10月6日皮下注射硼替佐米2.4 mg，9月25日、10月3日靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.5 g；于9.25日開始予以血液透析治療，每周3次，血肌酐值變化情況見圖1。病人9月22日出現(xiàn)咳嗽、咳黃痰、咯血癥狀，9月23日血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)：12.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.814，兩指標(biāo)變化情況見圖2，3。9月24日血液培養(yǎng)+藥敏結(jié)果顯示：培養(yǎng)5 d無菌生長，9月25日胸部（肺部）CT平掃提示：左肺下葉炎癥，于9月25日至9月30日使用注射用氟氯西林鈉1.0 g，1次/6小時(shí)，靜脈滴注，后于10月1日至10月20日使用注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2.25 g靜脈滴注，2次/天，治療肺部感染。

病人于10月20日13：20左右突發(fā)癲癇，持續(xù)約3 min，無二便失禁，病程中致上切牙松動(dòng)，牙齦出血，測血壓182/106 mmHg，隨機(jī)血糖7.9 mmol/L，處理情況：予地西泮5 mg靜推、牙齦局部壓迫止血、吸氧、心電監(jiān)護(hù)，病人呈鎮(zhèn)靜狀態(tài)，復(fù)測血壓155/92 mmHg，10月23日又發(fā)作癲癇3次，訴乏力、頭暈不適，惡心，完善頭顱CT未見明顯新發(fā)器質(zhì)性病變，10月25日上午頻繁發(fā)作癲癇，下午癲癇1次，10月26日透析前再次發(fā)作癲癇2次，訴乏力、頭暈不適，惡心。臨床藥師考慮到癲癇可能是長期使用“注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉”引起，予以停用，同時(shí)，給予丙戊酸鈉片0.2 g，2次/天，預(yù)防癲癇；10月22日更換為注射用頭孢地嗪鈉1 g靜脈滴注，2次/天，使用2 d；于10月23日更換為注射用美羅培南1 g，靜脈滴注，2次/天，用至10月31日；經(jīng)臨床藥師指出美羅培南與丙戊酸鈉存在藥物相互作用，后更換為鹽酸莫西沙星注射液0.4 g，靜脈滴注，1次/天，治療至11月8日。病人從11月4日開始體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比達(dá)正常值，咳嗽、咳痰癥狀消失。

表1 多發(fā)性骨髓瘤合并腎衰竭1例抗感染藥物治療方案

圖1 多發(fā)性骨髓瘤合并腎衰竭1例透析過程中血肌酐變化情況

圖2 多發(fā)性骨髓瘤合并腎衰竭1例抗感染治療中白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況

圖3 多發(fā)性骨髓瘤合并腎衰竭1例抗感染治療中中性粒細(xì)胞百分比變化情況

3 病例分析

病人10月20日至10月25日期間連續(xù)突發(fā)癲癇，完善頭顱CT未見明顯新發(fā)器質(zhì)性病變，分析癲癇發(fā)生的原因。

3.1 自身疾病分析 多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等，無癲癇并發(fā)癥［4］。查閱文獻(xiàn)［5］，柳州鐵路局中心醫(yī)院曾報(bào)道1例以癲癇首發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤病人，推測發(fā)生癲癇的原因可能與病人年齡較大有關(guān)；國外有文獻(xiàn)報(bào)道MM晚期因瘤細(xì)胞直接浸潤大腦或發(fā)生尿毒癥、高鈣血癥、高黏血癥等可引起腦損害［6］。結(jié)合該病人分析，年齡50歲，病程2年時(shí)間，年齡不大，病程不長，而且患病期間從未發(fā)生癲癇或癲癇癥狀，入院治療以后才突發(fā)的癲癇，因此，推測癲癇不是由自身疾病引起。

3.2 藥物因素分析 查閱藥品說明書，硼替佐米有神經(jīng)系統(tǒng)損害-驚厥的不良反應(yīng)，發(fā)生率1%；同時(shí)，查閱文獻(xiàn)有1篇報(bào)道［7］硼替佐米治療過程中多發(fā)性骨髓瘤致癲癇發(fā)作一例。該例病人使用硼替佐米時(shí)間為9月25日、9月28日、10月3日、10月6日，用藥期間病人未發(fā)生癲癇，用藥后14 d病人發(fā)生癲癇，硼替佐米的平均消除半衰期為9～15 h，腎功能不全病人不影響藥代動(dòng)力學(xué)，無須調(diào)整劑量，經(jīng)過4～5個(gè)消除半衰期，約2～3 d后，病人體內(nèi)已沒有藥物殘留，推測癲癇不是由硼替佐米引起。

病人自10月1日至10月20日使用注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2.25 g，靜脈滴注，2次/天，查閱藥品說明書有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)：頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁和尿排泄，腎功能不全病人的血清峰濃度、曲線下面積、血清半衰期與健康人相似，但是由于長期尿蛋白丟失及攝入不足，該病人血紅蛋白量只有72 g/L，為正常人血紅蛋白含量130～175 g/L的一半，致使藥物與血漿蛋白的結(jié)合度降低，其游離部分相應(yīng)增加，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積；他唑巴坦通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌經(jīng)腎臟排泄，在伴有腎功能不全的病人使用本品后，T1/2β延長，消除率降低，分布容積增大。當(dāng)內(nèi)生肌酐清除率≤20 mL/min時(shí)，他唑巴坦的t1/2延長4倍。該例病人肌酐清除率為12.17 mL/min，單次用藥劑量2.25 g，2次/天，用藥時(shí)間20 d，分析病人發(fā)生癲癇的具體時(shí)間，癲癇大都發(fā)生在血液透析前，該病人透析方案是間隔2天透析一次，在每次透析前，頭孢哌酮鈉他唑巴坦在體內(nèi)蓄積到最大量，雖然每次血液透析能清除30%～40%藥物，但不能完全清除，病人連續(xù)用藥20 d，藥物已經(jīng)在體內(nèi)蓄積，在藥物使用的最后幾天，每次透析前體內(nèi)頭孢哌酮鈉他唑巴坦?jié)舛榷歼_(dá)到最高峰，最終導(dǎo)致病人在透析前連續(xù)發(fā)生癲癇。臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)［8-9］發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮鈉他唑巴坦在慢性腎功能不全病人使用致癲癇的多例臨床報(bào)道，說明相似病例已在臨床發(fā)生。而且，當(dāng)10月20日病人停用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后，癲癇發(fā)作次數(shù)逐漸減少，直至消失，符合藥物不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)。大量的臨床案例證實(shí)：頭孢哌酮鈉能夠引起慢性腎功能衰竭病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)［10-11］，癥狀表現(xiàn)為：神志不清、癲癇、癲癇樣發(fā)作。臨床藥師認(rèn)為該例病人治療過程中突發(fā)癲癇，是由于長時(shí)間使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉引起，并立即與床位醫(yī)生溝通，解釋病人發(fā)生癲癇原因，床位醫(yī)生及時(shí)停止頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的使用，停用后病人發(fā)生癲癇次數(shù)逐漸減少，直至消失。

3.3 藥物之間存在的相互作用 該病人發(fā)生癲癇后，于10月20日開始口服丙戊酸鈉片進(jìn)行抗癲癇治療，同時(shí)，于10月23日靜脈滴注美羅培南進(jìn)行抗感染治療，臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用，及時(shí)查閱資料兩者存在相互作用。

3.3.1 藥物說明書規(guī)定 兩者存在相互作用，碳青霉烯類藥物可導(dǎo)致丙戊酸鈉在血液中的水平降低，在2 d內(nèi)減少60%～100%，有時(shí)可能引發(fā)驚厥。

3.3.2 相互作用發(fā)生機(jī)制 查閱文獻(xiàn)［12-14］大量的臨床案例報(bào)道也證實(shí)美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度降低，發(fā)生相互作用機(jī)制：美羅培南可增加肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶活性，加速丙戊酸的葡萄糖苷酸化；通過殺滅腸道產(chǎn)酶細(xì)菌，阻止丙戊酸與葡萄糖醛酸結(jié)合物的水解，減緩丙戊酸的肝腸循環(huán)；阻止葡萄糖苷酸化的丙戊酸重新水解成丙戊酸以增加丙戊酸血藥濃度的過程。

3.3.3 結(jié)合該例病人分析 病人同時(shí)使用丙戊酸鈉和美羅培南期間，癲癇癥狀未控制好，當(dāng)美羅培南換成莫西沙星后，癲癇癥狀才逐漸控制住，臨床藥師認(rèn)為是美羅培南使丙戊酸鈉血藥濃度降低，導(dǎo)致丙戊酸鈉作用效果不佳，引起癲癇發(fā)作，及時(shí)建議醫(yī)生修改醫(yī)囑，避免兩藥聯(lián)用。

4 討論

頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉在腎病綜合征病人使用時(shí)，可引起神經(jīng)毒性［15］，推測可能與病人血腦屏障的改變、藥物的清除率降低以及游離藥物濃度增高有關(guān)［16］。該類病人在使用頭孢哌酮舒巴坦時(shí)根據(jù)病人內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉用量，應(yīng)避免大劑量、長療程使用，一旦出現(xiàn)精神癥狀及癲癇發(fā)作，及時(shí)停用藥物及加強(qiáng)血液凈化治療，有可能使部分病人臨床癥狀緩解。

美羅培南可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低，引起癲癇發(fā)作［17］，臨床在使用丙戊酸鈉抗癲癇時(shí)，盡量避免使用美羅培南等碳青霉烯類藥物，如果必須使用的情況下，治療過程中要進(jìn)行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測，按照血藥濃度來調(diào)整丙戊酸鈉劑量，使其在有效治療濃度內(nèi)。

臨床藥師作為臨床醫(yī)、藥、護(hù)治療團(tuán)隊(duì)的重要一員，利用掌握的藥學(xué)專業(yè)知識與技能，在協(xié)助醫(yī)生制定正確的藥物治療方案，處理藥物不良反應(yīng)，避免藥物之間不良相互作用，解決藥物治療過程中的突發(fā)情況，開展用藥監(jiān)護(hù)與指導(dǎo)等方面發(fā)揮了積極作用，保證病人安全、合理用藥。